1

Opin áreitipróf vegna gruns um sýklalyfjaofnæmi

Próf sem framkvæmd voru á Barnaspítala Hringsins árin 2007-2018

Gyða Katrín Guðnadóttir Leiðbeinendur: Sigurður Kristjánsson,

Gunnar Jónasson, Michael Clausen og Tonie Gertin Sørensen

Ritgerð til B.S. gráðu

Háskóli Íslands

Læknadeild

Heilbrigðisvísindasvið

Ritgerð þessi er til BS gráðu í læknisfræði og er óheimilt að afrita ritgerðina á nokkurn

hátt nema með leyfi rétthafa.

© Gyða Katrín Guðnadóttir 2018

2

Ágrip

Opin áreitipróf vegna gruns um sýklalyfjaofnæmi

Gyða Katrín Guðnadóttir1, Sigurður Kristjánsson1,2, Gunnar Jónasson1,2, Michael Clausen1,2, Tonie

Gertin Sørensen2

1Læknadeild Háskóla Íslands, 2Barnaspítali Hringsins

Inngangur

Algengt er að börn séu talin hafa ofnæmi fyrir sýklalyfjum. Þau einkenni sem vakið geta þann grun

gætu hafa orsakast af undirliggjandi veikindum eða milliverkun milli sýklalyfsins og meinvaldsins.

Sjúklingar með meint sýklalyfjaofnæmi fá gjarnan meðferð með breiðvirkari sýklalyfjum, sem geta verið

dýrari, haft alvarlegri aukaverkanir og stuðlað að þróun fjölónæmra baktería. Af þeim ástæðum er mikilvægt að sannreyna fyrst með prófi hvort um eiginlegt ofnæmi sé að ræða. Markmið þessarar

rannsóknar var í fyrsta lagi að skoða hve stórt hlutfall barna sem grunuð voru um sýklalyfjaofnæmi sýndu

bráða svörun í áreitiprófi, og í öðru lagi að skoða hvort þau börn sem sýndu viðbrögð við áreitiprófi hefðu

sameiginlega áhættuþætti.

Efniviður og aðferðir Gögn um börn sem komið höfðu í áreitipróf vegna gruns um sýklalyfjaofnæmi árin 2007-2018 voru

skoðuð með afturskyggnum hætti. Upplýsingar um niðurstöður áreitiprófa, upprunaleg ofnæmisviðbrögð

og fyrra heilsufar voru sóttar úr sjúkraskrá Landspítalans. Einnig var farið í gegnum spurningalista sem foreldrar höfðu fyllt út fyrir fyrsta áreitipróf. Skoðuð voru tengsl milli annarrar ofnæmishneigðar og

útkomu úr prófinu.

Niðurstöður Af 1440 börnum sem mættu í áreitipróf sýndu 92 jákvæða eða óljósa svörun (6,4%), bráða svörun í

9 tilvikum (9,8%) og síðbúna svörun í 83 tilvikum (90,2%). Af þeim sem sýndu jákvæða eða óljósa svörun

mættu 64 börn í endurtekið áreitipróf til staðfestingar um ári síðar. Í endurteknu prófi sýndu 11 þeirra

jákvæða eða óljósa svörun en ekkert barn sýndi bráða svörun. Bráðaofnæmi var því útilokað hjá öllum

börnunum sem mættu í áreitiprófin. Engin tengsl voru milli annarrar ofnæmishneigðar og útkomu úr áreitiprófi.

Ályktanir Í þessari rannsókn var bráðaofnæmi útilokað hjá öllum börnum sem mættu í prófin og því má álykta

að raunverulegt IgE-miðlað bráðaofnæmi fyrir sýklalyfjum sé sjaldgæft. Þessar niðurstöður eru í

samræmi við aðrar rannsóknir ef einungis er tekið tillit til fyrra áreitiprófs. Þessar niðurstöður sýna að

mikilvægt getur verið að senda bæði börn og fullorðna í áreitipróf til að útiloka IgE-miðlað

sýklalyfjaofnæmi og halda meðferðarmöguleikum opnum.

3

Þakkir

Ég þakka leiðbeinanda mínum, Sigurði Kristjánssyni, fyrir góða handleiðslu og yfirlestur. Einnig

þakka ég meðleiðbeinendum mínum, Gunnari Jónassyni, Michael Clausen og Tonie Gertin Sørensen

fyrir góð ráð. Föstudagshópnum á Barnaspítala Hringsins; Bryndísi, Gísla, Helenu, Katrínu og Viktoríu,

þakka ég góðan félagsskap og hjálpsemi. Einnig þakka ég Ásgeiri Haraldssyni og Valtý Stefánssyni

Thors fyrir óeigingjarnt framlag þeirra til verkefnisins. Arndísi Evu Finnsdóttur og Sigrúnu Helgu Lund

þakka ég aðstoð við tölfræðiúrvinnslu. Að lokum þakka ég fjölskyldu minni, kærasta og vinum stuðning og yfirlestur.

4

Efnisyfirlit

Ágrip ................................................................................................................................................................ 2

Þakkir ............................................................................................................................................................... 3

Efnisyfirlit ......................................................................................................................................................... 4

Myndaskrá ....................................................................................................................................................... 6

Töfluskrá .......................................................................................................................................................... 7

Listi yfir skammstafanir ..................................................................................................................................... 8

1 Inngangur ................................................................................................................................................ 9

1.1 Almennt um sýklalyfjaofnæmi ............................................................................................ 9

1.2 Einkenni sýklalyfjaofnæmis .............................................................................................. 10

1.3 Beta-laktam sýklalyf ......................................................................................................... 13

1.4 Aukaverkanir sýklalyfja eða ofnæmisviðbrögð? ................................................................ 15

1.5 Veirusýkingar og útbrot .................................................................................................... 15

1.6 Áhrif þess að hafa meint penisillínofnæmi ........................................................................ 16

1.7 Greiningaraðferðir............................................................................................................ 16 1.7.1 Áreitipróf................................................................................................................ 17 1.7.2 Húðpróf ................................................................................................................. 17 1.7.3 In vitro próf ............................................................................................................ 17

1.8 Afnæming ........................................................................................................................ 17

1.9 Um rannsóknina .............................................................................................................. 18

2 Markmið .................................................................................................................................................19

3 Efni og aðferðir .......................................................................................................................................20

3.1 Gagnasöfnun ................................................................................................................... 20

3.2 Framkvæmd áreitiprófa .................................................................................................... 20

3.3 Rannsóknarþýði og skráðar breytur ................................................................................. 21

3.4 Tölfræðileg úrvinnsla ....................................................................................................... 22

3.5 Leyfi ................................................................................................................................ 22

4 Niðurstöður .............................................................................................................................................23

4.1 Bakgrunnur rannsóknarþýðis ........................................................................................... 23 4.1.1 Aldur og kyn .......................................................................................................... 23 4.1.2 Saga ofnæmisviðbragða þáttakendanna ................................................................ 24 4.1.3 Ofnæmishneigð ..................................................................................................... 26 4.1.4 Ástæða lyfjagjafar og tegund lyfs ........................................................................... 27

5

4.2 Áreitipróf .......................................................................................................................... 29 4.2.1 Fyrra áreitipróf ....................................................................................................... 29 4.2.2 Endurtekið áreitipróf .............................................................................................. 30

5 Umræða ..................................................................................................................................................31

5.1 Þýði rannsóknar .............................................................................................................. 31

5.2 Saga ofnæmisviðbragða þátttakendanna ......................................................................... 31

5.3 Saga annarrar ofnæmishneigðar...................................................................................... 32

5.4 Ástæða sýklalyfjagjafar og tegund lyfs ............................................................................. 33

5.5 Helstu niðurstöður og túlkun þeirra .................................................................................. 33

5.6 Sýklalyfjagjöf við eyrnabólgu í börnum ............................................................................. 34

5.7 Styrkleikar og vankantar rannsóknar ................................................................................ 34

5.8 Ályktanir .......................................................................................................................... 35

Heimildaskrá ...................................................................................................................................................36

6 Viðauki: Spurningalisti .............................................................................................................................40

6

Myndaskrá

Mynd 1. Ofsakláði........................................................................................................................ 11

Mynd 2. Ofsabjúgur. .................................................................................................................... 12

Mynd 3. Kjarni beta-laktam lyfja. .................................................................................................. 13

Mynd 4. Penisillín afleiður. ........................................................................................................... 14

Mynd 5. Framkvæmd áreitiprófa rannsóknarinnar. ....................................................................... 21

Mynd 6. Kynjadreifing 1440 barna í áreitiprófi vegna meints sýklalyfjaofnæmis. ........................... 23

Mynd 7. Aldursdreifing 1440 barna í áreitiprófi vegna meints sýklalyfjaofnæmis. .......................... 24

Mynd 8. Lyf sem talin voru hafa valdið upprunalegum meintum ofnæmisviðbrögðum. .................. 28

Mynd 9. Tímasetning viðbragða við lyfi sem notað var í fyrra áreitiprófi. ....................................... 29

Mynd 10. Flæðirit sem sýnir samandregnar niðurstöður fyrra og endurtekins áreitiprófs. .............. 30

7

Töfluskrá

Tafla 1. Flokkun ofnæmisviðbragða, skipting Gell og Coombs. ..................................................... 11

Tafla 2. Upprunaleg meint ofnæmisviðbrögð barnanna. ............................................................... 24

Tafla 3. Tengsl öndunarfæraeinkenna og tímasetningar áreitiprófs. ............................................. 25

Tafla 4. Tímasetning upprunalegra viðbragða. ............................................................................. 25

Tafla 5. Tímasetning áreitiprófs miðað við tímasetningu fyrstu viðbragða. .................................... 26

Tafla 6. Tengsl viðbragða í prófi og tímasetningu áreitiprófs. ........................................................ 26

Tafla 7. Ofnæmishneigð. ............................................................................................................. 27

Tafla 8. Tengsl ofnæmishneigðar og viðbragða við áreitiprófi. ...................................................... 27

Tafla 9. Ástæða lyfjagjafar. .......................................................................................................... 28

8

Listi yfir skammstafanir

ADR Adverse drug reaction

AAAAI American Academy of Allergy, Asthma and Immunology

SJS Stevens-Johnson syndrome

TEN Toxic epidermal necrolysis

EBV Epstein-Barr virus

HIV Human immunodeficiency virus

MÓSA Methicillin ónæmir Staphylococcus aureus

VRE Vancomycin resistant enterococcus

9

1 Inngangur Algengt er að grunur leiki á að börn hafi ofnæmi fyrir sýkjalyfjum. Meint sýklalyfjaofnæmi barna er þó

eingöngu staðfest í fáeinum tilvikum. Greining ofnæmisins byggist oft og tíðum einungis á sögu um

viðbrögð eftir inntöku sýklalyfs1,2; slík greining er hins vegar talin óáreiðanleg3. Óttinn við

ofnæmisviðbrögð er þó ekki alveg ástæðulaus enda geta slík viðbrögð verið alvarleg ef ofnæmið er

raunverulegt. Því verða læknar oft að treysta frásögn foreldris eða barns af ofnæmisviðbrögðum við

sýklalyfi. Þótt ásetningur sé góður getur skráning óstaðfests sýklalyfjaofnæmis af lækni valdið sjúklingi

beinum skaða og auk þess leitt til óþarfra útgjalda fyrir heilbrigðiskerfið4. Það getur þrengt

meðferðarmöguleika sjúklings verulega og komið í veg fyrir að hann fái meðferð með kjörlyfi þeirrar sýkingar sem hann er haldinn5. Sjúklingar með meint sýklalyfjaofnæmi fá gjarnan meðferð með

breiðvirkari sýklalyfjum sem geta verið dýrari, valdið alvarlegri aukaverkunum og stuðlað að þróun

fjölónæmra baktería6. Því er mjög mikilvægt að ganga úr skugga um að grunur um ofnæmi sé á rökum

reistur.

