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Béta-Bloquants et Cirrhose. Du Bon Usage
Didier LebrecINSERM U-773 et Service d’Hépatologie
Hôpital Beaujon
CLICHY
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Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Evaluation du Blocage Adrénergique
Prévention desHémorragies
EffetsHémodynamiques
?
? ?
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Comment Contrôler la Dose des Béta-Bloquants ?
Evaluation duBlocage
Béta-Adrenergique
ExercicePhysique
Diminution de la FC
Concentration
des Béta-Bloquants
Prévention des Hémorragies
Test àl’Isoprénaline
(CD25)
EffetsHémodynamiques
Gradient de Pression Hépatique
DébitCardiaque
HémodynamiquesNon invasives
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Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Evaluation du blocage béta-adrénergiqueDiminution de la fréquence cardiaqueTest à l’isoprénaline Concentration plasmatique de propranololExercice physique
Effets hémodynamiquesGradient de pressions hépatiques
Débit cardiaqueTests non-invasifs
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Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Contrôle du blocage béta-adrénergique
Diminution de la fréquence cardiaque
« La dose qui diminue la fréquence cardiaque de repos d’environ 25 % pendant 12 heures »
Lebrec et al. N Engl J Med 1981;305:1371-4.
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Facteurs Associés aux Récidives Hémorragiques chez les Malades
Recevant du Propranolol
Facteurs p
Absence de persistance de diminution
de la fréquence cardiaque 0,01
Abstinence incomplète 0,01
Pauvre observance 0,02
Poynard et al. Hepatology 1987;3:447-51.
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Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Evaluation du blocage béta-adrénergiqueDiminution de la fréquence cardiaqueTest à l’isoprénaline Concentration plasmatique de propranololExercice Physique
Effets hémodynamiquesGradient de pression hépatique
Débit cardiaqueTests non-invasifs
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Récidives Hémorragiques et Modifications du
Gradient de Pression Hépatique (GPH)
Réduction du GPH
< 10 % 10-19 % > 20 %
Nombre de malades 2 19 22
Nombre de récidives 0 5 (26 %) 9 (40 %)
Valla et al. J Hepatol 1987;5:144-8.
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Réduction du GPH > 20 % ou
Réduction du GPH à < 12 mm Hg
« Répondeurs Hémodynamiques »Définition
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Récidives Hémorragiques et Modifications du Gradient de Pression Hépatique
0
25
50
Non répondeursRépondeurs
%P<0,001
Feu et al. Lancet 1999;346:1056-9.
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Causes des Discordances
Délai entre les 2 mesures hémodynamiques Autres traitementsAbstinence Amélioration de la cirrhosePrésence d’une infectionSévérité de la cirrhose Facteurs responsables du gradient de
pression hépatique
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Facteurs Responsables du Gradient de Pression Hépatique
Pression porteDébit sanguin porteRésistance vasculaire intra
hépatiqueDébit sanguin de l’artère hépatiqueDébit sanguin dans les circulations
collatérales
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ConclusionsL’administration de fortes doses de béta-
bloquants (160 à 320 mg par jour de propranolol ou de 80 à 160 mg de nadolol) associée à une diminution importante et prolongée de la fréquence cardiaque est la meilleure façon de prévenir les hémorragies digestives chez les malades atteints d’hypertension
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ConclusionsLe risque d’hémorragie est plus élevé
chez les non-répondeurs que chez les répondeurs hémodynamiques.
Des études cliniques et hémodynamiques sont encore nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes responsables de l’hypertension portale et de ses complications
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Contre-indications aux Béta-Bloquants
Broncho-pneumopathie chronique obstructive
Asthme
Insuffisance cardiaque non contrôlée
Bloc auriculo-ventriculaires des 2e et 3e degré
Maladie du sinus
Bradycardie (<40-50 battements par min)
Phénomène de Raynaud
Phéochromocytome non traité
Hypotension artérielle
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Anomalies Pulmonaires et Hypertension Portale
Prévalence %Asymptomatique Symptomatique
Hypertensionpulmonaire 2 0,7
Syndromehépatopulmonaire 15 <0,1
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Effets Délétères des Béta-Bloquants chez les Malades Atteints d’Hypertension Porto-Pulmonaire
Marche de 6 minutes (% d’augmentation) : 23 0,01Fréquence cardiaque (% d’augmentation) : 25 <0,01Débit cardiaque (% d’augmentation) : 25 <0,01Résistance vasculaire pulmonaire (% de diminution) : 19 <0,01
Provencher et al., Gastroenterology 2006;130:120-6.
