benmÄrgssvikt- (bone-marrow-failure)blf.net/onko/page48/page76/files/te bmf.pdf ·...

BENMÄRGSSVIKT (Bone marrow failure)

17-‐01-‐29 Torben Ek, BCF Strängnäs 1

En cellinje -‐PRCA, TEC, DBA, dyserytropoeRsk

anemi -‐CAMT, TAR

-‐SCN

Pancytopeni

FALL 1

Flicka 14 år söker pga huvudvärk, yrsel, petekier, hematom sedan 3 v

– Hb 55 reRkulocyter 11 MCV 88 – LPK 2.7 B-‐celler (N 0.3 L 2.3 blaster 0) – TPK<5 IPF 1.1% – SR 96 urat+ LD ua


Benmärgsbedömning

•  BM-‐punkRon: Sparsam cellhalt, inga blaster. Perifert blod?

•  Re-‐punkRon+biopsi – Prel diagnos: Cellhalt 10%. AplasRsk anemi? Hypocellulär MDS?

– SamRdig bedömning av BM (Gide Kerndrup): Inga dysplasi-‐tecken. Aplas&sk anemi.


Benmärgsbiopsi


SNARECOIL BONE MARROW BIOPSY NEEDLE

Benmärgsbiopsi teknik lateral approach


Spina iliaca anterior sup

Spina iliaca posterior sup

•  CytogeneRk BM 46XX •  Virus-‐PCR negaRv •  HbF 1% •  Ingen PNH-‐klon •  F-‐elastas N •  Kromosombrodsanalys (DEB) N •  U-‐organiska syror och aminosyror ua •  B12+folat N

•  BM II e0er 4 v: oförändrad bild VSAA


Behandling

•  HLA-‐typning visar ingen bra donator i familjen

•  Immunsupprimerande behandling (EWOG-‐SAA 2010) ATG, Pred, ciclopsorin A, GCSF

•  Ingen respons dag 120

•  Allogen SCT med obesläktad donator (URD)


AVGÖRANDE FÖR BEHANDLINGEN!

BENMÄRGSSVIKT •  FÖRVÄRVAD (AQUIRED)

•  AplasRsk anemi –  IdiopaRsk –  Sekundär

•  Virus (EBV, hepaRt, HIV, parvo)

•  Farmaka (kloramfenikol, kemoterapi, NSAID, anRepilepRka … många associa&oner)

•  Immunologiska sjd (SLE, ALPS) •  cGVH •  PNH •  MDS

•  GENETISK (INHERITED)

–  Fanconi anemi (FA) –  Dyskeratosis congenita (DKC) –  Shwachman-‐Diamond

syndrom (SDS) –  AmegakaryocyRc

thrombocytopeni (TAR) –  Diamond-‐Blackfan anemi

(DBA) –  ReRcular dysgenesis –  GATA-‐2 syndrome –  …..


Vad är karakterisRskt? •  Cytopeni(er) i perifert blod •  Låga reRkulocyter, lågt IPF

•  Debuterar oha med blödningssymtom •  Inga organförstoringar

•  Hypocellulär benmärg –  aplasRsk anemi, hypocellulär MDS, kong BMF

•  Cellulär benmärg –  MDS, malignitet, systemsjukdom, autoimmunitet (Evans, ALPS, SLE),

B12 / folatbrist, HLH

•  Klonala feno-‐ eller genotypiska avvikelser i blod eller benmärg leder tanken Rll MDS, leukemi…


Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuri

2016-‐11-‐16 Torben Ek 11

Förlust av komplementreglerande delar C-‐akRvering och hemolys

Oklar betydelse för AA-‐sjukdomen

•  PNH har oha benmärgssvikt

•  SAA har PNH-‐kloner utan klinik

Gradering av aplasRsk anemi

•  SAA (Severe aplasRc anemia) Neutrofila <0.5 TPK <20 reRkulocyter <20 BM cellularitet <25 %

•  VSAA (Very SAA) Som SAA fast neutrofila <0.2



PATOFYSIOLOGI?