1.1 Almennt um sýklalyfjaofnæmi Sýklalyf eru ein algengasta orsök lyfjaofnæmis meðal bæði barna og fullorðinna7,8. Af þeim lyfjum

eru beta-laktam lyf (þ.m.t. penisillín og cephalosporin), súlfalyf og kínólón algengustu orsakir

ofnæmisviðbragða. Algengasta lyfjaofnæmið sem fólk telur sig hafa er fyrir penisillíni en samkvæmt

nýlegum yfirlitsgreinum telja 10-20% sjúklinga sig hafa penisillínofnæmi7,8. Þegar á reynir geta hins

vegar 90% þessara sjúklinga þolað penisillín án vandkvæða4,8,9. Mikilvægt er að staðfesta eða hafna

grun um slíkt ofnæmi þar sem penisillín og afleiður þess, ásamt öðrum beta-laktam sýklalyfjum, eru kjörlyf við mörgum sýkingum2.

Raunverulegt sýklalyfjaofnæmi getur verið hættulegt. Af ótta við ofnæmislost (e. anaphylaxis) skrifa

því læknar gjarnan upp á önnur sýklalyf en penisillín og afleiður þess fyrir sjúklinga með meint

penisillínofnæmi. Ofnæmislost vegna penisillíns er þó mun sjaldgæfara í dag en það var fyrir 60 árum. Nýgengi ofnæmislosts vegna penisillíns árið 2007 var talið vera 1 af hverjum 50.000-100.000

tilfellum10,11. Einnig hefur algengi raunverulegs penisillínofnæmis lækkað síðustu áratugi, sérstaklega

hjá börnum12,13. Hlutfall jákvæðra penisillín húðprófa lækkaði úr 27,7% á árunum 1980-1993 í 0,4% á

árunum 1994-200312,14. Sú tilgáta hefur verið sett fram að þessa lækkun megi hugsanlega rekja til

breytinga á fyrirmælum um sýklalyfjagjafir barna. Einnig hefur því verið velt upp að ástæðan geti verið

sú að börn fái sjaldnar penisillín í vöðva eða í æð, það er utan meltingarvegar (e. parenteral) en áður.

Penisillín gefið um munn er ekki jafn ofnæmisvaldandi (e. sensitizing) og veldur ekki jafnlangvarandi næmi (e. sensitization) samanborið við gjöf utan meltingarvegar12.

Algengt er að komið sé með börn á bráðamóttöku barna vegna gruns foreldra um sýklalyfjaofnæmi.

Bandarísk rannsókn frá árinu 2016 sýndi að 76% þeirra barna sem komið var með á bráðamóttöku

barna vegna meints penisillínofnæmis höfðu sögu um minniháttar einkenni sem þóttu ekki líkleg til orsakast af raunverulegu penisillínofnæmi5. Meirihluti barnanna hafði sögu um einkenni fyrir þriggja ára

aldur á meðan meðferð stóð vegna eyrnabólgu5.

10

Meint penisillínofnæmi getur fylgt barni fram á fullorðinsár15. Jafnvel eftir að penisillínofnæmi hefur

verið útilokað er umræddum börnum oft og tíðum ekki ávísað penisillíni. Í einni rannsókn var haft

samband við foreldra barna með meint penisillínofnæmi sem hafði verið útilokað með prófi. Niðurstöður

þeirra sýndu að frá þeim tíma að ofnæmið var útilokað höfðu 76% barnanna fengið meðferð með

sýklalyfi. Aðeins 45% barnanna höfðu hins vegar fengið penisillín, þrátt fyrir að það væri kjörlyf í flestum

þessara tilvika16.

Rannsóknir hafa sýnt að mikill meirihluti barna með skráð sýklalyfjaofnæmi hefur ekki raunverulegt

ofnæmi17-21. Einkenni sem vakið hafa grun um sýklalyfjaofnæmi, oft húðútbrot, gætu í raun hafa verið

vegna afleiðinga undirliggjandi veikinda, t.d. veirusýkinga, eða vegna milliverkunar milli sýklalyfsins og

meinvaldsins (e. infectious agent). Einnig getur ofnæmi fyrir lyfinu minnkað með tímanum ef lyfið er ekki

tekið inn8. Rannsóknir hafa sýnt að því lengri tími sem líður milli ofnæmisviðbragða og ofnæmisprófs, því líklegra er að næmi fyrir lyfinu minnki22,23.

Það er því ljóst að mikilvægt er að ganga úr skugga um hvort að ofnæmi fyrir viðkomandi lyfi sé í

raun til staðar svo að meðferðarmöguleikar barnsins séu ekki skertir. American Academy of Allergy

Asthma and Immunology (AAAAI) gaf frá sér yfirlýsingu árið 2017 þar sem mælst er til þess að sjúklingar með meint penisillínofnæmi séu ávallt sendir í ofnæmispróf24. Af slíkum prófum eru opin áreitipróf álitin

gullstaðallinn18,25.

1.2 Einkenni sýklalyfjaofnæmis Ofnæmisviðbrögð við sýklalyfjum eru flokkuð í bráð og síðbúin ofnæmisviðbrögð26,27. Samkvæmt

flokkun Gell og Coombs geta ofnæmisviðbrögð við sýklalyfjum fallið undir skilgreiningu allra fjögurra

gerða ofnæmisviðbragða (tafla 1). Algengast er þó að þau séu flokkuð sem gerð I eða gerð IV26,27.

Bráð ofnæmisviðbrögð koma oftast fram innan klukkustundar eftir inntöku lyfs. Þau eru yfirleitt IgE miðluð og flokkast sem ofnæmisviðbrögð af gerð I samkvæmt flokkun Gell og Coombs26,27. Síðbúin

ofnæmisviðbrögð eiga sér stað meira en einni klukkustund eftir inntöku lyfs. Þau eru T-frumu miðluð og

flokkast sem ofnæmisviðbrögð af gerð IV samkvæmt flokkun Gell og Coombs27.

Einkenni sýklalyfjaofnæmis geta verið margvísleg en einkenni frá húð eru algengust26,27. Algengustu birtingarmyndir bráðra ofnæmisviðbragða eru ofsakláði (e. urticaria), ofsabjúgur (e. angioedema) og

ofnæmislost (e. anaphylaxis)27,28. Ofsakláði (mynd 1) einkennist af rauðkláðaþoti (e. wheals), ofsabjúg

eða hvoru tveggja. Rauðkláðaþot veldur bjúg í efri hluta og miðhluta húðar (e. upper and mid-dermis)

sem klæjar og hverfur jafnan á einni til 24 klukkustundum. Ofsabjúgur (mynd 2) einkennist af bjúg í neðri

hluta húðar og vefjum undir slímhúð. Hann veldur sársauka frekar en kláða. Ofsabjúgur getur varað í

allt að 72 klukkustundir29.

11

Tafla 1. Flokkun ofnæmisviðbragða, skipting Gell og Coombs. Aðlagað frá Rajan et al30.

(SJS: Steven-Johnsons syndrome, TEN: Toxic epidermal necrolysis)

Gerð Miðlað af Dæmi um viðbrögð

I IgE

Ofsakláði, ofsabjúgur, ofnæmislost,

astmi, nefkvef (e.

rhinitis)

II Mótefnum

Blóðflögufæð, rauðalosblóðleysi

(e. hemolytic anemia)

III Mótefnafléttum Sermisýki, æðabólga

IV T-frumum

Mislingalík útbrot,

SJS, TEN, síðbúinn

ofsakláði (e. delayed

urticaria)

Mynd 1. Ofsakláði. Ofsakláði er einkenni bráðra ofnæmisviðbragða við sýklalyfjum sem getur einkennst af rauðkláðaþoti. Rauðkláðaþot veldur bjúg í efri og miðhluta húðar sem klæjar og hverfur jafnan á 24 klst31.

12

Mynd 2. Ofsabjúgur. Ofsabjúgur er einkenni bráðra ofnæmisviðbragða við sýklalyfjum. Ofsabjúgur einkennist af bjúg í neðri hluta húðar og vefjum undir slímhúðun. Ofsabjúgur veldur sársauka og getur varað í 72 klst32.

Ofnæmislost (e. anaphylaxis) er skilgreint sem alvarleg, lífshættuleg, almenn eða kerfisbundin

ofnæmisviðbrögð. Lostið kemur fram innan fárra mínútna eða klukkustundar frá því að einstaklingur

kemst í tæri við ofnæmisvald33. Því er oftast miðlað af IgE mótefnum, sem veldur losun boðefna frá

mastfrumum og basophilum. Ofnæmislost lýsir sér alltaf með einkennum frá tveimur eða fleiri

líffærakerfum. Einkenni geta komið frá húð, augum, öndunarfærum, hjarta- og æðakerfi og

meltingarfærum. Greiningarskilmerki ofnæmislosts eru eftirfarandi34:

A. Bráð einkenni frá húð og/eða slímhúð; andnauð eða lækkaður blóðþrýstingur

B. Tvennt eða fleira af eftirfarandi:

a. Einkenni frá húð eða slímhúð

b. Andnauð c. Lækkaður blóðþrýstingur

d. Viðvarandi einkenni frá meltingarvegi

C. Lækkaður blóðþrýstingur eftir útsetningu fyrir þekktum ofnæmisvaka

a. Meira en 30% lækkun á systólískum blóðþrýstingi hjá börnum eða <70mmHg

b. Meira en 30% lækkun á systólískum blóðþrýstingi hjá fullorðnum eða <90mmHg

Síðbúin ofnæmisviðbrögð eru algengasta gerð viðbragða við beta-laktam lyfjum, sérstaklega hjá

börnum. Í stærstum hluta tilfella eru það væg einkenni frá húð, oftast útbrot sem hverfa án meðferðar19.

Algengustu birtingarmyndir síðbúinna ofnæmisviðbragða eru mislingalík útbrot (e. maculopapular

eruptions) og ofsakláðaútbrot (e. urticarial rash). Mislingalík útbrot eru flöt og rauðleit útbrot15,35. Síðbúin

ofnæmisviðbrögð við sýklalyfjum geta (í fáeinum tilvikum) verið mjög alvarleg. Má þá nefna Stevens-

13

Johnson heilkenni (e. Stevens-Johnson syndrome, SJS) og toxic epidermal necrolysis (TEN) sem eru á

rófi sama sjúkdóms36.

1.3 Beta-laktam sýklalyf Beta-laktam sýklalyf eru þau lyf sem oftast valda ofnæmisviðbrögðum28,37, og jafnframt þau sýklalyf

sem börn fá oftast ávísað. Því er ástæða til að taka þau til sérstakrar athugunar. Beta-laktam lyf skiptast

í eftirfarandi flokka: penisillín, cephalosporin, carbapenem og monobactam. Þau eru kjörlyf við ýmsum

bakteríum sem valda öndunarfærasýkingum og eyrnabólgum, t.d. Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza og Moraxella catarrhalis38.

Beta-laktam lyf hafa öll sameiginlegan beta-laktam kjarna, sem er ferhyrndur og hefur þrjú

kolefnisatóm og eitt nituratóm (mynd 1). Til viðbótar við beta-laktam kjarnann hafa þau annan hring.

Penisillín hafa til dæmis thiazolidine hring og cephalosporin dihydrothiazine hring. Hliðarkeðjur þessara

kjarna skilgreina svo mismunandi verkun lyfsins37,39.

Mynd 3. Kjarni beta-laktam lyfja.

Bygging beta-laktam lyfjaflokkanna fjögurra, penisillín, cephalosporin, monobactam og carbapenem40. Þeir hafa allir beta-laktam kjarna með þremur kolefnissameindum og einni nitursameind.

Virkni beta-laktam lyfja byggist á því að koma í veg fyrir krosstengingu í frumuvegg baktería. Beta-

laktam lyf eru of smáar sameindir til að vekja ofnæmisviðbrögð ein og sér. Þau verka þess í stað sem

14

hnýtlar (e. hapten), en það lýsir sér þannig að við umbrot í líkamanum bindast niðurbrotsefni beta-laktam

lyfja við sjálfprótein (e. self protein) líkamans og mynda viðhengi eða afleiður (e. antigenic determinant)

sem geta vakið ofnæmisviðbrögð41. Afleiður beta-laktam lyfja flokkast í aðalafleiður (e. major antigenic

determinant) og aukaafleiður (e. minor antigenic determinant). Aðalafleiða beta-laktam lyfja heitir

penicilloyl8,42,43 (mynd 4). Við umbrot penisillíns og samtengingu við sjálfprótein myndast hlutfallslega

mest af aðalafleiðunni penicilloyl eða 95%37. Flokkun afleiðanna í aðal- og aukaafleiður hefur því ekkert

með virkni eða klínískt mikilvægi afleiðanna að gera heldur byggir hún á magni viðkomandi afleiða. Aukaafleiður penisillíns eru fjölmargar og eru afurðir hliðarkeðja beta-laktam hringsins. Dæmi um slíkar

afleiður eru penicilloate og penilloate37.

