Az intermedier anyagcsere alapjai 10.

Diabetes

• 1. típusú diabetes.-sejtek elégtelen inzulin

termelése

.-sejt pusztulás

Inzulin szenzitív (inzulin dependens)

(gyermekkori diabetes fokent 1-es tipusu)

• 2. típusú diabetesa szervek inzulin

érzékenysége csökken (inzulin rezisztencia)

+-sejt elegtelenség

Inzulin-rezisztens (inzulin independens)

manifesztacio altalaban az 50. eletev utan

9 – 10 mM < plazma glukóz

Glukóz megjelenik a vizeletben

Glukóz tolerancia teszt

0

5

10

15

20

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Idő [óra]

Glu

kóz

[mM

]

DM

Kóros glukóz tolerancia

Normál

Az inzulin szekréció elégtelensége (-sejt elégtelenség)

Oka lehet: autoimmun mechanizmus

β-sejt pusztulas

kivaltoja, mechanizmusa ismeretlen

Az inzulin szekréció elégtelensége (-sejt elégtelenség) genetikai tényezők

következtében

• MODY (Maturity-oncet diabetes of the young)

• * Autoszomális domináns öröklés

• * 25 éves kor előtt jelentkezik

• * Elsődleges ok a pancreas -sejt funkció

defektusa

MODY mutációk valamelyik génben

1. Legalabb hat gen ismert, melyek egyikenek mutacioja elegendo a MODY kialakulasahoz

2. Glukokináz Heterozigóta mutáció részleges enzim defektus (MODY)

Homozigóta komplett enzim hiány

Újszülöttkori diabetes mellitus

MODY mutációk valamelyik génben

Hepatocita nuklearis faktorok2.HNF -4HNF -1HNF -1β

Transzkripcios faktorok Majban, pancreas β-sejtekben. -sejtekben:

InzulinGlukóz transzporterGlikolízis es mitokondriális enzimek expresszióját regulálják

MODY mutációk valamelyik génben

5. IPF-1 (inzulin promoter faktor)

transzkripcios faktorPancreas kifejlődés

Inzulin, glukokináz, GluT2 transzkripció reguláció

Homozigóta mutáció: pancreas nem fejlődik ki

Heterozigóta: MODY

MODY mutációk valamelyik génben

6. NEUROD1/BETA2 (neurogen differentiation 1/ sejt transzaktivátor)

Pancreas fejlődés

Inzulin gén expresszió szabályozása

Mutacioja csokkent szerum inzulin koncentraciot eredmenyez

Mitokondriális genom mutáció is diabeteshez vezethetLegyakoribb: A-G tranzició a mitokondriális t-RNS-ben

– Csökkent inzulin szekréció

– Csökkent -sejt tömeg

Mody vagy a mitokondriális mutáció kovetkezteben kialakulo diabetes (1-es tipusu diabetes)

*Genetikailag determinalt

-sejt szignál útvonalban defektus

*Környezeti tényezők nem játszanak szerepet a diabetes kialakulásában

*30.eletev elott manifesztalodik

*Inzulin szenzitiv

2-es típusú diabetes

Inzulin rezisztencia + Inzulin rezisztencia + -sejt elégtelenség-sejt elégtelenség(poligen betegseg - tobb gen polimorfizmusa, amelyek az inzulin szekrecioban, (poligen betegseg - tobb gen polimorfizmusa, amelyek az inzulin szekrecioban,

szignalizacioban es az intermedier anyagcsereben szerepet jatszo enzimeket kodolnak)szignalizacioban es az intermedier anyagcsereben szerepet jatszo enzimeket kodolnak)

Csökkent inzulin érzékenységCsökkent inzulin érzékenységOk lehet:

Inzulin receptor szám Tirozin-kináz aktivitás IRS-1,2 mennyiség vagy foszforiláció PI(3)k aktivitás GluT4 transzlokáció Intracelluláris enzim aktivitások

-sejt elégtelenség• Nem tudják kompenzálni a csökkent inzulin érzékenységet

fokozott inzulin termeléssel

Normál -sejt válasz a csokkent inzulin erzekenysegre:

*Sejt proliferáció megnövekedett sejt tömeg (mechanizmusa ismeretlen, hormonok es novekedesi faktorok medialjak - GLP-1, IGF, prolaktin)

*Hexokináz (nem glukokinaz!) mennyiség (100-szoros affinitás glukóz iránt; alacsonyabb glukoz koncentracional mar van inzulin szekrecio)