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Conclusions
Chez les malades atteints d’une hypertension porto-pulmonaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une diminution du test de la marche.
Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.
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Anomalies Pulmonaires et Hypertension portale
Effets Délètères des Béta-Bloquants chez les Malades
Atteints de Cirrhose et d’Ascite Réfractaire
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Caractéristiques des Malades
BB+ BB-(n=77) (n=74)
Age (années) 61 ± 12 60 ± 11Fréquence cardiaque (b/min) 65 (54-79) 77 (63-89)*Child-Pugh B/C 20/57 29/45Score de MELD 18,8 ± 4,0 18,9 ± 4,2Cirrhose alcoolique n (%) 36 (47) 49 (66)CHC, n (%) 24 (31) 17 (23)Moyenne ± DS ou médiane
Il n’existait pas de différence significative entre les 2 groupes sauf la fréquence cardiaque et la présence de varices œsophagiennesSersté et al. Hepatology2010;52:1017-22.
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1,0
Su
rvie
0,5
0,0
Mois
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Sans béta-bloquants
Béta-bloquants
p < 0,0001
Survie des Malades Atteints de Cirrhose avec une Ascite Réfractaire Traités ou non par des
Béta-Bloquants
Sersté et al. Hepatology 2010;52:1017-22.
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Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades Recevant des
Béta-Bloquants
Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.
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Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades sans Béta-Bloquants
Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.
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Conclusions
Chez les malades atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une mortalité élevée.
Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.
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Hazard Ratio (95%CI)
Class C of Child-Pugh
Hepatocellular carcinoma
Etiology of refractory ascites
Treatment with beta-blockers
Renal impairment
0,1 10,5 5 10 15
Hyponatremia 7.07 (3.77-13.25)
1.76 (1.09-2.8)
1.94 (1.25-3.02)
2.61 (1.63-4.19)
3.27 (1.73-6.17)
2.57 (1.91-3.44)
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How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?
Estimation duBlocage Adrénergique
Exercice
Diminution de laFréquence Cardiaque
ConcentrationPlasmatique
Prévention desHémorragies
Test à l’Isoprénaline
(CD25)
EffetsHémodynamiques
Gradientde
Pression
DébitCardiaque
TestsHémodynamiques
Non Invasifs
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Comment Contrôler la Dose des Bêta-Bloquants ?
Evaluation Du Blocage
Bêta-Adrénergique
Prévention des
Hémorragies
EffetsHémodynamiques
?
? ?
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How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?
Assessment of beta-blockade
Physical exercise
Persistent decrease in heart rate (excercise heart rate) following moderate physical excercise (climbing one flight of stairs).
Cales et al. Br J Clin Pharmacol 1989;27:763-70.
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Hemodynamic Effects of Beta-Blockers in Patients with Portal Hypertension
Pression porte : decreaseGPH : decreaseDébit sanguin azygos : decreaseDébit cardiaque : decreaseMean arterial pressure: no changeHepatic blood flow: no changeRenal blood flow: no changeCerebral blood flow: no change
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How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?
Assessment of beta-blockade
Isoprenaline test*- propranolol concentration
No significant correlation between the decrease in HVPG and propranolol concentrations or CD25.
*The dose of isoproterenol which increases the heart rate by 25 beats per minute i.e., CD25.Jiron et al. Eur J Clin Pharmacol 1985;28:353-5. Caujolle et al. Scand J Gastroenterol 1988;23:925-30. Bercoff et al. Hepatology 1984;3:451-3.
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Récidives Hémorragiques et Modifications du
Gradient de Pression Hépatique
Récidives (%)
Répondeurs 12/28 43moins de 12 mm Hg - 9
Non Répondeurs 4/16 25
Cormick et al. J Hepatol 1998;28:1015-9.
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Première Hémorragie et Modifications du Gradient de Pression Hépatique
Hémorragie
Répondeurs 2/30 (7 %) moins de 12 mm Hg 0/12
Réduction >20 % 2/18 (11 %)
p=0,06Non Répondeurs 7/19 (37 %)
Merkel et al. Hepatology 2000;32:930-4.
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Récidives hémorragiques et la Réponse du Gradient de Pression Hépatique
Récidives
Répondeurs 1/13 (8 %)moins de 12 mm Hg 0/9réduction >20 % 1/4 (25 %)
Non répondeurs 8/18 (44 %)
Villanueva et al. N Engl J Med 1996;334:1624-9.
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Causes des Hémorragies Digestives
HémorragieInsuffisance
Hépatocellulaire
HypertensionPortale
Autres
+
+
+
+
?
?
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Conclusions
Chez les malades atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une mortalité élevée.
Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.