Sumir sjúklingar sem hafa penisillínofnæmi hafa ekki ofnæmi fyrir beta-laktam kjarnanum heldur

hliðarkeðjum hans44. Einnig getur fólk haft ofnæmi fyrir einungis beta-laktamasa hemlinum clavulanic sýru45,46. Það sýnir þá ofnæmisviðbrögð við inntöku amoxicillin með viðbættri clavulanic sýru en ekki við

inntöku amoxicillin45,46. Rannsókn frá árinu 1995 sýndi fyrst fram á að hliðarkeðjur penisillín sameinda

gætu verið aðal ofnæmisvakar í ofnæmisviðbrögðum44. Bráðaofnæmi fyrir flucloxacillini var rannsakað

og staðfest með húðprófum og mælingu á IgE mótefnum gegn flucloxacillini. Sýnt var fram á að penisillín

með hliðarkeðjur ólíkar flucloxacillini vöktu ekki ofnæmisviðbrögð hjá einstaklingum með ofnæmi fyrir

flucloxacillini44. Aðrar rannsóknir hafa einnig sýnt fram á að aukaafleiður beta-laktam lyfja valdi bráðum

IgE miðluðum ofnæmisviðbrögðum í 95%47.

Mynd 4. Penisillín afleiður. Helstu afleiður penisillíns sem geta valdið ofnæmisviðbrögðum. Aðalafleiðan penicilloyl og aukaafleiðurnar penicilloate og penilloate8.

15

Öll beta-laktam lyf deila beta-laktam hring og því er möguleiki á krossnæmi. Rannsóknir frá 8. áratug

20. aldar bentu til þess að hætta á ofnæmisviðbrögðum við cephalosporinum væri fjór- til áttfalt meiri hjá

sjúklingum með pencillin ofnæmi miðað við þá sem ekki voru með penisillínofnæmi8. Fyrir árið 1980

voru cephalosporin þó menguð með penisillíni, svo ekki er hægt að draga þá ályktun að sömu

niðurstöður eigi ennþá við8. Nýrri rannsóknir hafa sýnt að um 3% þeirra sem sýna jákvæð viðbrögð við

penisillín húðprófi sýna einnig viðbrögð við cephalosporinum48-51. Vert er að hafa í huga að einstaklingar

sem hafa ofnæmi fyrir einu lyfi eru líklegri til að hafa einnig ofnæmi fyrir öðrum lyfjum52,53.

1.4 Aukaverkanir sýklalyfja eða ofnæmisviðbrögð? Sýklalyf eru algengustu lyfin sem börnum er ávísað, sérstaklega fyrstu fimm til sex ár ævi þeirra28.

Þau eru einnig algengasta orsök aukaverkana lyfja hjá börnum1. Safngreining frá árinu 2001 sýndi að

nýgengi aukaverkana vegna lyfja hjá börnum sem liggja á spítala er 9,5%. Af þeim voru 12,3% alvarlegar aukaverkanir54. Nýgengi aukaverkana vegna lyfja hjá börnum sem eru utan spítala er 1,5%54.

Aukaverkanir vegna lyfja (e. adverse drug reaction, ADR) eru sérhver viðbrögð við lyfi sem ekki er

óskað eftir, valda eitrun og koma fram við skammta sem venjulega eru notaðir í meðferðartilgangi, við greiningu eða sem fyrirbyggjandi meðferð55. Aukaverkanir vegna lyfja skiptast í fyrirsjáanlegar og

ófyrirsjáanlegar aukaverkanir. Aukaverkanir af gerð A eru fyrirsjáanlegar, háðar skammtastærð og

tengjast lyfjafræðilegri virkni lyfsins. Aukaverkanir af gerð B eru ófyrirsjáanlegar og ekki háðar

skammtastærð56.

Aukaverkanir vegna sýklalyfja eru oft túlkaðar sem ofnæmisviðbrögð. Algengast er að þessar

aukaverkanir lýsi sér með einkennum á húð, t.d. með ofsakláða (e. urticaria) eða mislingalíkum útbrotum

(e. morbilliform rash). Stórum meirihluta þessara aukaverkana er þó ekki miðlað af ónæmiskerfinu og

falla þær því í raun undir skilgreiningu lyfjaóþols (e. drug intolerance)57.

Allt að 10% barna fá útbrot meðan á sýklalyfjameðferð stendur58. Þessi útbrot eru yfirleitt minniháttar

og ekki lífshættuleg, en þau geta þó valdið foreldrum áhyggjum, valdið barni óþægindum, fjölgað

læknisheimsóknum og dregið úr meðferðarheldni35. Rannsóknir hafa sýnt að aukaverkanir

lyfjameðferðar eru helmingi líklegri til að vera miðlað af ónæmisfræðilegum ferlum, sem eru raunveruleg

ofnæmisviðbrögð hjá fullorðnum en börnum17. Sem dæmi má nefna að hjá fullorðnum orsakast útbrot á

meðferð með beta-laktam sýklalyfjum mun oftar af ofnæmisviðbrögðum en hjá börnum15. Ástæða þess

getur verið að húðútbrot eru algeng hjá börnum með veirusýkingar58.

1.5 Veirusýkingar og útbrot Eins og fram hefur komið má oft rekja upprunaleg viðbrögð við lyfi til undirliggjandi veikinda á borð

við veirusýkingu, eða til milliverkunar milli sýklalyfsins og meinvaldsins8. Veirusýkingar eru algengasta

orsök mislingalíkra útbrota og ofsakláðaútbrota15.

Einkirningasótt er algeng veirusýking í börnum og unglingum sem orsakast af Epstein Barr veirunni

(EBV)59. Hálsbólga getur verið fyrsta einkenni einkirningasóttar og því er henni stundum ruglað saman

við bakteríusýkingu í hálsi og viðkomandi meðhöndlaður með sýklalyfi60. Um þrjú til 15 prósent sjúklinga

með einkirningasótt fá mislingalík útbrot (e. morbilliform rash) fyrstu daga sýkingarinnar, sem hverfa

16

yfirleitt innan viku. Nýgengi útbrota hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með ampicillin er hærri59.

Rannsóknir frá 7. áratug 20. aldar sýndu að 80-100% sjúklinga með einkirningasótt sem meðhöndlaðir

voru með ampicillin fengu útbrot61-63. Nýrri rannsóknir hafa þó sýnt fram á mun lægra hlutfall. Svokölluð

ampicillin útbrot (e. ampicillin rash) voru rannsökuð sérstaklega í rannsókn frá árinu 2013 og leiddu

niðurstöður í ljós að 32,9% sjúklinga með einkirningasótt sem meðhöndlaðir voru með ampicillin fengu

útbrot miðað við 23,1% þeirra sem ekki voru meðhöndlaðir með sýklalyfjum59.

Meinmyndun þessara ampicillin útbrota er ekki þekkt. Því hefur meðal annars verið velt upp að um

sé að ræða raunveruleg ofnæmisviðbrögð eða skammvinna örvun ónæmiskerfisins af völdum Epstein

Barr veirunnar59. Þessi útbrot virðast þó ekki vera af völdum raunverulegs ofnæmis þar sem einungis

tíu prósent þeirra sem fá útbrot sýna viðbrögð við ampicillini þegar veikindum lýkur64. Dæmi um aðra

veirusýkingu og lyf sem geta skarast (e. overlap) og valdið viðbrögðum eru t.d. súlfalyf og alnæmisveiran (e. Human immunodeficiency virus, HIV)65.

1.6 Áhrif þess að hafa meint penisillínofnæmi Legutími sjúklinga með meint penisillín ofnæmi var 0,59 dögum lengri að meðaltali en þeirra sem

ekki höfðu meint penisillín ofnæmi samkvæmt nýlegri rannsókn frá Kaliforníu6. Sjúklingar með meint

penisillín ofnæmi fá meira af breiðvirkum sýklalyfjum á borð við fluoroquinolone, clindamycin og

vancomycin, miðað við þá sem ekki hafa penisillínofnæmi6. Nýgengi Clostridium difficile sýkinga hjá

sjúklingum með meint penisillínofnæmi er 23,4% hærri, nýgengi methicillin ónæmra Staphylococcus

aureus (MÓSA) sýkinga er 14,1% hærri og nýgengi sýkinga með Vancomycin ónæmum enterococcum

(VRE) er 30,1% hærri, miðað við nýgengi þessarra sýkinga hjá sjúklingum sem ekki hafa

penisillínofnæmi6. Óstaðfest meint pencillin ofnæmi getur því haft mjög afdrifarík áhrif, að ástæðulausu6.

Ástæðu 22% vancomycin ávísana mátti rekja til meints penisillínofnæmis samkvæmt vancomycin

pöntunareyðublöðum á spítala í Texasfylki Bandaríkjanna66. Einnig voru 31% vancomycin ávísana í

fyrirbyggjandi tilgangi vegna penisillínofnæmis hjá sjúklingi. Í fyrrnefndri rannsókn sögðust 40% lækna

myndu nota vancomycin hjá sjúklingum með væga sögu um penisillínofnæmi og 63% hjá sjúklingum

með sannfærandi sögu um penisillínofnæmi66.

Breiðvirkari sýklalyf, sem gjarnan eru valin til meðferðar hjá þeim sem grunaðir eru um penisillín eða

beta-laktam ofnæmi, geta verið dýrari og haft alvarlegar aukaverkanir. Sýklalyfjaónæmi er vaxandi

vandamál í heiminum í dag, sem ekki síst má rekja til óþarfrar notkunar á breiðvirkum sýklalyfjum66.

1.7 Greiningaraðferðir Greining á sýklalyfjaofnæmi sem byggist eingöngu á sögu um ofnæmisviðbrögð eftir inntöku sýklalyfs

er talin óáreiðanleg1. Nákvæm fyrri saga um ofnæmisviðbrögð er þó nauðsynleg í mati á

ofnæmisviðbrögðum en ekki nægileg til greiningar14. Greining á lyfjaofnæmi byggir á nákvæmri sögu um fyrri ofnæmisviðbrögð, líkamsskoðun og klínískum prófum67. Notast er við áreitipróf, in vivo próf, t.d.

húðpróf og in vitro mælingar á lyfjasértækum IgE mótefnum18.

17

1.7.1 Áreitipróf Áreitipróf eru álitin hinn gullni staðall fyrir próf sem notuð eru til að staðfesta eða útiloka

lyfjaofnæmi18,25. Þau eru þó ekki hættulaus og ætti ekki að framkvæma á sjúklingum sem eru í aukinni

hættu vegna undirliggjandi sjúkdóma eða sjúklingum sem fengið hafa lífshættuleg ofnæmisviðbrögð á

borð við SJS eða TEN68. Einnig ætti aðeins að framkvæma slík próf við öruggar aðstæður þar sem grípa má til nauðsynlegra ráðstafana ef þörf krefur. Evrópusamtök ofnæmislækna sendu frá sér fyrirmæli um

framkvæmd áreitiprófa árið 2003. Þar kemur fram að áreitipróf séu öruggasta aðferðin til að staðfesta

eða útiloka lyfjaofnæmi69.

1.7.2 Húðpróf Húðpróf eru álitin besta in vivo aðferðin til að greina bráðaofnæmi fyrir beta-laktam sýklalyfjum68.

Húðpróf greina hvort lyfjasértæk IgE mótefni séu til staðar. Þess vegna er einungis við hæfi að

framkvæma húðpróf hjá einstaklingum með sögu um bráð viðbrögð. Þau ætti ekki að framkvæma hjá

sjúklingum sem hafa sögu um alvarleg síðbúin ofnæmisviðbrögð, til dæmis SJS og TEN70.

Prófið fer þannig fram að fyrst er framkvæmt pikkpróf (e. prick puncture skin testing). Ef það er

neikvætt er framkvæmt próf undir húð (e. intradermal skin testing). Ef það er einnig neikvætt er

ákjósanlegast að framkvæma næst áreitipróf um munn70.