APLASTISK ANEMI

”final common pathway”

•  RedukRon av progenitorceller (PC)

•  Primär defekt av PC (koppling Rll MDS och kongenital BMF)

•  Immundysreglering (T lymfocyter, cytokiner (IFNg,

TNFa)

•  Defekter i mikromiljön

•  HematopoeRska Rllväxsaktorer är höga

Fall 2

•  Pojke 8 år född v 34+3, vikt 1730 g •  Diagnos Holt-‐Oram syndrom (VSD och tumhypoplasi)

•  Kortvuxen •  Pigg och alert kille!

•  Återkommande luhvägsinfekRoner, blek och tröd, variga sår på föderna

•  Ingen hepatosplenomegali


Provtagning

•  Hb 85 LPK 4.0 TPK 27 •  MCV 101 reRkulocyter 35 •  Neutrofila 0.4 lymfocyter 3.0 •  AFP 17 (<10) •  Kobalaminer >1400

??


Vidare utredning •  BenmärgsaspiraRon: Mådlig cellhalt, inga mognadsstörningar.

Ingen blastökning. InfekRonsutlöst hypoplasi??

•  Benmärgsbiopsi: Starkt hypoplasRsk benmärg utan dysplasRska inslag.

•  Kromosombrodsanalys posiRv (Mitomycin C) –  Ökad känslighet för DNA-‐skadande ämnen och joniserande strålning

•  DNA (Amterdam): Compound heterozygot för FANCA mutaRoner –  Autosomalt recessiv sjd


Fanconi anemi

•  Missbildningar –  Tumme, hand, radius –  Urogenitala –  Kardiella –  Hud (pigmensörändringar)

•  Kortvuxenhet •  Benmärgssvikt 0-‐40 år (median 7 år) (Trombocytopeni,

makrocytos ! anemi, neutropeni) HbF-‐stegring AFP-‐stegring

•  MDS, AML, head&neck cancer (HPV-‐associerad),


HANDLÄGGNING 1 •  ”VARDAGEN” –  Anamnes, status, L+V –  Utesluta malignitet –  Ej hepatoplenomegali/lymfadenopaR

–  Hb, reRkulocyter, MCV, TPK, LPK, B-‐celler, LD, urat, leverstatus, krea

–  Blodgruppering+DAT –  Transfusioner? –  InfekRonsbehandling?

•  FÖRDJUPAD ETIOLOGISK UTREDNING –  Hereditet –  Läkemedelsanvändning –  Avvikelser i Rllväxt? –  Dysmorfa drag, missbildningar?

–  B12, folat, HbF –  T4+TSH –  Virus-‐PCR (hepaRt, HIV, EBV, CMV, VZ, morbilli)

–  Inlagringssjd? Metabol screening


HANDLÄGGNING 2 •  BenmärgsaspiraRon – Morfologi (blastökning, dysplasi, cellhalt, hemofagocytos?

–  CytogeneRk –  Immunfenotypning

•  Benmärgsbiopsi –  Arkitektur, cellularitet, infiltraRon, fibros, hemofagocytos?

•  Specialutredning –  FA? Kromosombrodsanalys (MMC, DEB-‐test)

–  DKC? Telomerlängdsanalys

–  SDS, Pearson? F-‐elastas –  PNH-‐kloner? FACS CD55+59 –  SLE? ANA –  GeneRk för cong BMF (NGS)


Dyskeratosis congenita

Telomere maintenance

Vilka protokoll använder vi?


Behandling idiopaRsk aplasRsk anemi


Basutredning, BM I Understödjande beh

HLA-‐typning Fördjupad utredning BM II

Konfirmera diagnos idiopaRsk SAA

2 veckor

HLA-‐idenRsk familjedonator?

JA

NEJ

Snabb HSCT

Immunsupprimerande beh. (ATG, Pred, CyA)

Dålig respons d 120

URD-‐HSCT?

Understödjande behandling

•  Transfusionsgränser? Hb<80 TPK<15? •  Bestrålade blodprodukter •  Utvidgad erytrocyt fenotypning •  GCSF eller andra Rllväxsaktorer endast som del i ed protokoll

•  AnRfungal svampprofylax om ANC<0.5? Asp/candida •  PJP-‐profylax •  Tandläkarkonsult •  ObsRpaRonsprofylax •  AkRvitetsbegränsningar?