INZULIN HIPERSZEKRÉCIÓ

Diabetes nem manifesztálódik

Obezitásra jellemzo az inzulin rezisztencia kialakulasa

β-sejtekben fokozott inzulin elvalasztas

Hyperinzulinemia

a diabetes esetleg evtizedekig nem manifesztalodik

A manifesztacioban szerepe lehet:

*genetikai abnormalitasnak a β-sejtekben (onmagaban

eszrevetlen maradna)

*megnovekedett szerum szabad zsirsav (FFA) szintnek

Obezitás

FFA a szérumban

* inzulin szintézis, szekréció csökkenés

-sejt pusztulás (apoptózis)

* Glukóz felvétel izomban * A májban glikogén szintézis

Glukóz mobilizálás

Nature 414 (13) 799 2001

Glukóz felvétel

Glikogén szintáz Glukóz output

Táplálékfelvétel

1RS-1(Ser-foszf.)

Inzulinreziszt.

Obezitásban

A zsírszövetben* TNF- expresszió

IRS-l foszforiláció (Ser-OH-n)!

Inzulin rezisztencia az izomban

* Aponectin expresszió Inzulin rezisztencia

* Leptin expresszió

Táplálék felvétel regulációja a központi idegrendszerben

A zsirszovet szerepe az inzulin rezisztencia kialakulasaban

A szabad zsirsavak (FFA) mennyisegenek novekedese

gatolja:

a glukoz felvetelt

a glikogen szintezist

a glukoz oxidaciot

fokozza:

a glukoz kiaramlast a majbol

Csokken az inzulin hatasra bekovetkezo IRS-1 foszforilacio es PI(3)K aktivalas

A zsirszovetbol szekretalodo hormonok - adipokinek

TNF-alfa (tumor nekrozis faktor-alfa)

obezitasban szekrecioja megno - IRS-1 szerin foszforilacioja - inzulin rezisztencia

Leptin

Kp-i idegrendszer hatas: etvagycsokkenes

egyeb szervekben: fokozott energia felhasznalas

Inzulin rezisztenciaban - leptin deficiencia

Adiponektin

Inzulin rezisztenciaban csokkent expresszio

- akut adasa csokkenti az inzulin rezisztenciat, a FFA szintet, fokozza a zsirsav oxidacio enzimeinek expressziojat allat kiserletekben

PPAR(peroxisome proliferator activated receptor )

Magi receptor családba tartoznak

Ligand-indukált transzkripciós faktorokTermészetes ligandjaik:

Linolsav

Linolénsav

Fitánsav

Arachidonsav

Eicosanoidok

PPAR

izoformákPPAR- által indukált fehérjék (zsírszövetben)

Lipoprotein lipázZsírsav transzlokázZsírsavkötõ fehérje

PPAR-agonisták a zsíszövetben fokozzák a zsírbeépülést

FFA, TG a plazmaban csokkena vázizomban a zsírsav oxidáció inzulin hatas a vázizomban es zsirszovetben javul - fokozott glukóz

felhasználás

PPAR aminosav polimorfizmus (peroxisome proliferator activated receptor )

Expresszálódik: inzulin-reszponzív szövetekben (izom, zsír)

-sejt

inzulin rezisztencia + csökkent termelés

?

PPAR AGONISTÁK A 2-es TÍPUSÚ DIABETESBEN GYÓGYSZEREK

(csokkentik az inzulin rezisztenciat es novelik az inzulin szekreciot)

-sejt-ben fontos az autokrin szabalyozas - inzulin receptoron keresztul az inzulin gen expresszioja no

Inzulin rezisztencia a -sejtekben - csokkent inzulin szekrecio

Terápiás lehetőségek 2 típusú diabetes esetén

Súlygyarapodás

Ödéma

anémia

Zsírszövet, izom, májPPARPlioglitazone, rosiglitazone,

(tiazolidindionok)

Gastrointestinális tünetek

Vékonybél-glukozidázAcarbose

Gastrointestinális tünetek, laktacidózis

Máj (izom)IsmeretlenMetformin - biguanidek

Hipoglikémia, súlygyarapodás

Pancreas -sejtekSU receptor/ K+ ATP csatorna

Szulfonilureák(pl: glibenklamid) + nateglinid és repaglinid

Hipoglikémia, súlygyarapodás

Máj, izom, zsírszövetInzulin receptorInzulin

a hatás célpontja(i)Molekuláris célpontGyógyszercsoport