Penisillín afleiður, bæði aðal- og aukaafleiður, eru notaðar í húðprófum fyrir pencillini. Aðalafleiðan penicilloyl, sem til er á forminu penicilloyl-polylysine (Pre-Pen), er gjarnan notuð. Af aukaafleiðunum er

algengt að einungis penisillín G sé notað þar sem hinar aukaafleiðurnar eru oft ófáanlegar14.

1.7.3 In vitro próf Þrátt fyrir minna næmi eru in vitro próf góð greiningaraðferð fyrir sjúklinga sem hafa sögu um

lífshættuleg viðbrögð og geta gefið nákvæma greiningu ef þau eru notuð með in vivo prófum. Mælt er með því að framkvæma in vitro próf á undan in vivo prófum hjá sjúklingum sem hafa sögu um

lífshættuleg viðbrögð. Tegund in vitro prófs sem er notað fer eftir gerð ofnæmisviðbragða, en dæmi um

slík próf eru ónæmispróf (e. immunoassay), basophil activation próf og histamine release próf68.

1.8 Afnæming Þegar sjúklingur er með staðfest ofnæmi fyrir sýklalyfi, sem hann þarf nauðsynlega á að halda, er

hægt að framkvæma afnæmingu. Til afnæmingar kemur þegar það er með engu móti hægt að nota

annað sýklalyf í stað hins ofnæmisvaldandi lyfs. Áður en afnæming hefst þarf að vega og meta bæði

ávinning og áhættu afnæmingarinnar39. Afnæming er framkvæmd undir eftirliti sérfræðings. Bæði er

hægt að framkvæma afnæmingu með lyfi um munn og með lyfi í æð. Hún fer þannig fram að byrjað er

að gefa sjúklingnum á milli 1/100 og 1/10.000 af fullum skammti sýklalyfsins. Á fimmtán til tuttugu

mínútna fresti er skammturinn stækkaður um helming þar til fullum meðferðarskammti er náð. Þegar afnæming hefur verið framkvæmd á sjúklingur að geta þolað fulla meðferð viðkomandi sýklalyfs án

aukaverkana71.

18

1.9 Um rannsóknina Tilgangur rannsóknar þessarar var að skoða algengi raunverulegs sýklalyfjaofnæmis hjá börnum

sem talin eru hafa sýklalyfjaofnæmi. Rannsóknin byggir á áreitiprófum sem framkvæmd höfðu verið á Barnaspítala Hringsins árin 2007-2018. Árið 2012 var gerð svipuð rannsókn, þar sem úrtakið var að

hluta til hið sama og í þessari rannsókn, en hún byggði á áreitiprófum sem höfðu verið framkvæmd fram

að þeim tíma.72

Í öðrum kafla þessarar ritgerðar verður fjallað um markmið rannsóknarinnar, aðferðafræði rannsóknarinnar er tekin fyrir í þriðja kafla, niðurstöður rannsóknarinnar í fjórða kafla og fimmti kafli er

umræðukafli um niðurstöður rannsóknarinnar.

19

2 Markmið Markmið rannsóknarinnar sem hér er til umfjöllunar var annars vegar að meta hversu stór hluti þeirra

barna sem mættu í áreitipróf vegna gruns um sýklalyfjaofnæmi á Barnaspítala Hringsins árin 2007 til

2018 sýndu bráða svörun í prófinu. Hins vegar var markmiðið að meta hvort þau börn sem sýndu

viðbrögð í prófinu hefðu einhverja sameiginlega áhættuþætti.

20

3 Efni og aðferðir Í þessum kafla er fjallað um aðferðafræðina við þessa rannsókn sem byggði á áreitiprófum á börnum

sem grunur lék á að hefðu sýklalyfjaofnæmi. Áreitiprófin voru framkvæmd á Barnaspítala Hringsins árin

2007 til 2018.

3.1 Gagnasöfnun Rannsóknin var afturskyggn og náði til barna sem mætt höfðu í áreitipróf vegna gruns um sýklalyfja-

ofnæmi árin 2007 til 2018. Börnin voru alls 1440, þar af 679 stelpur (47%) og 761 strákur (53%). Sextíu

og fjögur börn mættu í endurtekið áreitipróf. Komur voru því alls 1505.

Upplýsingar um niðurstöður áreitiprófa, upprunaleg ofnæmisviðbrögð og fyrra heilsufar voru sóttar

úr sjúkrasögukerfi Landspítalans. Einnig var farið yfir spurningalista sem foreldrar höfðu fyllt út áður en

fyrsta áreitipróf var framkvæmt (viðauki). Spurningalistarnir sneru að upprunalegum

ofnæmisviðbrögðum við sýklalyfinu og annarri ofnæmishneigð. Svör við spurningalistunum voru til á

pappírsformi eða inni í sjúkrasögukerfi Landspítalans.

3.2 Framkvæmd áreitiprófa Upphaflega var börnum sem tóku þátt í rannsókninni vísað í áreitipróf af lækni vegna gruns um

sýklalyfjaofnæmi (mynd 5). Tilvísanir bárust ýmist rafrænt, með bréfi eða símtali. Þegar tilvísun barst

var foreldrum barnsins sendur tölvupóstur og tímasetning áreitiprófs ákveðin. Þrír mánuðir þurftu að

hafa liðið frá upprunalegum viðbrögðum við lyfinu. Einnig var foreldrum sendur spurningalisti sem sneri

að upprunalegum ofnæmisviðbröðgum barnsins. Þegar barnið mætti með foreldri/foreldrum sínu/sínum á Barnaspítalann í áreitipróf var gengið úr skugga um að það væri frískt og án lungnaeinkenna eða

útbrota. Næst var því gefinn 1/10 af fullum meðferðarskammti þess lyfs sem olli upphaflegum

viðbrögðum. Þá var beðið í hálftíma og fylgst með barninu. Ef barnið hafði ekki sýnt viðbrögð við lyfinu

að þeim tíma liðnum var því gefinn fullur meðferðarskammtur af sama lyfi. Eftir fullan meðferðarskammt

var fylgst með barninu í einn og hálfan tíma. Ef barnið hafði ekki sýnt nein viðbrögð við lyfinu að þeim

tíma liðnum var það sent heim. Foreldrar áttu að hafa samband innan tveggja sólarhringa til að segja

frá ástandi barnsins og mögulegum ofnæmisviðbrögðum. Ef ekki heyrðist frá foreldrum var haft samband

við þá með tölvupósti. Ef barnið sýndi síðbúna svörun við lyfinu, og slíkt ylli foreldrum áhyggjum, var þeim ráðlagt að leita á bráðamóttöku barna. Ef barnið sýndi viðbrögð í áreitiprófinu var það flutt yfir á

bráðamóttöku barna. Þar var fylgst með því og því gefin lyf ef þess var talin þörf. Þegar einkennin höfðu

liðið hjá fór barnið heim. Börn sem sýndu viðbrögð voru skráð í endurtekið áreitipróf að einu eða tveimur

árum liðnum.

21

Mynd 5. Framkvæmd áreitiprófa rannsóknarinnar. Flæðiritið sýnir framkvæmd áreitiprófanna sem 1440 börn mættu í vegna gruns um sýklalyfjaofnæmi.

3.3 Rannsóknarþýði og skráðar breytur Úrtak rannsóknarinnar var 1440 börn sem vísað hafði verið í áreitipróf af lækni vegna gruns um

sýklalyfjaofnæmi. Breytur sem skráðar voru við gagnasöfnunina voru:

• kyn,

• komudagsetning,

• dagsetning upprunalegra viðbragða,

• aldur við upprunaleg viðbrögð,

• aldur í áreitiprófi,

• sýklalyf sem olli viðbrögðum,

• ástæða lyfjagjafar,

• tímasetning upprunalegra viðbragða eftir inntöku,

• einkenni viðbragða,

• önnur ofnæmi,

• exem,

• astmi og

• fjölskyldusaga um ofnæmi.

Einnig voru niðurstöður áreitiprófs skráðar, þ.m.t. tegund viðbragða og tegund sýklalyfs.

Börnunum var annars vegar skipt í hóp sem sýndi jákvæð eða óljós viðbrögð og hins vegar hóp sem

sýndi engin viðbrögð.

22

3.4 Tölfræðileg úrvinnsla Notast var við forritið Microsoft Excel við skráningu gagna og tölfræðiforritið R Studio við

tölfræðiúrvinnslu. Í tölfræðiúrvinnslu voru notuð kí-kvaðrat próf. Kí-kvaðrat próf má nota þegar borin eru saman hlutföll tveggja þýða. Tölfræðilegar niðurstöður töldust marktækar ef p-gildi <0,05. Fjallað verður

um niðurstöður tölfræðilegrar úrvinnslu í næsta kafla.

3.5 Leyfi Sótt var um tilskilin leyfi fyrir rannsókninni til Siðanefndar Landspítalans, Persónuverndar og

framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala. Leyfin lágu fyrir áður en rannsóknin hófst, þ. á m. leyfi nr.

43/2017 frá Siðanefnd Landspítala. Einnig fengust leyfi frá foreldrum áður en börn gengust undir

áreitipróf.

23

4 Niðurstöður Í þessum kafla er fjallað um bakgrunn þess hóps barna sem gekkst undir áreitipróf vegna meints

sýklalyfjaofnæmis og niðurstöður áreitiprófanna. Fjallað verður um aldurs- og kynjadreifingu, sögu

upphaflegra viðbragða við sýklalyfi, aðra ofnæmishneigð, hvaða lyf börnin höfðu fengið og niðurstöður

fyrra áreitiprófsins og þess endurtekna. Taka skal fram að útreikningar á tengslum viðbragða við

áreitiprófi og annarra þátta tengist eingöngu fyrra áreitiprófi.

4.1 Bakgrunnur rannsóknarþýðis

4.1.1 Aldur og kyn Börn sem mættu í áreitipróf vegna gruns um sýklalyfjaofnæmi voru 1440 talsins. Stúlkurnar voru 679

(47%) og drengirnir voru 761 (53%). (mynd 6)

Mynd 6. Kynjadreifing 1440 barna í áreitiprófi vegna meints sýklalyfjaofnæmis.

Aldursdreifinguna má sjá á mynd 7. Rúmlega 54% barnanna voru á aldrinum eins til þriggja ára. Yngsta barnið var fimm mánaða og elsti einstaklingurinn 19 ára. Miðgildi aldurs var tvö ár og þrír mánuðir

(2,25 ár) og fjórðungsmörk aldurs voru eitt og hálft ár annars vegar og fimm ár og níu mánuðir hins vegar

(1,50 – 5,75 ár).

679

761

0

200

400

600

Kvk Kk

Fjöl

di

24

Mynd 7. Aldursdreifing 1440 barna í áreitiprófi vegna meints sýklalyfjaofnæmis.

4.1.2 Saga ofnæmisviðbragða þáttakendanna Meint upprunaleg ofnæmisviðbrögð barnanna einkenndust af útbrotum og/eða kláða og/eða

öndunarfæraeinkennum (tafla 2). Rúmlega 90% barnanna höfðu fengið útbrot sem talin voru vera

viðbrögð við sýklalyfi (sjá undirkafla 4.1.4). Af þeim 1317 börnum sem fengu útbrot lágu fyrir upplýsingar

um kláða hjá 995 börnum. Alls fengu 559 þeirra útbrot með kláða (38,8%) en 439 útbrot án kláða

(30,5%). Eitt barnanna fékk kláða án útbrota (0,07%). Öndunarfæraeinkenni voru til staðar hjá 52

börnum (3,6%).

Tafla 2. Upprunaleg meint ofnæmisviðbrögð barnanna. Fjöldi og hlutföll þeirra 1440 barna sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis og fengu útbrot og/eða kláða og/eða öndunarfæraeinkenni sem upprunaleg meint ofnæmisviðbrögð við sýklalyfi.