MDS (MyelodysplasRska syndrom)

? Heterogen grupp av klonala sjukdomar i benmärgens stamceller som kännetecknas av:

-‐  Trilinjära dysplasier i benmärgen

-‐  Cytopenier i perifert blod -‐  TransformaRon Rll

myeloiska leukemier


KarakterisRka Unilinjär cytopeni -‐-‐-‐ trilinjär cytopeni Benmärgscellulariteten kan vara låg -‐-‐-‐ hög Anemi pga dyserytropoes, låga reRkulocyter, makrocytos Trombocytopeni Dysgranulopoes med omogna former i perifert blod Ökade monocyter/monoblaster Klonala cytogeneRska avvikelser


Pediatrisk MDS

PB blaster

BM blaster

JMML Monoc>1x109

0-‐20% <20%

MDS RC <2% <5%

RAEB 2-‐19% 5-‐19%

RAEB-‐T 20-‐29% 20-‐29%

Down TAM

ML-‐DS



HYPOCELLULÄR RC

GENETISK BENMÄRGSSVIKT

STAMCELLSDEFEKT IMMUNDYSREGLERING

HSCT IST DKC, SDS FA

RASopathier

Noonan (NS) NS-‐like CBL-‐syndrome Neurofibromatos (NF) Costello Legius Cardiofaciocutant sdr Gemensamma drag: -‐låg Rllväxt -‐facial dysmorfism -‐VOC -‐kogniRva defekter -‐malignitetsrisk

Överlevnad/proliferaRon/differenRering

Flicka 4 mån

Kräkts blodigt, hah feber Avstannande viktkurva Hb 86 TPK 17 LPK 19

neu 8 mono 2.2 lymf 7.5 metamy 0.6 myelo 0.4

Lever och mjälte förstorade Rtg pulm ua BM: Ej akut leukemi, dysplasi JMML? Virusinfek&on? HLH? PCR-‐CMV 4.8 (sRgande) ? MutaRonsanalys: CBL-‐mutaRon (germline)

JMML –klinik •  2 % av barnleukemier

Klonal myeloproliferaRv sjd Monocyter + granulocyter ↑ OrganinfiltraRon: hepatosplenomegali, lunginfiltrat, tarminfiltrat, hud (petekier, papulösa infiltrat, juvenila xantogranulom) BM: dysplasi, få megakaryocyter ingen blast↑ PB: LPK 20-‐40, monocytos, dysplasi, vänsterförskjutning, blaster, anemi+macrocytos, trombocytopeni HbF ↑ Överkänslighet för GM-‐CSF Autoimmuna fenomen (ANA+, vaskuliter)

JMML

•  Germline / somaRska mutaRoner:

–  PTPN11 –  CBL (intracellulär transport och

degradering av RTK) –  NF-‐1 –  KRAS –  NRAS

Förlopp, behandling

•  Noonan – övergående MPD (myeloproliferaRv disorder)

•  CBL – övergående JMML

•  CytoredukRon (6MP, ARAC)

•  AzaciRdine (DNA-‐metylering)

•  Allogen HSCT (dålig prognos: >2 år, TPK<30, HbF >10%)

•  InhibiRon av RAS-‐RAF-‐MEK signaleringsvägen?


H. Hasle 2015

Refractory cytopenia

•  Andra cytopenier än anemi vanligare hos barn

•  80% har hypocellulär BM

•  CytogeneRk vikRg prognosRsk faktor


Cum incidence of progression to high-‐grade MDS

Diffdiagnoser Rll MDS-‐RC (<5% blaster)

•  INFEKTIONER •  NUTRITIONELLA RUBBNINGAR •  METABOLA SJUKDOMAR •  GENETISK BENMÄRGSSVIKT

–  FA, SDS, DKC, CAMT, TAR, GATA2 (immunbrist, vårtor, monocytopeni, dysplasi) …

•  SAA


benmÄrgssvikt- (bone-marrow-failure)blf.net/onko/page48/page76/files/te bmf.pdf ·...

Documents