Upprunaleg viðbrögð Já – n(%) Nei – n(%) Ekki vitað - n(%)

Útbrot 1317 (91,5) 14 (1,0) 109 (7,5)

Kláði 559 (38,8) 451 (31,3) 430 (29,9)

Öndunarfæraeinkenni 52 (3,6) 815 (56,6) 573 (39,8)

6.5%

37.7%

16.6%

8.1%

3.7% 4.1% 3.7%2.2% 2.3% 2.4% 2.4% 1.8% 1.7% 1.6% 1.2% 1.3% 1.2% 1.5%

0.1%0

200

400

0 til 1

árs

1 til 2

ára

2 til 3

ára

3 til 4

ára

4 til 5

ára

5 til 6

ára

6 til 7

ára

7 til 8

ára

8 til 9

ára

9 til 1

0 ára

10 til

11 ár

a

11 til

12 ár

a

12 til

13 ár

a

13 til

14 ár

a

14 til

15 ár

a

15 til

16 ár

a

16 til

17 ár

a

17 til

18 ár

a

18 til

19 ár

a

Fjöl

di

25

Upplýsingar um öndunarfæraeinkenni voru greindar nánar þar sem öndunarfæraeinkenni geta

einkennt alvarleg ofnæmisivðbrögð við sýklalyfi. Þá kom í ljós að þau börn sem höfðu sögu um

öndunarfæraeinkenni mættu frekar í próf innan hálfs árs frá upprunalegum viðbrögðum en börn sem

ekki höfðu þau einkenni. Sá munur reyndist þó ekki vera marktækur skv. kí-kvaðrat prófi (tafla 3).

Tafla 3. Tengsl öndunarfæraeinkenna og tímasetningar áreitiprófs. Tími frá fyrstu einkennum þar til áreitipróf var framkvæmt hjá þeim börnum sem komu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis og höfðu öndunarfæraeinkenni upprunalega, miðað við þau börn sem ekki höfðu öndunarfæraeinkenni.

Öndunarfæraeinkenni - n(%)

Engin öndunarfæra-einkenni – n(%)

p-gildi

Innan hálfs árs 29 (65,9) 479 (61,7) 0,6919

Eftir hálft ár 15 (34,1) 297 (38,3) 0,6919

Flest barnanna sem sýndu ofnæmisviðbrögð við lyfinu sýndu þau á fjórða degi eða síðar (n = 587,

40,7%). Tímabilið sem spurt var um var á fyrsta degi, öðrum degi, þriðja degi og fjórða degi eða síðar

(sjá viðauka A). Meint viðbrögð við lyfinu urðu innan sólarhrings eftir inntöku hjá 244 börnum (16,9%)

en 1125 börn sýndu viðbrögð eftir þann tíma (78,2%) (tafla 4). Í 71 tilviki mundu foreldrar ekki tímasetningu viðbragða eftir inntöku lyfs (4,9%).

Tafla 4. Tímasetning upprunalegra viðbragða. Tímasetning upprunalegra viðbragða eftir inntöku sýklalyfs hjá börnum sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis.

n (%)

Á fyrsta degi 244 (16,9%)

Á öðrum degi 324 (22,5%)

Á þriðja degi 214 (14,9%)

Á fjórða degi eða seinna 587 (40,8%)

Ekki vitað 71 (4,9%)

Alls mættu 776 barnanna í áreitipróf innan sex mánaða frá upprunalegum viðbrögðum (53,9%) en

507 börn síðar (35,2%). Upplýsingar vantaði um tímasetningu upprunalegra viðbragða hjá 157 börnum

(10,9%).

Í töflu 4 má sjá hvenær börnin mættu í próf miðað við tímasetningu fyrstu viðbragða eftir inntöku lyfs.

Af þeim börnum sem sýndu viðbrögð á fjórða degi eða seinna mættu 68,1% barnanna í próf innan hálfs

26

árs. Í hópi þeirra barna sem sýndi viðbrögð við lyfi innan sólarhrings mætti rétt rúmur helmingur í próf

innan hálfs árs eða 51,9%.

Tafla 5. Tímasetning áreitiprófs miðað við tímasetningu fyrstu viðbragða. Tengsl tímasetningar viðbragða eftir inntöku sýklalyfs og tímasetningu áreitiprófs hjá börnum sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis. Börn sem sýndu viðbrögð á fjórða degi eða seinna voru líklegri til að mæta í próf innan hálfs árs en börn sem sýndu viðbrögð fyrr.

Tímasetning áreitiprófs

Fyrstu viðbrögð Innan hálfs árs – n(%) Eftir hálft ár – n(%) p-gildi

Innan sólahrings 108 (51,9) 100 (48,1)

6,186x10-7

Á öðrum degi 171 (59,2) 118 (40,8) Á þriðja degi 114 (57,0) 86 (43,0)

Á fjórða degi eða seinna Ekki vitað

367 (68,1)

16 (34,0)

172 (31,9)

31 (66,0)

Að lokum voru skoðuð tengsl viðbragða við áreitiprófi og þess tíma sem leið á milli upprunalegra

viðbragða og hvenær foreldrarnir mættu með barnið í áreitipróf (tafla 6). Marktæk fylgni mældist milli þessara tveggja þátta. Þetta sýnir að þau börn sem sýndu viðbrögð við áreitiprófi mættu fyrr í prófið en

þau börn sem sýndu engin viðbrögð.

Tafla 6. Tengsl viðbragða í prófi og tímasetningu áreitiprófs. Tengsl viðbragða við fyrra áreitiprófi og þess tíma sem leið milli upprunalegra meintra ofnæmisviðbragða hjá þeim börnum sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis og tímasetningar áreitiprófs.

Viðbrögð Engin viðbrögð p-gildi

Innan hálfs árs 71,4% 59,7% 0,0447

Eftir hálft ár 28,6% 40,3%

4.1.3 Ofnæmishneigð Þegar ofnæmishneigð barnanna sem mættu í áreitipróf er skoðuð þarf að hafa í huga að upplýsingar

vantar um exem og astma hjá tæpum helmingi barnanna vegna þess að spurningum um þessa þætti var bætt við spurningalistann nokkrum árum eftir að byrjað var að framkvæma áreitiprófin. Af þeim

börnum þar sem upplýsingar fengust um ofnæmishneigð höfðu 258 börn ekki sögu um slíkt (17,9%).

Hjá þeim börnum sem höfðu ofnæmishneigð var ýmist um exem, astma eða annað ofnæmi að ræða. Af

þessum þremur þáttum var astmi algengastur, 351 barn hafði sögu um astma (24,4%) (tafla 7).

27

Næstalgengast var exem. Það sem flokkaðist sem annað ofnæmi var óalgengast.

Saga um ofnæmi foreldris eða systkinis var til staðar hjá 531 barni (36,9%).

Tafla 7. Ofnæmishneigð.

Fjöldi og hlutföll þeirra barna sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis og höfðu þekkt exem, astma eða annað ofnæmi. Upplýsingar vantar um exem og astma hjá tæpum helmingi barnanna þar sem að spurningalistum var breytt eftir að áreitipróf hófust.

Já – n(%) Nei – n(%) Ekki vitað - n(%)

Exem 308 (21,4) 439 (30,5) 693 (48,1)

Astmi 351 (24,4) 395 (27,4) 694 (48,2)

Annað ofnæmi 171 (11,9) 1153 (80,1) 116 (8,0)

Tafla 8 sýnir tengsl milli ofnæmishneigðar og viðbragða við fyrra áreitiprófi. Tæpur fjórðungur

barnanna sem sýndi viðbrögð í fyrra áreitiprófi hafði sögu um exem. Rétt rúmur fjórðungur hafði sögu

um astma. Þessi tengsl reyndust þó ekki vera marktæk þar sem að p-gildi reyndist vera mun hærra en

0,05.

Tafla 8. Tengsl ofnæmishneigðar og viðbragða við áreitiprófi. Fjöldi og hlutföll barna sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis og höfðu þekkt exem, astma eða annað ofnæmi flokkuð út frá viðbrögðum við áreitiprófi. Prósenturnar sýna hlutföll þeirra sem sýndu viðbrögð við áreitiprófi eða ekki af þeim sem eru með exem, astma eða annað ofnæmi.

Viðbrögð – n(%) Engin viðbrögð – n(%) p-gildi

Exem 22 (23,2) 286 (21,2) 0,3989

Astmi 25 (27,2) 326 (24,2) 0,3899

Annað ofnæmi 15 (16,3) 156 (11,6) 0,259

4.1.4 Ástæða lyfjagjafar og tegund lyfs Ástæðu upprunalegrar lyfjagjafar má sjá í töflu 9. Algengasta ástæða lyfjagjafar var eyrnabólga (n =

649, 45,1%). Næstalgengasta ástæða lyfjagjafar var streptókokkasýking (n = 142, 9,9%). Í 228 tilvikum

mundu foreldrar ekki ástæðu upprunalegrar sýklalyfjagjafar (15,8%).

28

Tafla 9. Ástæða lyfjagjafar. Ástæða þess að börnin sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis fengu sýklalyfinu ávísað sem olli upphaflegum viðbrögðum.

n (%)

Eyrnabólga 649 (45,1%)

Streptókokkar 142 (9,9%)

Lungnabólga 78 (5,4%)

Sinusitis 49 (3,4%)

Aðrar sýkingar 294 (20,4%)

Ekki vitað 228 (15,8%)

Lyfið sem valdið hafði upprunalegum meintum ofnæmisviðbrögðum, og var jafnframt notað í

áreitiprófinu, var amoxicillin í 647 tilvikum og amoxicillin með viðbættri clavulanic sýru í 587 tilvikum

(mynd 8). Í 110 tilvikum var prófað með öðrum penisillínum. Undir önnur penisillín falla cloxacillin,

dicloxacillin, picmecillinam, phenoxymethylpenisillín og ekvacillin. Alls var því prófað með penisillíni í 1344 tilvikum eða 93,5% tilvika. Í hin skiptin var prófað með cephalosporinum eða öðrum sýklalyfjum,

þ.e. þeim lyfjum sem voru talin hafa valdið upprunalegum meintum ofnæmisviðbrögðum. Undir önnur

sýklalyf falla súlfalyf, trimethoprim, azithromycin, doxycycline og clindamycin.

Mynd 8. Lyf sem talin voru hafa valdið upprunalegum meintum ofnæmisviðbrögðum. Lyf sem talin voru hafa valdið upprunalegum meintum ofnæmisviðbrögðum hjá þeim 1440 börnum sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis.

44.9%

40.8%

7.8%

4.0%1.9% 0.7%

0

200

400

600

Amoxicil

lin

Amoxicla

v

Önnur

penís

ilín

Cepha

lospo

rin

Önnur

sýklaly

f

Ekki vit

að

Fjöldi

29

4.2 Áreitipróf

4.2.1 Fyrra áreitipróf Af þeim 1440 börnum sem mættu í upphaflegt áreitipróf (fyrra áreitipróf) sýndu 1348 börn engin

viðbrögð við prófinu, hvorki bráð né síðbúin (93,6%). Í þeim 92 tilvikum sem barn sýndi viðbrögð við lyfi

var um að ræða bráð viðbrögð í níu tilvikum og síðbúin viðbrögð í 83 tilvikum (mynd 9). Í 10 tilvikum

fengust ekki upplýsingar um nákvæma tímasetningu síðbúinna viðbragða.

Mynd 9. Tímasetning viðbragða við lyfi sem notað var í fyrra áreitiprófi. Tímasetning viðbragða hjá þeim börnum sem mættu í áreitipróf vegna meints sýklalyfjaofnæmis og sýndu viðbrögð við lyfi í fyrra áreitiprófi. Upplýsingar vantar um tímasetningu síðbúinna viðbragða hjá 10 börnum sem eru ekki talin með í stöplaritinu.

Miðgildi aldurs barnanna sem sýndu viðbrögð í fyrra áreitiprófi var tvö ár. Yngsta barnið var sjö

mánaða og elsti einstaklingurinn 18 og hálfs árs. Af þessum 92 börnum fóru 40 í próf með amoxicillini

(43,5%), 42 með amoxicillini með viðbættri clavulanic sýru (45,7%), sjö með öðrum penisillínum (7,6%),

tvö með cephalosporinum (2,2%) og eitt barn með trimethoprim (1,0%). Af þeim níu börnum sem sýndu

bráð viðbrögð í prófi voru fjögur prófuð með amoxicillini (44,5%), fjögur með amoxicillini með viðbættri

clavulanic sýru (44,5%) og eitt með cephalosporini (11%).

11.0%

69.5%

19.5%

0

20

40

60

Innan

klst

Á fyrst

a deg

i

Á öðrum

degi

Fjöldi

30

4.2.2 Endurtekið áreitipróf Þeim börnum sem sýndu viðbrögð í fyrra áreitiprófinu var boðið að koma í endurtekið áreitipróf eftir

eitt til tvö ár. Af þeim 92 börnum sem boðuð voru í endurtekna prófið mættu 64 börn (69,6%). Börnin 28

sem mættu ekki höfðu ýmist flutt til útlanda, ekki viljað mæta í endurtekið próf eða tekið viðkomandi lyf

í millitíðinni og ekki sýnt nein viðbrögð. Af börnunum 64 sem mættu í endurtekið áreitipróf sýndu 53 þeirra engin viðbrögð (82,8%). Ellefu börn sýndu síðbúna svörun (17,2%). Ekkert barn sýndi bráða

svörun (0%).

Miðgildi aldurs barnanna sem sýndi viðbrögð í endurteknu áreitiprófi var sjö ár og tveir mánuðir. Yngsta barnið var eins árs og átta mánaða og elsti einstaklingurinn 19 og hálfs árs. Níu barnanna voru

stelpur og tveir strákar. Sjö barnanna sem sýndu síðbúna svörun fengu útbrot, fjögur þeirra fengu útbrot

án kláða og þrjú þeirra útbrot með kláða.

Mynd 10 sýnir flæðirit þar sem niðurstöður fyrra og seinna áreitiprófs eru dregnar saman.

Mynd 10. Flæðirit sem sýnir samandregnar niðurstöður fyrra og endurtekins áreitiprófs. Flæðiritið á myndinni sýnir niðurstöður fyrra áreitiprófsins og endurtekins áreitiprófs. Það sýnir í hversu mörgum tilfellum ofnæmi var útilokað eða staðfest.

31

5 Umræða Helstu niðurstöður þessarar rannsóknar eru þær að bráðaofnæmi var útilokað hjá öllum börnum sem

mættu í prófin. Einungis ellefu af 1440 börnum (n = 11, 0,8%) sýndu viðbrögð við áreitiprófi sem gætu

samrýmst síðbúnum ofnæmisviðbrögðum. Ekkert þeirra níu barna sem sýndi bráða svörun í fyrra

áreitiprófi sýndi alvarleg einkenni eða einkenni ofnæmislosts. Einungis var um að ræða útbrot, með eða

án kláða. Sjö af þeim níu börnum sem sýndu bráða svörun í fyrra áreitiprófi mættu í endurtekið áreitipróf

einu til tveimur árum seinna. Ekkert þeirra sýndi viðbrögð í endurteknu áreitiprófi. Ekkert barn í

rannsókninni sýndi einkenni ofnæmislosts eða einkenni alvarlegra síðbúinna viðbragða, líkt og SJS eða

TEN. Þetta eru afar áhugaverðar og afdráttarlausar niðurstöður. Í næstu undirköflum verða helstu niðurstöður rannsóknarinnar ræddar nánar og bornar saman við niðurstöður sambærilegra rannsókna.

5.1 Þýði rannsóknar Þessi rannsókn fjallar um áreitipróf 1440 barna vegna meints sýklalyfjaofnæmis árin 2007-2018.

Strákar mynduðu meirihluta þeirra sem mættu í áreitipróf (n = 761, 53%). Þetta er í samræmi við aðrar

sambærilegar rannsóknir þar sem yfirleitt fara örlítið fleiri strákar í áreitipróf18,19,21. Hlutfallið breytist með

hækkandi aldri, en í rannsóknum á sýklalyfjaofnæmi hjá fullorðnum eru konur yfirleitt í meirihluta9,73.

Stærstur hluti barnanna var á aldrinum eins til tveggja ára. Ástæða þess er líklega sú að á þessum aldri

eru börn sérstaklega móttækileg fyrir sýkingum vegna óþroskaðs ónæmiskerfis og mikils samneytis við

önnur börn og fullorðna. Þau fá því fjölda sýkinga og oft sýklalyf vegna þeirra. Veirusýkingar eru afar

algengar á þessum aldri, en slíkar sýkingar geta valdið húðútbrotum sem ranglega eru metin sem

sýklalyfjaofnæmi. Miðgildi aldurs í þessari rannsókn var 2,25 ár og fjórðungsmörk 1,5-5,75 ár. Miðgildi aldurs í sambærilegri kanadískri rannsókn frá árinu 2016 var 1,7 ár og fjórðungsmörk 1,0-3,9 ár18.

Munurinn gæti stafað af því að úrtakið í kanadísku rannsókninni var 818 börn eða því nærri helmingi

minna.

5.2 Saga ofnæmisviðbragða þátttakendanna Mikill meirihluti barnanna í rannsókninni hafði fengið útbrot sem fyrstu viðbrögð við lyfi skv. svörum

við spurningalistum, en það er í samræmi við þá almennu niðurstöðu að 10% barna fái útbrot á

sýklalyfjameðferð58. Alls höfðu 91,5% barnanna sögu um útbrot sem meint einkenni sýklalyfjaofnæmis.

Hlutfallið reyndist svipað í sambærilegum rannsóknum þar sem þessar upplýsingar voru fyrir hendi74.

Veirusýkingar eru algengasta orsök mislingalíkra útbrota og ofsakláðaútbrota15. Það er því líklegt að stór

hluti barnanna hafi verið með undirliggjandi veirusýkingu þegar þau sýndu upphafleg viðbrögð við

sýklalyfi og þar af leiðandi ekki sýnt viðbrögð við lyfi í áreitiprófinu. Mikilvægt er að læknar hafi í huga að börn sem sýna viðbrögð við sýklalyfi geta haft undirliggjandi veirusýkingu sem ekki hefur verið greind.

Algengast var að barn sýndi upphaflega viðbrögð við lyfi á fjórða degi eða seinna skv. svörum við

spurningalistum, eða í 40,8% tilfella. Taka þarf þessum upplýsingum með fyrirvara þar sem þær koma

frá foreldrum barnanna sem e.t.v. muna ekki vel eftir upphaflegum viðbrögðum ef langur tími hefur liðið frá einkennunum. Í sambærilegum rannsóknum er erfitt að nálgast upplýsingar um tímasetningu fyrstu

viðbragða hjá úrtakinu í heild sinni og þar af leiðandi erfitt að bera saman tímasetningar fyrstu viðbragða.

32

Út frá spurningalistunum var ómögulegt að áætla hversu stór hluti barnanna hafði sögu um bráð

viðbrögð eftir inntöku lyfs upphaflega (viðauki). Þess vegna reyndist erfitt að bera saman hlutföll barna

sem höfðu sögu um bráð viðbrögð sem upphafleg viðbrögð við lyfinu í þessari rannsókn og öðrum

sambærilegum rannsóknum. Alls höfðu 16,9% barnanna sögu um viðbrögð á fyrsta degi eftir inntöku

lyfs upphaflega. Draga má þá ályktun að aðeins lítill hluti þeirra barna hefði sýnt viðbrögð við lyfinu innan

klukkustundar. Í sambærilegum rannsóknum er hlutfall barna sem sýndu bráð viðbrögð við lyfi

upphaflega yfirleitt lágt, eða undir 20%18,19. Í 4,9% tilvika mundu foreldrar ekki tímasetningu fyrstu viðbragða við sýklalyfi. Þetta hlutfall er mjög sambærilegt við ítalska rannsókn þar sem framkvæmt var

fimm daga áreitipróf, en mun lægra en í sambærilegri portúgalskri rannsókn en þar vantar upplýsingar í

59% tilvika19,74.

Af þeim börnum sem höfðu upphaflega sögu um viðbrögð við lyfi á fjórða degi eða seinna mættu 68,1% barnanna í próf innan hálfs árs. Rétt rúmur helmingur þeirra barna sem hafði sögu um viðbrögð

við lyfi innan sólarhrings frá inntöku mætti í próf innan hálfs árs eða 51,9%. Þetta er í raun þveröfugt við

það sem búast mætti við þar sem rökrétt væri að börn sem sýndu fyrr viðbrögð við lyfi mættu fyrr í próf.

Þessi munur gæti skýrst af því að hópur þeirra barna sem sýndu viðbrögð við lyfi á fjórða degi eða

seinna er rúmlega tvöfalt stærri en hópur þeirra barna sem sýndu viðbrögð innan sólarhrings. Þessar

upplýsingar liggja ekki fyrir í sambærilegum rannsóknum18,19,74.

Börn sem mættu í próf innan hálfs árs frá upphaflegum viðbrögðum við lyfi voru líklegri til að sýna

viðbrögð við áreitiprófi. Alls höfðu 71,4% þeirra barna sem sýndu viðbrögð við áreitiprófi mætt í

áreitiprófið innan hálfs árs frá upphaflegum viðbrögðum við lyfi. Í kanadísku rannsókninni voru börn sem

mættu fyrr í próf einnig líklegri til að sýna viðbrögð við áreitiprófi18. Útskýringin á þessu gæti annars

vegar verið sú að börn sem sýna alvarlegri viðbrögð við lyfi séu líklegri til að vera vísað fyrr í áreitipróf

og hins vegar að börn sem mæti seinna í áreitipróf séu líklegri til að hafa misst næmi fyrir lyfinu. Einnig gæti þetta orsakast af samspili þessara útskýringa.

5.3 Saga annarrar ofnæmishneigðar Hafa ber í huga að spurningalistanum, sem lagður var fyrir foreldrana, var breytt nokkrum árum eftir

að áreitipróf hófust og spurningum um exem og astma bætt við. Af þessari ástæðu vantar upplýsingar

um exem og astma hjá tæpum helmingi barnanna.

Saga um astma var til staðar hjá 25,4% þeirra 1440 barna sem mættu í áreitipróf. Þetta er

sambærilegt niðurstöðum annarra rannsókna, þar sem saga um astma hefur verið til staðar hjá 26-30% barna19,74. Hins vegar var svarhlutfallið við spurningunni um astma á spurningalistanum einungis 51,8%.

Samkvæmt því var tæpur helmingur barnanna, sem þessar upplýsingar fengust um, með astma. Af

þeirri ástæðu er ekki hægt að draga þá ályktun að þetta sé sambærilegt hlutföllum astma hjá börnum í

sambærilegum rannsóknum. Þetta gæti þýtt að raunverulegt hlutfall barna með astma sé allt að því

tvöfalt hærra en í sambærilegum rannsóknum. Rannsókn á ofnæmi og astma hjá íslenskum börnum frá

árinu 2000 sýndi að 32% barnanna greindust með astma á einhverju stigi rannsóknarinnar. Astmi var

algengastur hjá fjögurra ára börnum. Þar kom einnig fram að astmi hjá íslenskum börnum er algengari en í mörgum öðrum löndum75. Rannsóknir á algengi astma hjá portúgölskum og ítölskum börnum hefur

sýnt að um 10% portúgalskra og ítalskra barna hefur astma á einhverjum tímapunkti76,77. Algengi astma

33

hjá íslenskum börnum er því þrefalt hærra en hjá portúgölskum og ítölskum börnum. Munurinn á algengi

astma í rannsóknunum stafar því líklegast af því að algengi astma hjá íslenskum börnum er mun hærra.

Útskýringin getur einnig verið sú að börn með astma fá oftar öndunarfærasýkingar og þar af leiðandi

oftar sýklalyf og gætu því verið mjög stór hluti þýðisins.

Ekki mældist marktæk fylgni milli ofnæmishneigðar og viðbragða í áreitiprófi í þessari rannsókn. Þetta

er í samræmi við kanadísku rannsóknina18. Portúgalska rannsóknin sýndi fram á tengsl astma og

jákvæðrar niðurstöðu úr áreitiprófi78. Eins og fram hefur komið var algengi astma mun lægra í

portúgölsku rannsókninni en í þessari rannsókn. Sú staðreynd gæti útskýrt þennan mun. Bandarísk

rannsókn frá árinu 2008 sýndi fram á tengsl ofnæmishneigðar og penisillínofnæmis79. Í þeirri rannsókn

samanstóð úrtakið af sjúklingum með meint penisillínofnæmi sem ekki hafði verið staðfest með prófi.

Því er ekki hægt að draga afgerandi ályktun af þeim niðurstöðum um tengsl ofnæmishneigðar og viðbragða við sýklalyfi. Einnig er vert að hafa í huga að mjög fá börn sýndu viðbrögð við lyfi í áreitiprófi

í þessari rannsókn og þar af leiðandi er erfitt að draga afgerandi ályktun um tengsl ofnæmishneigðar og

raunverulegs sýklalyfjaofnæmis út frá þessum niðurstöðum.

5.4 Ástæða sýklalyfjagjafar og tegund lyfs Ástæða upprunalegrar sýklalyfjagjafar var eyrnabólga í rétt rúmlega 45% tilfella. Það er lægra hlutfall

en í áðurnefndri kanadísku rannsókn, þar sem hlutfallið var um 68%18. Lyfin sem notuð voru í

áreitiprófinu voru af penisillín toga í 93,5% tilvika. Amoxicillin og amoxicillin með clavulanic sýru voru

notuð í tæplega 86% tilfella. Í öðrum rannsóknum var amoxicillin notað í öllum tilvikum í áreitiprófi. Það

er því er ekki hægt að bera þessar tölur saman18,19,74.

5.5 Helstu niðurstöður og túlkun þeirra Niðurstöður rannsóknarinnar eru í samræmi við niðurstöður sambærilegra rannsókna sé aðeins tekið

tillit til fyrra áreitiprófsins, þar sem í öðrum rannsóknum sem hér er vitnað til var einungis framkvæmt eitt

áreitipróf. Í fyrra áreitiprófi sýndu 92 börn svörun (6,4%). Þar af voru níu börn sem sýndu bráða svörun

(0,6%) og 83 börn sem sýndu síðbúna svörun (5,8%). Í sambærilegri kanadískri rannsókn frá árinu 2016 sýndu 5,9% barna svörun í áreitiprófi með amoxicillin. Þar sýndu 2,1% barna bráða svörun og 3,8%

þeirra síðbúna svörun18. Þær niðurstöður eru mjög sambærilegar niðurstöðum þessarar rannsóknar.

Hlutfall bráðrar svörunar er þó mun lægra í þessari rannsókn. Ekki tókst að finna nægilega góða

útskýringu á af hverju sá munur stafar.

Síðbúin svörun við áreitiprófi hefði líklega verið algengari ef framkvæmt hefði verið lengra áreitipróf.

Niðurstöður sambærilegrar rannsóknar þar sem börn gengust undir fimm daga áreitipróf var síðbúið

ofnæmi staðfest hjá 9,6% barnanna.19 Það er ljóst að lengri áreitipróf þar sem börnum eru gefnir fleiri

en einn meðferðarskammtur af sýklalyfi eru næmari til greiningar síðbúins ofnæmis. Þó er munur á

hlutfalli barna sem sýna svörun ekki jafn afgerandi og gera mætti ráð fyrir.

Í þessari rannsókn sýndu tvö barnanna, sem sýndu bráða svörun, viðbrögð eftir fyrri skammtinn

(22%). Í kanadísku rannsókninni sýndu 29,5% barnanna bráða svörun eftir fyrri skammtinn18.

Af þeim börnum sem sýndu síðbúin viðbrögð voru aðeins 22% sem sýndu viðbrögð á öðrum degi og

enginn síðar en á öðrum degi. Í kanadísku rannsókninni sýndu 29% viðbrögð á öðrum degi eða síðar18.

34

Þetta skýrist líklega af því að einungis er gefinn einn fullur meðferðarskammtur í áreitiprófinu og því er

erfiðara að greina mjög síðbúin ofnæmisviðbrögð.

Bráð viðbrögð við lyfi í áreitiprófi voru í öllum tilfellum væg og einkenndust einungis af útbrotum, með

eða án kláða. Þetta er í samræmi við aðrar sambærilegar rannsóknir18,19,74.

5.6 Sýklalyfjagjöf við eyrnabólgu í börnum Í tæplega 45% tilfella var það vegna eyrnabólgu að börnin fengu ávísað því sýklalyfi sem olli

upprunalegum ofnæmisviðbrögðum. Miðeyrnabólga er ein algengasta ástæða þess að börn sækja læknisaðstoð á Íslandi og auk þess er eyrnabólga ástæða yfir 50% ávísana á sýklalyf hjá börnum.

Íslensk rannsókn frá árinu 2003 sýndi að íslensk börn á aldrinum eins til sex ára fengu að meðaltali 0,6

sýklalyfjameðferðir á ári vegna miðeyrnabólgu. Eins árs börn fengu að meðaltali 1,4 meðferðir á ári80.

Samkvæmt ráðleggingum landlæknis skal börnum með bráða miðeyrnabólgu ekki reglubundið ávísað

sýklalyfi. Hún gengur að meðaltali yfir á fjórum dögum án meðferðar. Mælst er til þess að læknar ávísi

ekki börnum á aldrinum eins til tólf ára sýklalyfi séu þau örugglega greind með bráða miðeyrnabólgu án

fylgikvilla eða aukinnar áhættu á þeim80. Mögulegt er að sýklalyfjagjöf við eyrnabólgu barna sé í mörgum tilvikum ónauðsynleg. Í því sambandi má t.d. nefna þau tilvik þar sem eyrnabólga orsakast af

veirusýkingu; þar eru sýklalyf gagnlítil. Með því að forðast að gefa börnum sýklalyf þegar ekki er þörf á

því væri í einhverjum tilvikum hægt að koma í veg fyrir viðbrögð við sýklalyfi sem gætu verið túlkuð sem

ofnæmisviðbrögð.

5.7 Styrkleikar og vankantar rannsóknar Helsti styrkleiki þessarar rannsóknar er stórt úrtak, sem telur 1440 börn. Það er stærsta úrtak í

rannsókn þar sem framkvæmt er opið áreitipróf á öllum börnum sem grunuð eru um sýklalyfjaofnæmi.

Úrtak sem kemst næst í stærð í sambærilegri rannsókn telur 818 börn18,19,74. Annar styrkleiki þessarar

rannsóknar er fólginn í því að öll áreitiprófin voru framkvæmd af sömu manneskjunni, undir eftirliti þriggja

mismunandi sérfræðinga. Það eykur líkur á samræmi við framkvæmd þeirra. Jafnframt eru áreitipróf

mjög örugg og geta staðfest eða útilokað bráðaofnæmi fyrir sýklalyfi með öruggum hætti.

Upplýsingabjögun (e. information bias) og valbjögun (e. selection bias) eru veikleikar í rannsókninni.

Allar upplýsingar um fyrstu viðbrögð barnanna við sýklalyfi voru fengnar úr spurningalistum sem foreldrar

barnanna fylltu út. Það er því er ljóst að upplýsingabjögun er til staðar. Öllum börnum sem tóku þátt í

rannsókninni var vísað í áreitipróf af lækni. Það gæti ollið valbjögun þar sem læknar geta hugsanlega verið tregir til að senda barn í áreitipróf sem sýndi alvarleg viðbrögð við sýklalyfinu upprunalega. Samt

sem áður höfðu 52 barnanna, eða 3,6% þeirra, sögu um öndunarfæraeinkenni og því er ekki hægt að

draga þá ályktun að einungis börnum með sögu um væg viðbrögð við sýklalyfi hafi verið vísað í áreitipróf.

Það vantaði svör frá foreldrum 92 barna um síðbúið ofnæmissvar eftir áreitipróf. Ákveðið var að flokka þessi börn í hóp þeirra barna sem sýndu engin viðbrögð við áreitiprófi. Ástæða þess er sú að það

má leiða sterkar líkur að því að foreldrar viðkomandi barna hefðu haft samband hefði barnið sýnt síðbúin

viðbrögð við lyfinu. Einnig vantaði gjarnan upplýsingar um aðra ofnæmishneigð og fyrstu viðbrögð við

lyfi þar sem foreldrar svöruðu stundum ekki einstaka spurningum í spurningalistanum.

35

5.8 Ályktanir Af niðurstöðum þessarar rannsóknar má draga þá afgerandi ályktun að bráðaofnæmi fyrir sýklalyfjum

sé í raun mjög sjaldgæft. Mikilvægt er að læknar séu krítískir þegar sjúklingur hefur meint sýklalyfjaofnæmi og að gengið verði úr skugga um að það sé staðfest eða útilokað með prófi.

Áhugavert væri að gera áframhaldandi rannsókn þar sem fengið væri leyfi fyrir því að hafa samband

við þau börn sem ekki sýndu viðbrögð við lyfi í áreitiprófinu. Hægt væri að komast að því hvort þau hafi

tekið viðkomandi lyf eftir áreitiprófið og hvort að þau hafi sýnt svörun við lyfinu í það eða þau skipti. Einnig væri forvitnilegt að gera rannsókn þar sem framkvæmd væru lengri áreitipróf með fleiri

meðferðarskömmtum af lyfinu þar sem erfitt er að staðfesta eða útiloka síðbúið ofnæmi með aðeins

einum meðferðarskammti af lyfi.

Óskandi er að rannsóknin hjálpi til við að stuðla að breyttri nálgun á meintu sýklalyfjaofnæmi og bættri meðferð sjúklinga með meint sýklalyfjaofnæmi.

36

Heimildaskrá

1. Seitz CS, Brocker EB, Trautmann A. Diagnosis of drug hypersensitivity in children and adolescents: discrepancy between physician-based assessment and results of testing. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(4):405-410.

2. Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW. The rational clinical examination. Is this patient allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy. Jama. 2001;285(19):2498-2505.

3. Wohrl S, Vigl K, Stingl G. Patients with drug reactions -- is it worth testing? Allergy. 2006;61(8):928-934.

4. Abrams EM, Wakeman A, Gerstner TV, Warrington RJ, Singer AG. Prevalence of beta-lactam allergy: a retrospective chart review of drug allergy assessment in a predominantly pediatric population. Allergy, Asthma, and Clinical Immunology : Official Journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology. 2016;12:59.

5. Vyles D, Chiu A, Simpson P, Nimmer M, Adams J, Brousseau DC. Parent-Reported Penicillin Allergy Symptoms in the Pediatric Emergency Department. Acad Pediatr. 2017;17(3):251-255.

6. Macy E, Contreras R. Health care use and serious infection prevalence associated with penicillin “allergy” in hospitalized patients: A cohort study. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;133(3):790-796.

7. Mattingly TJ, Fulton A, Lumish RA, et al. The Cost of Self-Reported Penicillin Allergy: A Systematic Review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2018.

8. Har D, Solensky R. Penicillin and Beta-Lactam Hypersensitivity. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37(4):643-662.

9. Meng J, Thursfield D, Lukawska JJ. Allergy test outcomes in patients self-reported as having penicillin allergy: Two-year experience. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(3):273-279.

10. Lee P, Shanson D. Results of a UK survey of fatal anaphylaxis after oral amoxicillin. J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):1172-1173.

11. Johannes CB, Ziyadeh N, Seeger JD, Tucker E, Reiter C, Faich G. Incidence of allergic reactions associated with antibacterial use in a large, managed care organisation. Drug Saf. 2007;30(8):705-713.

12. Jost BC, Wedner HJ, Bloomberg GR. Elective penicillin skin testing in a pediatric outpatient setting. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(6):807-812.

13. Macy E, Schatz M, Lin CK, Poon K-Y. The Falling Rate of Positive Penicillin Skin Tests from 1995 to 2007. The Permanente Journal. 2009;13(2):12-18.

14. Solensky R, Khan DA. Evaluation of antibiotic allergy: the role of skin tests and drug challenges. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14(9):459.

15. Caubet JC, Kaiser L, Lemaitre B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):218-222.

16. Picard M, Paradis L, Nguyen M, Begin P, Paradis J, Des Roches A. Outpatient penicillin use after negative skin testing and drug challenge in a pediatric population. Allergy Asthma Proc. 2012;33(2):160-164.

17. Zambonino MA, Corzo JL, Munoz C, et al. Diagnostic evaluation of hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics in a large population of children. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(1):80-87.

18. Mill C, Primeau MN, Medoff E, et al. Assessing the Diagnostic Properties of a Graded Oral Provocation Challenge for the Diagnosis of Immediate and Nonimmediate Reactions to Amoxicillin in Children. JAMA Pediatr. 2016;170(6):e160033.

19. Mori F, Cianferoni A, Barni S, Pucci N, Rossi ME, Novembre E. Amoxicillin allergy in children: five-day drug provocation test in the diagnosis of nonimmediate reactions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(3):375-380.e371.

20. Vyles D, Adams J, Chiu A, Simpson P, Nimmer M, Brousseau DC. Allergy Testing in Children With Low-Risk Penicillin Allergy Symptoms. Pediatrics. 2017;140(2).

21. Ponvert C, Perrin Y, Bados-Albiero A, et al. Allergy to betalactam antibiotics in children: results of a 20-year study based on clinical history, skin and challenge tests. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(4):411-418.

22. Sullivan TJ, Wedner HJ, Shatz GS, Yecies LD, Parker CW. Skin testing to detect penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol. 1981;68(3):171-180.

37

23. Blanca M, Torres MJ, Garcia JJ, et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(5 Pt 1):918-924.

24. Penicillin Allergy Testing Should Be Performed Routinely in Patients with Self-Reported Penicillin Allergy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2017;5(2):333-334.

25. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy. 2003;58(9):854-863.

26. Fernandez TD, Mayorga C, Ariza A, Corzo JL, Torres MJ. Allergic reactions to antibiotics in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(4):278-285.

27. Bousquet PJ, Kvedariene V, Co-Minh HB, et al. Clinical presentation and time course in hypersensitivity reactions to beta-lactams. Allergy. 2007;62(8):872-876.

28. Esposito S, Castellazzi L, Tagliabue C, Principi N. Allergy to antibiotics in children: an overestimated problem. International Journal of Antimicrobial Agents. 2016;48(4):361-366.

29. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69(7):868-887.

30. Rajan TV. The Gell–Coombs classification of hypersensitivity reactions: a re-interpretation. Trends in Immunology. 2003;24(7):376-379.

31. Urticaria (Hives) and Other Skin Allergy. 2018; https://www.allergyuk.org/information-and-advice/conditions-and-symptoms/416-urticaria-hives-and-other-skin-allergy.

32. Sher H. Angioedema. 2016; https://coreem.net/core/angioedema/. 33. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report

of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(5):832-836.

34. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report--Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):391-397.

35. Ibia EO, Schwartz RH, Wiedermann BL. Antibiotic rashes in children: a survey in a private practice setting. Arch Dermatol. 2000;136(7):849-854.

36. Stern RS. Clinical practice. Exanthematous drug eruptions. N Engl J Med. 2012;366(26):2492-2501.

37. Baldo BA. Penicillins and cephalosporins as allergens--structural aspects of recognition and cross-reactions. Clin Exp Allergy. 1999;29(6):744-749.

38. Rang HP, Dale MM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale's pharmacology. 2016. 39. Torres MJ, Blanca M. The complex clinical picture of beta-lactam hypersensitivity: penicillins,

cephalosporins, monobactams, carbapenems, and clavams. Med Clin North Am. 2010;94(4):805-820, xii.

40. Epstein ME, Amodio-Groton M, Sadick NS. Antimicrobial agents for the dermatologist. I. β-Lactam antibiotics and related compounds. Journal of the American Academy of Dermatology. 1997;37(2, Part 1):149-165.

41. Yocum RR, Waxman DJ, Rasmussen JR, Strominger JL. Mechanism of penicillin action: penicillin and substrate bind covalently to the same active site serine in two bacterial D-alanine carboxypeptidases. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76(6):2730-2734.

42. Blanca M, Fernandez J, Miranda A, et al. Cross-reactivity between penicillins and cephalosporins: clinical and immunologic studies. J Allergy Clin Immunol. 1989;83(2 Pt 1):381-385.

43. Parker CW, Shapiro J, Kern M, Eisen HN. Hypersensitivity to penicillenic acid derivatives in human beings with penicillin allergy. J Exp Med. 1962;115:821-838.

44. Baldo BA, Pham NH, Weiner J. Detection and side-chain specificity of IgE antibodies to flucloxacillin in allergic subjects. J Mol Recognit. 1995;8(3):171-177.

45. Fernandez-Rivas M, Carral CP, Cuevas M, Marti C, Moral A, Senent CJ. Selective allergic reactions to clavulanic acid. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1995;95(3):748-750.

46. Torres MJ, Ariza A, Mayorga C, et al. Clavulanic acid can be the component in amoxicillin-clavulanic acid responsible for immediate hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):502-505.e502.

47. Rosario NA, Grumach AS. Allergy to beta-lactams in pediatrics: a practical approach. J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Suppl):S181-188.

48. Fonacier L, Hirschberg R, Gerson S. Adverse drug reactions to a cephalosporins in hospitalized patients with a history of penicillin allergy. Allergy Asthma Proc. 2005;26(2):135-141.

38

49. MacPherson RD, Willcox C, Chow C, Wang A. Anaesthetist's responses to patients' self-reported drug allergies. Br J Anaesth. 2006;97(5):634-639.

50. Crotty DJ, Chen XJ, Scipione MR, et al. Allergic Reactions in Hospitalized Patients With a Self-Reported Penicillin Allergy Who Receive a Cephalosporin or Meropenem. J Pharm Pract. 2017;30(1):42-48.

51. Beltran RJ, Kako H, Chovanec T, Ramesh A, Bissonnette B, Tobias JD. Penicillin allergy and surgical prophylaxis: Cephalosporin cross-reactivity risk in a pediatric tertiary care center. J Pediatr Surg. 2015;50(5):856-859.

52. Khoury L, Warrington R. The multiple drug allergy syndrome: a matched-control retrospective study in patients allergic to penicillin. J Allergy Clin Immunol. 1996;98(2):462-464.

53. Macy E, Ho NJ. Multiple drug intolerance syndrome: prevalence, clinical characteristics, and management. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;108(2):88-93.

54. Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. British Journal of Clinical Pharmacology. 2001;52(1):77-83.

55. International drug monitoring: the role of national centres. Report of a WHO meeting. World Health Organ Tech Rep Ser. 1972;498:1-25.

56. Kidon MI, See Y. Adverse drug reactions in Singaporean children. Singapore Med J. 2004;45(12):574-577.

57. Boguniewicz M, Leung DY. Hypersensitivity reactions to antibiotics commonly used in children. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(3):221-231.

58. Coker TR, Chan LS, Newberry SJ, et al. Diagnosis, microbial epidemiology, and antibiotic treatment of acute otitis media in children: a systematic review. Jama. 2010;304(19):2161-2169.

59. Chovel-Sella A, Ben Tov A, Lahav E, et al. Incidence of rash after amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis. Pediatrics. 2013;131(5):e1424-1427.

60. Thompson DF, Ramos CL. Antibiotic-Induced Rash in Patients With Infectious Mononucleosis. Ann Pharmacother. 2017;51(2):154-162.

61. Patel BM. Skin rash with infectious mononucleosis and ampicillin. Pediatrics. 1967;40(5):910-911.

62. Pullen H, Wright N, Murdoch JM. Hypersensitivity reactions to antibacterial drugs in infectious mononucleosis. Lancet. 1967;2(7527):1176-1178.

63. Brown GL, Kanwar BS. Drug rashes in glandular fever. Lancet. 1967;2(7531):1418. 64. Nazareth I, Mortimer P, McKendrick GD. Ampicillin sensitivity in infectious mononucleosis--

temporary or permanent? Scand J Infect Dis. 1972;4(3):229-230. 65. Renn CN, Straff W, Dorfmuller A, Al-Masaoudi T, Merk HF, Sachs B. Amoxicillin-induced

exanthema in young adults with infectious mononucleosis: demonstration of drug-specific lymphocyte reactivity. Br J Dermatol. 2002;147(6):1166-1170.

66. Solensky R, Earl HS, Gruchalla RS. Clinical approach to penicillin-allergic patients: a survey. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;84(3):329-333.

67. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105(4):259-273.

68. Dona I, Torres MJ, Montanez MI, Fernandez TD. In Vitro Diagnostic Testing for Antibiotic Allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(4):288-298.

69. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy. 2003;58(10):961-972.

70. Solensky R. Allergy to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1442-1442.e1445.

71. Yusin JS, Klaustermeyer W, Simmons CW, Baum M. Desensitization in patients with beta-lactam drug allergy. Allergol Immunopathol (Madr). 2013;41(5):298-303.

72. Jóhannesdóttir U. Opin áreitipróf á börnum sem grunuð voru um sýklalyfjaofnæmi. Próf sem framkvæmd voru á Barnaspítala Hringsins, Landspítala, á árunum 2007-2012 2012.

73. Park MA, Matesic D, Markus PJ, Li JT. Female sex as a risk factor for penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;99(1):54-58.

74. Chambel M, Martins P, Silva I, Palma-Carlos S, Romeira AM, Leiria Pinto P. Drug provocation tests to betalactam antibiotics: experience in a paediatric setting. Allergol Immunopathol (Madr). 2010;38(6):300-306.

75. Eiríksson H ÁB, Lúðvíksson BR, Sigfússon Á, Valdimarsson H, Haraldsson Á. Ofnæmi og astmi hjá íslenskum börnum. Læknablaðið. 2000;86(2):102-107.

76. Branco PT, Nunes RA, Alvim-Ferraz MC, et al. Asthma prevalence in Portuguese preschool children: The latest scientific evidence. Rev Port Pneumol (2006). 2016;22(5):293-295.

39

77. Sestini P, De Sario M, Bugiani M, et al. [Frequency of asthma and allergies in Italian children and adolescents: results from SIDRIA-2]. Epidemiol Prev. 2005;29(2 Suppl):24-31.

78. Messaad D, Sahla H, Benahmed S, Godard P, Bousquet J, Demoly P. Drug provocation tests in patients with a history suggesting an immediate drug hypersensitivity reaction. Ann Intern Med. 2004;140(12):1001-1006.

79. Apter AJ, Schelleman H, Walker A, Addya K, Rebbeck T. Clinical and genetic risk factors of self-reported penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(1):152-158.

80. Landlæknir. Miðeyrnabólgur. 2015; https://www.landlaeknir.is/servlet/file/store93/item25137/Mideyrnabolgur.pdf.

40

6 Viðauki: Spurningalisti

Göngudeild barna 20E

Barnaspítala Hingsins

Þólpróf ____.____.2018

Þyngð:________kg

Bþ: ________

Púls: ________

Tegund lyf:

________________

Kl. Magn

________ ________

Kl. Magn

________ ________

Penicillínpróf

Beiðni/skilaboð Tonie hefur Sj. kemur: Nafn barns: móttekið samband dagsetning: kl.

Dagsetning.: ______ ______ ______ ______ Kennitala:

Nafn foreldris: Sími/GSM:

Netfang: 1. Hvað heitir lyfið sem barnið tók þegar viðbrögð komu í ljós?

Svar: Hvenær gerðist það (mánuð/ár)? Af hverju var lyfið gefið: Hefur barnið áður fengið penicillín?

2. Hvenær komu ofnæmisviðbrögð? (setjið X sem á við) Eftir fyrsta skammtinn: Á 1.degi: Á 2.degi: Á 3.degi: Eftir 4.degi og siðar:

3. Tegund ofnæmisviðbragða: (setjið X sem á við) Fékk útbrot: Já__, Nei___ Tegund útbrota: Upphækkuð/upphleyft___, Blöðrur___ , Roði___ Staðsetning útbrot.: Var kláði: Já___, Nei___ Öndunarfæra einkenni: Já___, Nei___ Önnur einkenni:

4. Hvað var gert, þegar ofnæmiseinkenni komu í ljós? (td. Fór til læknis,

hætti á lyfinu ...) 5. Fékk barnið lyfjameðferð ( td. Ofnæmislyf, kláðalyf, sterameðferð)?

Já ___ , Nei ___ ef já hvaða tegund: Hversu lengi voru útbrot? (setjið X sem á við) 1-2 daga 3-4 daga >5 daga

7. Er barnið með annað ofnæmi? Já ___, Nei ___ ef já, hvaða: 8. Hvernig er heilsa barnsins alm.: 9. Hefur barnið fengið exem ? 10. Hefur barnið fengið astmi/astmakvef og þurft innúðalyf? 11. Er saga um ofnæmi í ætt barnsins? (hjá hverjum og fyrir hverju?): 12. Hver er ykkar heimilislæknir?: 13. Hver vísaði ykkur á göngudeild barna ?

Eftirfylgd eftir 2-4 daga eftir penicilináreitispróf Hefur barnið fengið útbrot/ofnæmieinkenni eftir heimkomuna? Já ___ Nei ___ Ef já, hvenær byrjaði það? ___________ Einkenni: ___________ Niðurstaða: □ Ekki með ofnæmi fyrir lyfinu

□ Er með ofnæmi fyrir lyfinu. CAVE:_________________________ Plan/úrræði:____________________________

NR: