1/47

BILAG I

PRODUKTRESUME

2/47

1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 2 mg/0,5 mg resoribletter, sublinguale 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver resoriblet indeholder 2 mg buprenorphin (som buprenorphinhydrochlorid) og 0,5 mg naloxon (som naloxonhydrochloriddihydrat). Hjælpestoffer: laktose 42 mg. En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Resoribletter, sublinguale Hvid, hexagonal, bikonveks resoriblet trykt med et logo i form af et sværd på den ene side og ”N2” på den modsatte side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Substitutionsbehandling af opioid-afhængighed som led i en medicinsk, social og psykologisk behandling. Formålet med nalaxon-bestanddelen er at undgå intravenøs misbrug. Behandlingen retter sig mod voksne og unge over 15 år, der er motiveret for behandling for afhængighed. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling skal ske under overvågning af en læge, der har erfaring med behandling af opioid afhængighed/misbrug. Hver Suboxone resoriblet, sublingual indeholder buprenorphin og naloxon. De Suboxone-tabletter, der indeholder 2 mg buprenorphin og 0,5 mg naloxon er omtales som ”2 mg-tabletterne”. Læger skal rådgive deres patienter om, at den sublinguale administrationsvej er den eneste effektive og sikre administrationsvej for dette lægemiddel (se pkt. 4.4). Suboxone resoribletten, sublingual, skal lægges under tungen, indtil den er opløst, hvilket sædvanligvis varer 5-10 minutter. Dosis kombineres af Suboxone 2 mg/0,5 mg og Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, som kan tages på én gang eller i 2 separate portioner. Den anden portion tages umiddelbart efter, at den første er opløst. Voksne Det anbefales at foretage baseline leverfunktionstests og dokumentation for viral hepatitis–status, før behandlingen igangsættes. Der er risiko for hurtigt forværrede leverskader hos følgende patientgrupper: patienter, som er positive for viral hepatitis, patienter, som er i samtidig behandling med andre lægemidler (se pkt. 4.5) og/eller patienter, som har nedsat leverfunktion. Det anbefales at overvåge leverfunktionen regelmæssigt (se pkt. 4.4). Induktionsbehandling: Følgende forhold bør klarlægges og afvejes inden behandlingsstart: opioidafhængidhed (f.eks. langtids- eller korttidsvirkende opioid), varigheden siden sidste brug af opioid og graden af

3/47

opioidafhængighed. For at undgå for brat afvænning bør der foretages induktion med Suboxone- eller buprenorphintabletter, når der ses objektive og klare tegn på abstinenser. Indledende behandling: Anbefalet startdosis er en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg. Yderligere en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg kan gives første dag afhængigt af den enkelte patients behov. Opioidafhængige stofmisbrugere, som ikke har gennemført udtrapning: Ved behandlingsstart bør den første dosis Suboxone tages , når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 6 timer siden, at patienten sidst brugte opioider (f.eks. heroin; korttidsvirkende opioider). Patienter i metadonbehandling: Før behandling med Suboxone indledes, skal metadondosis reduceres til højst 30 mg/dag. Første dosis Suboxone skal tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 24 timer siden , at patienten sidst anvendte metadon. Buprenorphin kan udløse abstinenssymptomer hos metadonafhængige patienter. Dosisjustering og vedligeholdelse: Suboxonedosis bør øges gradvist afhængigt af den kliniske effekt på den enkelte patient. Dosis bør ikke overskride en maksimal enkeltdosis på 24 mg/daglig. Dosis justeres efter revurdering af patientens kliniske og psykologiske tilstand. Justeringen bør foretages i trin af 2-8 mg. Ved behandlingsstart anbefales det at udlevere buprenorphin dagligt Efter stabilisering kan patienter, der anses for at være pålidelige, forsynes med Suboxone til flere dages behandling. Det anbefales at begrænse mængden af Suboxone til 7 dage eller til den mængde, der er fastsat af de lokale krav. Mindre end daglig dosering: Ved tilfredsstillende stabilisering kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til hver anden dag med den dobbelte individuelt justerede daglige dosis. For eksempel kan en patient, som er stabiliseret på en daglig dosis på 8 mg, tage 16 mg hver anden dag uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Hos nogle patienter, hvor tilfredsstillende stabilisering er opnået, kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til 3 gange om ugen (f.eks. mandag, onsdag og fredag). Dosis mandag og onsdag bør være dobbelt dosis af den individuelt justerede daglige dosis, og dosis fredag bør være 3 gange den individuelt justerede daglige dosis, uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Patienter som behøver en daglig dosis > 8 mg/dag finder muligvis ikke denne behandling tilfredsstillende. Dosisreduktion og behandlingsophør: Ved tilfredsstillende stabilisering kan dosis med patientens samtykke reduceres til en lavere vedligeholdelsesdosis. I visse favorable tilfælde kan behandling seponeres. Tilgængeligheden af resoribletter i 2 mg og 8 mg muliggør nedjustering af dosis. Til patienter som behøver en mindre buprenorphin dosis, kan buprenorphin 0,4 mg resoribletter, sublinguale anvendes. Patienter skal følges efter seponering af behandlingen p.g.a. risiko for recidiv. Ældre: Der er ingen data tilgængelige for ældre patienter. Børn: Suboxone er ikke anbefalet til brug hos børn under 15 år p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt. Patienter med nedsat leverfunktion: Virkningen af leversvækkelse på buprenorphins og nalaxones farmakokinetik er ukendt. Da begge aktive substanser metaboliseres i udbredt grad, forventes plasmaniveauet at være højere hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Det vides ikke, om begge aktive substanser påvirkes i samme grad.

4/47

Da Suboxones farmakokinetik kan være ændret hos patienter med leverinsufficiens anbefales lavere initial dosis og forsigtig dosisjustering hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Justering af Suboxonedosis er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficens. Der anbefales forsigtighed ved dosering af patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min) (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Suboxone er kontraindiceret i følgende tilfælde: • overfølsomhed over for buprenorphin, over for naloxon eller over for et eller flere af

hjælpestofferne, • svær respirationsinsufficiens, • svær leverinsufficiens, • akut alkoholisme eller delirium tremens. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som følge af mangel på data hos unge (i alderen 15-

5/47

Respirationshæmning: Der er rapporteret om dødsfald som følge af respirationshæmning. Dødsfaldene forekom særligt i de tilfælde, hvor buprenorphin blev brugt i kombination med benzodiazepiner (se pkt 4.5), eller hvor buprenorphin ikke blev taget som foreskrevet. Der er rapporteret om dødsfald i forbindelse med samtidig indtagelse af buprenorphin og andre hæmmende midler som alkohol eller andre opioider. Hepatitis og leverlidelser: Tilfælde af akut leverskade er rapporteret hos opioidafhængige misbrugere både i kliniske undersøgelser og i bivirkningsrapportering efter markedsføring. Spektret af abnormaliteter varierer fra forbigående asymptomatiske forhøjelser i levertransaminaser til rapporter om leversvigt, levernekrose, hepatorenalt syndrom og hepatisk encephalopati. I mange tilfælde kan tidligere eksisterende leverenzym-abnormaliteter, infektion med hepatitis B eller C virus, samtidig brug af andre potentielt hepatotoksiske midler og løbende brug af injicerede stoffer have en fremkaldende eller medvirkende effekt. Disse underliggende faktorer skal tages i betragtning før ordination af Suboxone samt under behandling. Mistanke om en leverpåvirkning kræver biologisk og ætiologisk udredning. Afhængigt af fundene kan præparatet seponeres forsigtigt for at forebygge abstinenssymptomer og for at forhindre tilbagevendende stofmisbrug. Hvis behandlingen fortsættes, bør leverfunktionen følges nøje. Da buprenorphin er et opioid, kan smerte som symptom på en sygdom dæmpes. Sportsfolk skal gøres opmærksom på, at medicinen kan give positiv reaktion på anti-doping tests. Som ved andre opioider skal der udvises forsigtighed ved brug af buprenorphin hos patienter med læsioner i hovedet, øget intrakranielt tryk, hypotension, prostata hypertrofi eller uretral stenose. Præparatet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med: Astma eller respirationsinsuffiens (tilfælde af respirationshæmning er rapporteret med buprenorphin), nyreinsufficiens (30 % af den administrerede dosis elimineres via nyrerne, hvilket kan bevirke, at renal elimination kan forlænges), leverinsufficiens (buprenorphins metabolisme i leveren kan være ændret) (se pkt. 4.3). Lægemidler, som hæmmer enzymet CYP3A4, kan forårsage øgede koncentrationer af buprenorphin. Det kan være nødvendigt at reducere Suboxone-dosis. Patienter, som allerede behandles med CYP3A4-hæmmere, bør have deres Suboxonedosis nøje justeret, da en nedsat dosis kan være tilstrækkelig hos disse patienter (se pkt. 4.5). Samtidig brug af monoaminooxydase-hæmmere (MAOI) kan give mulig forstærket opioidvirkning baseret på erfaringer med morfin. Patienter med sjælden arvelig galaktoseintolerans, Lapp Lactase deficiency eller glukose/galaktose malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Suboxone bør ikke indtages sammen med: • alkoholiske drikke eller lægemidler, der indeholder alkohol, da alkohol øger buprenorphins

sedative virkning (se pkt. 4.7). Suboxone bør anvendes med forsigtighed sammen med: • benzodiazepiner: Denne kombination kan medføre dødsfald p.g.a. CNS–hæmning af

respirationen. Derfor skal dosis begrænses, og kombinationen skal undgås i tilfælde, hvor der er risiko for misbrug (se pkt. 4.4).

• andre hæmmere af det centrale nervesystem, andre opioidderivater (f.eks. metadon, analgetika

og hostestillende midler), visse antidepressiva, sederende H1-receptor antagonister, barbiturater,

6/47

anxiolytika udover benzodiazepiner, neuroleptika, klonidin og relaterede stoffer: Disse kombinationer øger CNS-hæmningen. Den nedsatte årvågenhed kan gøre det farligt at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

• CYP3A4-hæmmere: En interaktionsundersøgelse med buprenorphin og ketoconazol (en potent

hæmmer af CYP3A4) medførte øget Cmax og AUC (areal under kurven) af buprenorphin (hhv. ca.70 % og 50 %) og, i mindre grad, af norbuprenorphin. Patienter, der får Suboxone, bør følges nøje og kan få behov for dosisreduktion, hvis potente CYP3A4-hæmmere (såsom proteasehæmmere som ritonavir, nelfinavir eller indinavir eller azolsvampemidler som ketoconazol eller itraconazol) anvendes samtidigt.

• CYP3A4-inducerende stoffer: Interaktionen mellem buprenorphin og CYP3A4-inducerende

stoffer er ikke blevet undersøgt. Det anbefales derfor at følge patienter, der er i behandling med Suboxone, nøje, hvis der samtidigt anvendes enzyminducerende stoffer (f.eks. phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, rifampicin).

Hidtil er der ikke påvist interaktion med kokain, det stof der hyppigst anvendes af flerstofmisbrugere i forbindelse med opioider. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er meget begrænset erfaring med buprenorphin/naloxon hos gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. I slutningen af graviditeten kan høje doser af buprenorphin inducere respiratorisk undertrykkelse hos fosteret selv efter en kort indtagelsesperiode. Langtidsindtagelse af buprenorphin under graviditetens sidste tre måneder kan forårsage abstinenser hos fosteret. Suboxone bør ikke anvendes under graviditet. Såfremt behandling efter lægens mening er påkrævet, skal anvendelsen af buprenorphin tages i betragtning under hensyntagen til den lokale buprenorphin-mærkning. I de tilfælde hvor der opstår graviditet under Suboxone-behandlingen, bør moderen og det ufødte barn følges tæt. Hvis videre behandling er påkrævet, skal der skiftes til buprenorphin. Amning: Det vides ikke, om naloxon udskilles i modermælken. Buprenorphin og dets metabolitter udskilles i modermælk. Hos rotter har buprenorphin vist sig at hæmme mælkeproduktionen. Amning bør derfor afbrydes under behandling med Suboxone. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Generelt har Suboxone en mindre til moderat indflydelse på evnen til at færdes sikkert i trafikken, betjene maskiner, eller udføre andre aktiviteter, der kan være forbundet med fare. Suboxone kan forårsage døsighed, svimmelhed eller nedsat tænkeevne, særligt ved indtagelse sammen med alkohol eller CNS-hæmmere. Der rådes derfor til forsigtighed ved udførelse af ovennævnte aktiviteter (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.8 Bivirkninger De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser med Suboxone var relateret til abstinenssymptomer (f.eks. mavesmerter, diarré, muskelsmerter, angst, svedeture). I den centrale kliniske undersøgelse med Suboxone rapporterede 342 ud af 472 (72,5 %) af patienterne behandlingsrelaterede birvirkninger. Disse bivirkninger er opstillet i tabel 1 i systemorganklasser i

7/47

henhold til MedDRA-databasen og hyppighed (meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100, 1/1.000, ≤1/100). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens skal bivirkningerne opstilles efter hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige skal anføres først. Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i den centrale kliniske undersøgelse af Suboxone (≥ 0,1 % af Suboxone-behandlede patienter) Infektiøse og parasitære sygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Infektion Vaginitis

Sygdomme i blod- og lymfesystem

Usædvanlig:

Anæmi, thrombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, leukocytose

Forstyrrelser i immunsystemet Usædvanlig:

Allergisk reaktion

Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Perifer ødem, vægttab Hyperglykæmi, hyperlipæmi, hypoglykæmi

Psykiske lidelser

Almindelig: Usædvanlig:

Angst, nervøsitet, depression, nedsat libido, unormale tanker Stofafhængighed, amnesi, fjendtlighed, taleforstyrrelser, ændret personlighed, unormale drømme, apati, eufori

Sygdomme i nervesystemet

Meget almindelig: Almindelig: Usædvanlig:

Søvnløshed Søvnighed, svimmelhed, parestesi, hypertoni Kramper, agitation, tremor, hyperkinesi

Øjensygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Ændret tåredannelse, nedsat syn Miose, konjunktivitis

Hjertesygdomme

Usædvanlig:

Myocardieinfarkt, angina pectoris, palpitationer, takykardi, bradykardi

Karsygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Vasodilation, hypertension, migræne Hypotension, hedeslag

Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum

Almindelig: Usædvanlig:

Rhinitis, pharyngitis, øget hoste Dyspnø, astma, gab

Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelig: Almindelig: Usædvanlig:

Forstoppelse, kvalme Opkastning, dyspepsi, diarré, anorexi, flatulens Ulcerativ stomatitis, misfarvning af tungen

8/47

Sygdomme i lever og galdeveje

Almindelig:

Unormal leverfunktion

Sygdomme i hud og subkutane væv

Meget almindelig: Almindelig: Usædvanlig:

Svedtendens Udslæt, pruritus, nældefeber Afskallende dermatitis, akne, knopper i huden, alopeci, tør hud

Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv

Almindelig: Usædvanlig:

Arthralgi, myalgi, krampe i benene Arthritis

Sygdomme i nyre og urinveje

Almindelig: Usædvanlig:

Albuminuri, unormal urin Hæmaturi, nyresten, øget kreatinin , urinvejsinfektion, dysuri, urin retention

Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme

Usædvanlig:

Impotens, amenore, unormal ejakulation, menorrhagi, metrorragi

Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet

Meget almindelig:

Almindelig:

Abstinenssymptomer, hovedpine Asteni, feber, influenza syndrom, utilpashed, utilsigtet tilskadekomst, kuldegysninger, brystsmerte, abdominal smerte, rygsmerte, smerte

Skader, forgiftninger og komplikationer ved medicinske procedurer

Usædvanlig:

Hypotermi

Buprenorphin, der blev brugt alene til behandling af opioidafhængighed er blevet forbundet med følgende symptomer (> 1 %): Forstoppelse, hovedpine, søvnløshed, asteni, døsighed, kvalme og opkastning, besvimelse og svimmelhed, ortostatisk hypotension og svedtendens. Der er rapporteret andre bivirkninger (< 0,1 %), når buprenorphin bliver brugt alene. Disse er:

• respirationshæmning (se pkt. 4.4 og 4.5), • levernekrose og hepatitis (se pkt. 4.4), • hallucinationer, • tilfælde af bronkospasmer, angioneurotisk ødem og anafylaktisk shock.

I tilfælde af intravenøst misbrug er der rapporteret lokale reaktioner, nogle gange septiske, og potentielt alvorlig akut hepatitis (se pkt. 4.4). Hos patienter med udpræget stofafhængighed kan initial administration af buprenorphin forårsage abstinenser tilsvarende de, som er forbundet med naloxon. Spontan abort har været rapporteret med både buprenorphin og buprenorphin-naloxon. Det er ikke muligt at fastslå en årsagssammenhæng, da tilfældene typisk involverer brug af stoffer eller risikofaktorer for spontan abort (se pkt. 4.6). Et neonatalt abstinenssyndrom har været rapporteret blandt nyfødte af kvinder, der har fået buprenorphin under graviditet. Syndromet kan være mildere og mere langvarigt end det fra

9/47

kortvirkende fulde µ-opioid agonister. Syndromets karakter kan variere afhængigt af moderens tidligere stofmisbrug (se pkt. 4.6). 4.9 Overdosering I tilfælde af overdosering skal der indledes generel symptomatisk behandling og patientens respiratoriske og kardielle tilstand skal overvåges nøje. Det alvorligste symptom, der kræver intervention er respirationshæmning, som kan føre til respirationsstop og dødsfald. Hvis patienten kaster op, skal der tages forholdsregler for at forebygge aspiration. Behandling: Der skal gives symptomatisk behandling af respirationshæmning, og der skal iværksættes standardprocedurer for intensiv behandling. Der skal sørges for frie luftveje og om nødvendigt indsættes assisteret eller kontrolleret vejrtrækning. Patienten skal overføres til et sted, hvor der er fuld mulighed for at foretage genoplivning. Anvendelse af en opioidantagonist (f.eks. naloxon) anbefales på trods af den beskedne effekt, det kan have i forhold til at ophæve respirationssymptomerne af buprenorphin sammenlignet med dets virkning på fulde opioidagonister. Ved behandling af en overdosis skal Suboxones lange virkningvarighed tages i betragtning under fastlæggelsen af behandlingens og den medicinske overvågnings varighed. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til opioidafhængighed, ATC-kode: N07B C51. Virkningsmekanisme: Buprenorphin er en partiel opioid-agonist/antagonist, som binder sig til µ- (my) og κ- (kappa) receptorer i hjernen. Dets virkning i opioid-vedligeholdelsesbehandling skyldes dets langsomme reversible forbindelse med µ-receptorerne, der over en længere periode kan minimere behovet for stoffer hos afhængige patienter. Der blev observeret opioid agonist ceiling effects ved kliniske farmakologiundersøgelser hos opioidafhængige personer. Naloxon er en µ- (my) opioidreceptor-antagonist. På grund af dets næsten fuldstændige first pass-metabolisme udviser Naloxon ringe eller ingen farmakologisk virkning, når det administreres peroralt eller sublingualt i sædvanlige doser til patienter med opioidabstinenser. Gives det derimod intravenøst til opioidafhængige personer, giver naloxon i Suboxone en udtalt opioid antagonistvirkning og opioidabstinenser, hvilket forhindrer intravenøs misbrug. Klinisk effektivitet Effektivitets- og sikkerhedsdata for Suboxone stammer primært fra en 1-års klinisk undersøgelse, der omfattede en 4-ugers randomiseret dobbeltblind sammenligning af Suboxone, buprenorphin og placebo-tabletter, og som blev fulgt af en 48 ugers sikkerhedsundersøgelse med Suboxone. I denne undersøgelse blev 326 heroinmisbrugere randomiseret til enten Suboxone 16 mg per dag, 16 mg buprenorphin per dag eller placebo-tabletter. Til de personer, der var randomiseret til aktiv behandling begyndte dosering med en 8 mg buprenorphin-tablet på dag 1, fulgt af 16 mg (to 8 mg tabletter) buprenorphin på dag 2. På dag 3 blev de, der var randomiseret til Suboxone, skiftet til kombinationstabletten. Forsøgspersonerne blev tilset dagligt på klinikken (mandag til fredag) til doserings- og effektivitetsvurdering. Der blev udleveret doser til at tage med hjem til weekenden. Den primære undersøgelsessammenligning gik ud på at vurdere effektiviteten af buprenorphin og Suboxone individuelt i forhold til placebo. Procentdelen af urinprøver, som blev taget 3 gange om

10/47

ugen, og som var negative for non-undersøgelsesopioider var statistisk højere for både Suboxone versus placebo (p < 0,0001) og buprenorphin versus placebo (p < 0,0001). I en dobbeltblind, dobbelt-dummy, parallel-gruppe undersøgelse sammenlignes buprenorphin-ethanolopløsning med en fuld agonist aktiv kontrol. 162 personer randomiseret til at få buprenorphin-ethanolopløsningen sublingualt 8 mg/dag (en dosis som er omtrent sammenlignelig med en Suboxonedosis på 12 mg/dag), eller to relativt lave doser af aktiv kontrol. Heraf er den ene lav nok til at fungere som alternativ til placebo i en 3-10 dages induktionsfase, en 16 ugers vedligeholdelsesfase og en 7 ugers afgiftningsfase. Buprenorphin blev justeret til vedligeholdelsesdosis på dag 3; aktive kontroldoser blev justeret mere gradvist. Baseret på retention i behandling og procentdelen af urinprøver, som blev taget 3 gange om ugen, og som var negative for non-undersøgelsesopioider, var buprenorphin mere effektiv end den lave kontroldosis til at holde heroinafhængige i behandling og til at reducere deres brug af opioid under behandlingen. Effektiviteten af buprenorphin 8 mg dagligt var sammenlignelig med den moderate aktive kontroldosis, men der blev ikke vist bioækvivalens. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Buprenorphin Absorption: Buprenorphin gennemgår first-pass metabolisme med N-dealkylering og glukuronid-konjugering i tyndtarmen og leveren, når det tages peroralt. Dette præparat er derfor ikke egnet til peroral administration. Der opnås maksimale plasmaconcentrationer 90 minutter efter sublingual administration. Plasma-buprenorphinniveauet stiger med den sublinguale Suboxone-dosis. Både Cmax og AUC af buprenorphin stiger med stigende dosis (i intervallet 4-16 mg), selvom stigningen var mindre end proportional med dosis. Farmakokinetisk Parameter

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

Cmax · ng/ml

1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 time · ng/ml

12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distribution: Absorptionen af buprenorphin efterfølges af en hurtig distributionsfase (distributionshalveringstid på 2 til 5 timer). Metabolisme og elimination: Buprenorphin metaboliseres ved 14-N-dealkylering og glukuronid-konjugering af modermolekylet og den dealkylerede metabolit. Kliniske data bekræfter, at CYP3A4 er årsagen til N-dealkyleringen af buprenorphin. N-dealkylbuprenorphin er en µ (my)-opioid agonist med ringe egenaktivitet. Elimination af buprenorphin er bi- eller tri-eksponentiel med en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 32 timer. Buprenorphin elimineres i fæces ved udskillelse af de glukoronidkonjugerede metabolitter i galden (70 %), resten elimineres i urinen. Naloxon Absorption og distribution: Efter intravenøs administration distribueres naloxon hurtigt (distributions halveringstid ~4 minutter). Efter peroral administration kan naloxon knapt detekteres i plasma; efter sublingual administration af Suboxone er naloxonplasmakoncentrationerne lave og falder hurtigt.

11/47

Metabolisme og elimination: Præparatet metaboliseres i leveren, primært ved glukuronidkonjugering, og udskilles i urinen. Naloxon har en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 1,2 timer. Særlige patientgrupper: Ældre: Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for ældre patienter. Nedsat nyrefunktion: Elimination via nyrerne spiller en relativt lille rolle (~30 %) i den fuldstændige clearance for Suboxone. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på nyrefunktion. Forsigtighed anbefales dog, når personer med svært nedsat nyrefunktion skal doseres. Nedsat leverfunktion: Elimination via leveren spiller en relativt stor rolle (~70 %) i den fuldstændige clearance for Suboxone, og virkningsvarigheden for buprenorphin kan være forlænget hos personer med nedsat leverclearance. Det kan være nødvendigt med lavere initiale Suboxone-doser og forsigtig dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Suboxone er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I dyr har kombinationen af buprenorphin og naloxon været undersøgt i akutte og gentagne toksiske doser (op til 90 dage i rotter). Der er ikke observeret synergistisk øgning af toksisiteten. Bivirkningerne kunne føres tilbage til den kendte farmakologiske aktivitet af opioid-agonistiske og/eller antagonistiske stoffer. Kombinationen af buprenorphinhydrochlorid og naloxonhydrochlorid (4:1) var ikke mutagen i en bakteriel mutationstest (Ames test). Kombinationen var hverken klastigent i in vitro cytogenetisk assay med humane lymfocytter eller i en intravenøs mikronucleus test på rotter. Reproduktionsforsøg med oral indtagelse af buprenorphin: naloxon (forhold 1:1) indikerede at embryoletalitet forekom hos rotter ved tilstedeværelse af maternal toksicitet ved alle doser. Den laveste, undersøgte dosis repræsenterede udsættelse for buprenorphin 1x og 5x for naloxon ved den maksimale humane terapeutiske dosis udregnet på basis af mg/m2. Ved maternelt toksiske doser blev der ikke observeret udviklingstoksicitet hos kaniner. Der har derudover hverken været observeret teratogenicitet hos rotter eller hos kaniner. Der er ikke foretaget nogen peri-postnatal undersøgelse med Suboxone. Oral indtagelse af høje doser buprenorphin hos hunner under drægtighed og diegivning resulterede i svær fødsel (muligvis på grund af buprenorphins sedative effekt), høj neonatal dødelighed og en mindre forsinkelse i udviklingen af nogle neurologiske funktioner (righting refeks og startle refleks) hos neonatale rotter. Suboxone som kosttilskud til rotter i doser på 500 ppm eller højere gav reduceret fertilitet i form af nedsat befrugtningsfrekvens hos hunrotter. Tilskud på 100 ppm (beregnet eksponering ca. 2,4x for buprenorphin ved en human dosis på 24 mg Suboxone baseret på AUC, plasmaniveauer for naloxon var under grænsen for detektion i rotter) havde ingen utilsigtet virkning på fertiliteten hos hunner. En carcinogenicitetsundersøgelse med Suboxone blev udført med rotter i doser på 7, 30 og 120 mg/kg/dag, med estimerede ekponeringsmultipla på 3 til 75 gange, baseret på human daglig sublingual dosis på 16 mg beregnet ud fra mg/m2. Der blev observeret statistisk signifikante stigninger i incidensen af benign testikel interstitiel (Leydigs) celle adenom i alle doseringsgrupper. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktosemonohydrat,

12/47

Mannitol, Majsstivelse, Povidon K 30, Citronsyre, vandfri, Natriumcitrat, Magnesiumstearat, Acesulfamkalium, Naturlig citron og lime aroma. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballage (art og indhold) 7 resoribletter, sublinguale i blisterpakning Nylon/Aluminium/PVC. 28 resoribletter, sublinguale i blisterpakning Nylon/Aluminium/PVC. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse Tiloversbleven medicin må ikke bortskaffes via spildevand eller via husholdningsaffald. Patienter bør instrueres i at returnere det til apoteket eller i at spørge apoteket, hvordan medicinen bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.eu.int

13/47

1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, sublinguale 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver resoriblet indeholder 8 mg buprenorphin (som buprenorphinhydrochlorid) og 2 mg naloxon (som naloxonhydrochloriddihydrat). Hjælpestoffer: laktose 168 mg En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Resoribletter, sublinguale Hvid, hexagonal, bikonveks resoriblet trykt med et logo i form af et sværd på den ene side og ”N8” på den modsatte side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Substitutionsbehandling af opioid-afhængighed som led i en medicinsk, social og psykologisk behandling. Formålet med nalaxon-bestanddelen er at undgå intravenøs misbrug. Behandlingen retter sig mod voksne og unge over 15 år, der er motiveret for behandling for afhængighed. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling skal ske under overvågning af en læge, der har erfaring med behandling af opioid afhængighed/misbrug. Hver Suboxone resoriblet, sublingual indeholder buprenorphin og naloxon. De Suboxone-tabletter, der indeholder 8 mg buprenorphin og 2 mg naloxon omtales som ”8 mg-tabletterne”. Læger skal rådgive deres patienter om, at den sublinguale administrationsvej er den eneste effektive og sikre administrationsvej for dette lægemiddel (se pkt. 4.4). Suboxone resoribletten, sublingual, skal lægges under tungen, indtil den er opløst, hvilket sædvanligvis varer 5-10 minutter. Dosis kombineres af Suboxone 2 mg/0,5 mg og Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, som kan tages på én gang eller i 2 separate portioner. Den anden portion tages umiddelbart efter, at den første er opløst. Voksne Det anbefales at foretage baseline leverfunktionstests og dokumentation for viral hepatitis–status, før behandlingen igangsættes. Der er risiko for hurtigt forværrede leverskader hos følgende patientgrupper: patienter, som er positive for viral hepatitis, patienter, som er i samtidig behandling med andre lægemidler (se pkt. 4.5) og/eller patienter som har nedsat leverfunktion. Det anbefales at overvåge leverfunktionen regelmæssigt (se pkt. 4.4). Induktionsbehandling: Følgende forhold bør klarlægges og afvejes inden behandlingsstart: opioidafhængighed (f.eks. langtids- eller korttidsvirkende opioid), varigheden siden sidste brug af opioid og graden af

14/47

opioidafhængighed. For at undgå for brat afvænning bør der foretages induktion med Suboxone- eller buprenorphintabletter, når der ses objektive og klare tegn på abstinenser. Indledende behandling: Anbefalet startdosis er en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg. Yderligere en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg kan gives første dag afhængigt af den enkelte patients behov. Opioidafhængige stofmisbrugere, som ikke har gennemført udtrapning: Ved behandlingsstart bør den første dosis Suboxone tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 6 timer siden, at patienten sidst brugte opioider (f.eks. heroin; korttidsvirkende opioider). Patienter i metadonbehandling: Før behandling med Suboxone indledes, skal metadondosis reduceres til højst 30 mg/dag. Første dosis Suboxone skal tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 24 timer siden, at patienten sidst anvendte metadon. Buprenorphin kan udløse abstinenssymptomer hos metadonafhængige patienter. Dosisjustering og vedligeholdelse: Suboxonedosis bør øges gradvist afhængigt af den kliniske effekt på den enkelte patient. Dosis bør ikke overskride en maksimal enkeltdosis på 24 mg/daglig. Dosis justeres efter revurdering af patientens kliniske og psykologiske tilstand. Justeringen bør foretages i trin af 2-8 mg. Ved behandlingsstart anbefales det at udlevere buprenorphin dagligt. Efter stabilisering kan patienter, der anses for at være pålidelige, forsynes med Suboxone til flere dages behandling. Det anbefales at begrænse mængden af Suboxone til 7 dage eller til den mængde, der er fastsat af de lokale krav. Mindre end daglig dosering: Ved tilfredsstillende stabilisering, kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til hver anden dag med den dobbelte individuelt justerede daglige dosis. For eksempel kan en patient, som er stabiliseret på en daglig dosis på 8 mg, tage 16 mg hver anden dag uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Hos nogle patienter, hvor tilfredsstillende stabilisering er opnået, kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til 3 gange om ugen (f.eks. mandag, onsdag og fredag). Dosis mandag og onsdag bør være dobbelt dosis af den individuelt justerede daglige dosis, og dosis fredag bør være 3 gange den individuelt justerede daglige dosis, uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Patienter som behøver en daglig dosis > 8 mg/dag finder muligvis ikke denne behandling tilfredsstillende. Dosisreduktion og behandlingsophør: Ved tilfredsstillende stabilisering kan dosis med patientens samtykke reduceres til en lavere vedligeholdelsesdosis. I visse favorable tilfælde kan behandling seponeres. Tilgængeligheden af resoribletter i 2 mg og 8 mg muliggør nedjustering af dosis. Til patienter som behøver en mindre buprenorphin dosis, kan buprenorphin 0,4 mg resoribletter, sublinguale anvendes. Patienter skal følges efter seponering af behandlingen p.g.a. risiko for recidiv. Ældre: Der er ingen data tilgængelige for ældre patienter. Børn: Suboxone er ikke anbefalet til brug hos børn under 15 år p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt. Patienter med nedsat leverfunktion: Virkningen af leversvækkelse på buprenorphins og nalaxones farmakokinetik er ukendt. Da begge aktive substanser metaboliseres i udbredt grad, forventes plasmaniveauet at være højere hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Det vides ikke, om begge aktive substanser påvirkes i samme grad.

15/47

Da Suboxones farmakokinetik kan være ændret hos patienter med leverinsufficiens anbefales lavere initial dosis og forsigtig dosisjustering hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Justering af Suboxonedosis er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficens. Der anbefales forsigtighed ved dosering af patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min) (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Suboxone er kontraindiceret i følgende tilfælde: • overfølsomhed over for buprenorphin, over for naloxon eller over for et eller flere af

hjælpestofferne, • svær respirationsinsufficiens, • svær leverinsufficiens, • akut alkoholisme eller delirium tremens. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som følge af mangel på data hos unge (i alderen 15-

16/47

Respirationshæmning: Der er rapporteret om dødsfald som følge af respirationshæmning. Dødsfaldene forekom særligt i de tilfælde, hvor buprenorphin blev brugt i kombination med benzodiazepiner (se pkt 4.5), eller hvor buprenorphin ikke blev taget som foreskrevet. Der er rapporteret om dødsfald i forbindelse med samtidig indtagelse af buprenorphin og andre hæmmende midler som alkohol eller andre opioider. Hepatitis og leverlidelser: Tilfælde af akut leverskade er rapporteret hos opioidafhængige misbrugere både i kliniske undersøgelser og i bivirkningsrapportering efter markedsføring. Spektret af abnormaliteter varierer fra forbigående asymptomatiske forhøjelser i levertransaminaser til rapporter om leversvigt, levernekrose, hepatorenalt syndrom og hepatisk encephalopati. I mange tilfælde kan tidligere eksisterende leverenzym-abnormaliteter, infektion med hepatitis B eller C virus, samtidig brug af andre potentielt hepatotoksiske midler og løbende brug af injicerede stoffer have en fremkaldende eller medvirkende effekt. Disse underliggende faktorer skal tages i betragtning før ordination af Suboxone samt under behandling. Mistanke om en leverpåvirkning kræver biologisk og ætiologisk udredning. Afhængigt af fundene kan præparatet seponeres forsigtigt for at forebygge abstinenssymptomer og for at forhindre tilbagevendende stofmisbrug. Hvis behandlingen fortsættes, bør leverfunktionen følges nøje. Da buprenorphin er et opioid, kan smerte som symptom på en sygdom dæmpes. Sportsfolk skal gøres opmærksom på, at medicinen kan give positiv reaktion på anti-doping tests. Som ved andre opioider skal der udvises forsigtighed ved brug af buprenorphin hos patienter med læsioner i hovedet, øget intrakranielt tryk, hypotension, prostata hypertrofi eller uretral stenose. Præparatet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med: Astma eller respirationsinsuffiens (tilfælde af respirationshæmning er rapporteret med buprenorphin), nyreinsufficiens (30 % af den administrerede dosis elimineres via nyrerne, hvilket kan bevirke, at renal elimination kan forlænges), leverinsufficiens (buprenorphins metabolisme i leveren kan være ændret) (se pkt. 4.3). Lægemidler, som hæmmer enzymet CYP3A4, kan forårsage øgede koncentrationer af buprenorphin. Det kan være nødvendigt at reducere Suboxone-dosis. Patienter, som allerede behandles med CYP3A4-hæmmere, bør have deres Suboxonedosis nøje justeret, da en nedsat dosis kan være tilstrækkelig hos disse patienter (se pkt. 4.5). Samtidig brug af monoaminooxydase-hæmmere (MAOI) kan give mulig forstærket opioidvirkning baseret på erfaringer med morfin. Patienter med sjælden arvelig galaktoseintolerans, Lapp Lactase deficiency eller glukose/galaktose malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Suboxone bør ikke indtages sammen med: • alkoholiske drikke eller lægemidler, der ineholder alkohol, da alkohol øger buprenorphins

sedative virkning (se pkt. 4.7). Suboxone bør anvendes med forsigtighed sammen med: • benzodiazepiner: Denne kombination kan medføre dødsfald p.g.a. CNS–hæmning af

respirationen. Derfor skal dosis begrænses, og kombinationen skal undgås i tilfælde, hvor der er risiko for misbrug (se pkt. 4.4).

• andre hæmmere af det centrale nervesystem, andre opioidderivater (f.eks. metadon, analgetika

og hostestillende midler), visse antidepressiva, sederende H1-receptor antagonister, barbiturater,

17/47

anxiolytika udover benzodiazepiner, neuroleptika, klonidin og relaterede stoffer: Disse kombinationer øger CNS-hæmningen. Den nedsatte årvågenhed kan gøre det farligt at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

• CYP3A4-hæmmere: En interaktionsundersøgelse med buprenorphin og ketoconazol (en potent

hæmmer af CYP3A4) medførte øget Cmax og AUC (areal under kurven) af buprenorphin (hhv. ca.70 % og 50 %) og, i mindre grad, af norbuprenorphin. Patienter, der får Suboxone, bør følges nøje og kan få behov for dosisreduktion, hvis potente CYP3A4-hæmmere (såsom proteasehæmmere som ritonavir, nelfinavir eller indinavir eller azolsvampemidler som ketoconazol eller itraconazol) anvendes samtidigt.

• CYP3A4-inducerende stoffer: Interaktionen mellem buprenorphin og CYP3A4-inducerende

stoffer er ikke blevet undersøgt. Det anbefales derfor at følge patienter, der er i behandling med Suboxone, nøje, hvis der samtidigt anvendes enzyminducerende stoffer (f.eks. phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, rifampicin).

Hidtil er der ikke påvist interaktion med kokain, det stof der hyppigst anvendes af flerstofmisbrugere i forbindelse med opioider. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er meget begrænset erfaring med buprenorphin/naloxon hos gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. I slutningen af graviditeten kan høje doser af buprenorphin inducere respiratorisk undertrykkelse hos fosteret selv efter en kort indtagelsesperiode. Langtidsindtagelse af buprenorphin under graviditetens sidste tre måneder kan forårsage abstinenser hos fosteret. Suboxone bør ikke anvendes under graviditet. Såfremt behandling efter lægens mening er påkrævet, skal anvendelsen af buprenorphin tages i betragtning under hensyntagen til den lokale buprenorphin-mærkning. I de tilfælde hvor der opstår graviditet under Suboxone-behandlingen, bør moderen og det ufødte barn følges tæt. Hvis videre behandling er påkrævet, skal der skiftes til buprenorphin. Amning: Det vides ikke, om naloxon udskilles i modermælken. Buprenorphin og dets metabolitter udskilles i modermælk. Hos rotter har buprenorphin vist sig at hæmme mælkeproduktionen. Amning bør derfor afbrydes under behandling med Suboxone. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Generelt har Suboxone en mindre til moderat indflydelse på evnen til at færdes sikkert i trafikken, betjene maskiner, eller udføre andre aktiviteter, der kan være forbundet med fare. Suboxone kan forårsage døsighed, svimmelhed eller nedsat tænkeevne, særligt ved indtagelse sammen med alkohol eller CNS-hæmmere. Der rådes derfor til forsigtighed ved udførelse af ovennævnte aktiviteter (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.8 Bivirkninger De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser med Suboxone var relateret til abstinenssymptomer (f.eks. mavesmerter, diarré, muskelsmerter, angst, svedeture). I den centrale kliniske undersøgelse med Suboxone rapporterede 342 ud af 472 (72,5 %) af patienterne behandlingsrelaterede birvirkninger. Disse bivirkninger er opstillet i tabel 1 i systemorganklasser i

18/47

henhold tilMedDRA-databasen og hyppighed (meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100, 1/1.000, ≤1/100). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens skal bivirkningerne opstilles efter hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige skal anføres først. Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i den centrale kliniske undersøgelse af Suboxone (≥ 0,1 % af Suboxone-behandlede patienter) Infektiøse og parasitære sygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Infektion Vaginitis

Sygdomme i blod- og lymfesystem

Usædvanlig:

Anæmi, thrombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, leukocytose

Forstyrrelser i immunsystemet

Usædvanlig:

Allergisk reaktion

Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Perifer ødem, vægttab Hyperglykæmi, hyperlipæmi, hypoglykæmi

Psykiske lidelser

Almindelig: Usædvanlig:

Angst, nervøsitet, depression, nedsat libido, unormale tanker Stofafhængighed, amnesi, fjendtlighed, taleforstyrrelser, ændret personlighed, unormale drømme, apati, eufori

Sygdomme i nervesystemet

Meget almindelig: Almindelig: Usædvanlig:

Søvnløshed Søvnighed, svimmelhed, parestesi, hypertoni Kramper, agitation, tremor, hyperkinesi

Øjensygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Ændret tåredannelse, nedsat syn Miose, konjunktivitis

Hjertesygdomme

Usædvanlig:

Myocardieinfarkt, angina pectoris, palpitationer, takykardi, bradykardi

Karsygdomme

Almindelig: Usædvanlig:

Vasodilation, hypertension, migræne Hypotension, hedeslag

Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum

Almindelig: Usædvanlig:

Rhinitis, pharyngitis, øget hoste Dyspnø, astma, gab

19/47

Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelig: Almindelig: Usædvanlig:

Forstoppelse, kvalme Opkastning, dyspepsi, diarré, anorexi, flatulens Ulcerativ stomatitis, misfarvning af tungen

Sygdomme i lever og galdeveje

Almindelig:

Unormal leverfunktion

Sygdomme i hud og subkutane væv

Meget almindelig: Almindelig: Usædvanlig:

Svedtendens Udslæt, pruritus, nældefeber Afskallende dermatitis, akne, knopper i huden, alopeci, tør hud

Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv

Almindelig: Usædvanlig:

Arthralgi, myalgi, krampe i benene Arthritis

Sygdomme i nyre og urinveje

Almindelig: Usædvanlig:

Albuminuri, unormal urin Hæmaturi, nyresten, øget kreatinin , urinvejsinfektion, dysuri, urin retention

Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme

Usædvanlig:

Impotens, amenore, unormal ejakulation, menorrhagi, metrorragi

Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet

Meget almindelig:

Almindelig:

Abstinenssymptomer, hovedpine Asteni, feber, influenza syndrom, utilpashed, utilsigtet tilskadekomst, kuldegysninger, brystsmerte, abdominal smerte, rygsmerte, smerte

Skader, forgiftninger og komplikationer ved medicinske procedurer

Usædvanlig:

Hypotermi

Buprenorphin, der blev brugt alene til behandling af opioidafhængighed er blevet forbundet med følgende symptomer (> 1 %): Forstoppelse, hovedpine, søvnløshed, asteni, døsighed, kvalme og opkastning, besvimelse og svimmelhed, ortostatisk hypotension og svedtendens. Der er rapporteret andre bivirkninger (< 0,1 %), når buprenorphin bliver brugt alene. Disse er:

• respirationshæmning (se pkt. 4.4 og 4.5), • levernekrose og hepatitis (se pkt. 4.4), • hallucinationer, • tilfælde af bronkospasmer, angioneurotisk ødem og anafylaktisk shock.

I tilfælde af intravenøst misbrug er der rapporteret lokale reaktioner, nogle gange septiske, og potentielt alvorlig akut hepatitis (se pkt. 4.4). Hos patienter med udpræget stofafhængighed kan initial administration af buprenorphin forårsage abstinenser tilsvarende de, som er forbundet med naloxon.

20/47

Spontan abort har været rapporteret med både buprenorphin og buprenorphin-naloxon. Det er ikke muligt at fastslå en årsagssammenhæng, da tilfældene typisk involverer brug af stoffer eller risikofaktorer for spontan abort (se pkt. 4.6). Et neonatalt abstinenssyndrom har været rapporteret blandt nyfødte af kvinder, der har fået buprenorphin under graviditet. Syndromet kan være mildere og mere langvarigt end det fra kortvirkende fulde µ-opioid agonister. Syndromets karakter kan variere afhængigt af moderens tidligere stofmisbrug (se pkt. 4.6). 4.9 Overdosering I tilfælde af overdosering skal der indledes generel symptomatisk behandling og patientens respiratoriske og kardielle tilstand skal overvåges nøje. Det alvorligste symptom, der kræver intervention er respirationshæmning, som kan føre til respirationsstop og dødsfald. Hvis patienten kaster op, skal der tages forholdsregler for at forebygge aspiration. Behandling: Der skal gives symptomatisk behandling af respirationshæmning, og der skal iværksættes standardprocedurer for intensiv behandling. Der skal sørges for frie luftveje og om nødvendigt indsættes assisteret eller kontrolleret vejrtrækning. Patienten skal overføres til et sted, hvor der er fuld mulighed for at foretage genoplivning. Anvendelse af en opioidantagonist (f.eks. naloxon) anbefales på trods af den beskedne effekt, det kan have i forhold til at ophæve respirationssymptomerne af buprenorphin sammenlignet med dets virkning på fulde opioidagonister. Ved behandling af en overdosis skal Suboxones lange virkningvarighed skal tages i betragtning under fastlæggelsen af behandlingens og den medicinske overvågnings varighed. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til opioidafhængighed, ATC-kode: N07B C51. Virkningsmekanisme: Buprenorphin er en partiel opioid-agonist/antagonist, som binder sig til µ- (my) og κ- (kappa) receptorer i hjernen. Dets virkning i opioid-vedligeholdelsesbehandling skyldes dets langsomme reversible forbindelse med µ-receptorerne, der over en længere periode kan minimere behovet for stoffer hos afhængige patienter. Der blev observeret opioid agonist ceiling effects ved kliniske farmakologiundersøgelser hos opioidafhængige personer. Naloxon er en µ- (my) opioidreceptor-antagonist. På grund af dets næsten fuldstændige first pass-metabolisme udviser Naloxon ringe eller ingen farmakologisk virkning, når det administreres peroralt eller sublingualt i sædvanlige doser til patienter med opioidabstinenser. Gives det derimod intravenøst til opioidafhængige personer, giver naloxon i Suboxone en udtalt opioid antagonistvirkning og opioidabstinenser, hvilket forhindrer intravenøs misbrug. Klinisk effektivitet Effektivitets- og sikkerhedsdata for Suboxone stammer primært fra en 1-års klinisk undersøgelse, der omfattede en 4-ugers randomiseret dobbeltblind sammenligning af Suboxone, buprenorphin og placebo-tabletter, og som blev fulgt af en 48 ugers sikkerhedsundersøgelse med Suboxone. I denne undersøgelse blev 326 heroinmisbrugere randomiseret til enten Suboxone 16 mg per dag, 16 mg buprenorphin per dag eller placebo-tabletter. Til de personer, der var randomiseret til aktiv behandling begyndte dosering med en 8 mg buprenorphin-tablet på dag 1, fulgt af 16 mg (to 8 mg tabletter)

21/47

buprenorphin på dag 2. På dag 3 blev de, der var randomiseret til Suboxone, skiftet til kombinationstabletten. Forsøgspersonerne blev tilset dagligt på klinikken (mandag til fredag) til doserings- og effektivitetsvurdering. Der blev udleveret doser til at tage med hjem til weekenden. Den primære undersøgelsessammenligning gik ud på at vurdere effektiviteten af buprenorphin og Suboxone individuelt i forhold til placebo. Procentdelen af urinprøver, som blev taget 3 gange om ugen, og som var negative for non-undersøgelsesopioider var statistisk højere for både Suboxone versus placebo (p < 0,0001) og buprenorphin versus placebo (p < 0,0001). I en dobbeltblind, dobbelt-dummy, parallel-gruppe undersøgelse sammenlignes buprenorphin-ethanolopløsning med en fuld agonist aktiv kontrol. 162 personer randomiseret til at få buprenorphin-ethanolopløsningen sublingualt 8 mg/dag (en dosis som er omtrent sammenlignelig med en Suboxonedosis på 12 mg/dag), eller to relativt lave doser af aktiv kontrol. Heraf er den ene lav nok til at fungere som alternativ til placebo i en 3-10 dages induktionsfase, en 16 ugers vedligeholdelsesfase og en 7 ugers afgiftningsfase. Buprenorphin blev justeret til vedligeholdelsesdosis på dag 3; aktive kontroldoser blev justeret mere gradvist. Baseret på retention i behandling og procentdelen af urinprøver, som blev taget 3 gange om ugen, og som var negative for non-undersøgelsesopioider, var buprenorphin mere effektiv end den lave kontroldosis til at holde heroinafhængige i behandling og til at reducere deres brug af opioid under behandlingen. Effektiviteten af buprenorphin 8 mg dagligt var sammenlignelig med den moderate aktive kontroldosis, men der blev ikke vist bioækvivalens. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Buprenorphin Absorption: Buprenorphin gennemgår first-pass metabolisme med N-dealkylering og glukuronid-konjugering i tyndtarmen og leveren, når det tages peroralt. Dette præparat er derfor ikke egnet til peroral administration. Der opnås maksimale plasmaconcentrationer 90 minutter efter sublingual administration. Plasma-buprenorphinniveauet stiger med den sublinguale Suboxone-dosis. Både Cmax og AUC af buprenorphin stiger med stigende dosis (i intervallet 4-16 mg), selvom stigningen var mindre end proportional med dosis. Farmakokinetisk Parameter

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

Cmax · ng/ml

1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 time · ng/ml

12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distribution: Absorptionen af buprenorphin efterfølges af en hurtig distributionsfase (distributionshalveringstid på 2 til 5 timer). Metabolisme og elimination: Buprenorphin metaboliseres ved 14-N-dealkylering og glukuronid-konjugering af modermolekylet og den dealkylerede metabolit. Kliniske data bekræfter, at CYP3A4 er årsagen til N-dealkyleringen af buprenorphin. N-dealkylbuprenorphin er en µ (my)-opioid agonist med ringe egenaktivitet. Elimination af buprenorphin er bi- eller tri-eksponentiel med en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 32 timer. Buprenorphin elimineres i fæces ved udskillelse af de glukoronidkonjugerede metabolitter i galden (70 %), resten elimineres i urinen. Naloxon

22/47

Absorption og distribution: Efter intravenøs administration distribueres naloxon hurtigt (distributions halveringstid ~4 minutter). Efter peroral administration kan naloxon knapt detekteres i plasma; efter sublingual administration af Suboxone er naloxonplasmakoncentrationerne lave og falder hurtigt. Metabolisme og elimination: Præparatet metaboliseres i leveren, primært ved glukuronidkonjugering, og udskilles i urinen. Naloxon har en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 1,2 timer. Særlige patientgrupper: Ældre: Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for ældre patienter. Nedsat nyrefunktion: Elimination via nyrerne spiller en relativt lille rolle (~30 %) i den fuldstændige clearance for Suboxone. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på nyrefunktion. Forsigtighed anbefales dog, når personer med svært nedsat nyrefunktion skal doseres. Nedsat leverfunktion: Elimination via leveren spiller en relativt stor rolle (~70 %) i den fuldstændige clearance for Suboxone, og virkningsvarigheden for buprenorphin kan være forlænget hos personer med nedsat leverclearance. Det kan være nødvendigt med lavere initiale Suboxone-doser og forsigtig dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Suboxone er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I dyr har kombinationen af buprenorphin og naloxon været undersøgt i akutte og gentagne toksiske doser (op til 90 dage i rotter). Der er ikke observeret synergistisk øgning af toksisiteten. Bivirkningerne kunne føres tilbage til den kendte farmakologiske aktivitet af opioid-agonistiske og/eller antagonistiske stoffer. Kombinationen af buprenorphinhydrochlorid og naloxonhydrochlorid (4:1) var ikke mutagen i en bakteriel mutationstest (Ames test). Kombinationen var hverken klastigent i in vitro cytogenetisk assay med humane lymfocytter eller i en intravenøs mikronucleus test på rotter. Reproduktionsforsøg med oral indtagelse af buprenorphin: naloxon (forhold 1:1) indikerede at embryoletalitet forekom hos rotter ved tilstedeværelse af maternal toksicitet ved alle doser. Den laveste, undersøgte dosis repræsenterede udsættelse for buprenorphin 1x og 5x for naloxon ved den maksimale humane terapeutiske dosis udregnet på basis af mg/m2. Ved maternelt toksiske doser blev der ikke observeret udviklingstoksicitet hos kaniner. Der har derudover hverken været observeret teratogenicitet hos rotter eller hos kaniner. Der er ikke foretaget nogen peri-postnatal undersøgelse med Suboxone. Oral indtagelse af høje doser buprenorphin hos hunner under drægtighed og diegivning resulterede i svær fødsel (muligvis på grund af buprenorphins sedative effekt), høj neonatal dødelighed og en mindre forsinkelse i udviklingen af nogle neurologiske funktioner (righting refeks og startle refleks) hos neonatale rotter. Suboxone som kosttilskud til rotter i doser på 500 ppm eller højere gav reduceret fertilitet i form af nedsat befrugtningsfrekvens hos hunrotter. Tilskud på 100 ppm (beregnet eksponering ca. 2,4x for buprenorphin ved en human dosis på 24 mg Suboxone baseret på AUC, plasmaniveauer for naloxon var under grænsen for detektion i rotter) havde ingen utilsigtet virkning på fertiliteten hos hunner. En carcinogenicitetsundersøgelse med Suboxone blev udført med rotter i doser på 7, 30 og 120 mg/kg/dag, med estimerede ekponeringsmultipla på 3 til 75 gange, baseret på human daglig sublingual dosis på 16 mg beregnet ud fra mg/m2. Der blev observeret statistisk signifikante stigninger i incidensen af benign testikel interstitiel (Leydigs) celle adenom i alle doseringsgrupper.

23/47

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktosemonohydrat, Mannitol, Majsstivelse, Povidon K 30, Citronsyre, vandfri, Natriumcitrat, Magnesiumstearat, Acesulfamkalium, Naturlig citron og lime aroma. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.6 Emballage (art og indhold) 7 resoribletter, sublinguale i blisterpakning Nylon/Aluminium/PVC. 28 resoribletter, sublinguale i blisterpakning Nylon/Aluminium/PVC. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse Tiloversbleven medicin må ikke bortskaffes via spildevand eller via husholdningsaffald. Patienter bør instrueres i at returnere det til apoteket eller i at spørge apoteket, hvordan medicinen bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24/47

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.eu.int

25/47

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSENER FOR

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

26/47

A. INDEHAVER(E) AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE(R) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstillerne ansvarlige for batchfrigivelse Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd Dansom Lane Hull, East Yorkshire HU8 7DS England B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset og særlig recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). Substitutionsbehandling for stofafhængighed med opioider er påtænkt til anvendelse hos voksne og unge over 15 år, der har indvilliget i at blive behandlet for misbrug, indenfor en ramme af medicinsk, social og psykologisk behandling, af læger med erfaring i behandlingen af opioidafhængighed/-misbrug. • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG

VIRKNINGSFULD ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. • ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre at bivirkningssystemet er i orden og fungerer, før produktet kommer på markedet og så længe at det markedsførte produkt stadig anvendes. Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at udføre undersøgelserne og yderligere bivirkningsaktiviteter beskrevet i Bivirkningsplanen. En opdateret Risk Management Plan bør være vedlagt i henhold til CHMP Guideline om Risk Management Systemer for lægemidler til human anvendelse.

27/47

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

28/47

A. ETIKETTERING

29/47

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE PAKNINGER Á 7 OG 28 RESORIBLETTER 2 MG

1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 2 mg/0,5 mg resoribletter, sublinguale buprenorphin / naloxon 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver resoriblet, sublingual indeholder 2 mg buprenorphin som buprenorphinhydrochlorid og 0,5 mg naloxon som naloxonhydrochloriddihydrat 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Indeholder laktosemonohydrat Se indlægsseddel for yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 7 resoribletter, sublinguale 28 resoribletter, sublinguale 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Sublingual anvendelse. Må ikke sluges. Hold resoribletten under tungen til den er opløst. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO Udløbsdato 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

30/47

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles, Belgien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Suboxone 2 mg/0,5 mg

31/47

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE PAKNINGER Á 7 OG 28 RESORIBLETTER 8 MG

1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, sublinguale buprenorphin / naloxon 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver resoriblet, sublingual indeholder 8 mg buprenorphin som buprenorphinhydrochlorid og 2 mg naloxon som naloxonhydrochloriddihydrat 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Indeholder laktosemonohydrat Se indlægsseddel for yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 7 resoribletter, sublinguale 28 resoribletter, sublinguale 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Sublingual anvendelse. Må ikke sluges. Hold resoribletten under tungen til den er opløst. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO Udløbsdato 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

32/47

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles, Belgien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Suboxone 8 mg/2 mg

33/47

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS PAKNINGER Á 7 OG 28 RESORIBLETTER 2 MG 1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 2 mg/0,5 mg resoribletter, sublinguale buprenorphin / naloxon 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET

34/47

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS PAKNINGER Á 7 OG 28 RESORIBLETTER 8 MG 1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, sublinguale buprenorphin / naloxon 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET

35/47

B. INDLÆGSSEDDEL

36/47

INDLÆGSSEDDEL: OPLYSNINGER TIL BRUGEREN

Suboxone 2 mg/0,5 mg resoribletter, sublinguale buprenorphin / naloxon

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Kontakt Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsmål. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt. De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. - Hvis en bivirkning bliver alvorlig, eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er

nævnt i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Suboxone er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Suboxone 3. Hvordan De tager Suboxone 4. Hvilke mulige bivirkninger Suboxone har 5. Hvordan De opbevarer Suboxone 6. Yderligere oplysninger 1. HVAD SUBOXONE ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Lægemiddel mod opioidafhængighed. Suboxone er en del af et medicinsk, socialt og psykologisk behandlingsprogram for patienter, som er afhængige af opioider (narkotika). Behandling er foreskreven og overvåget af læger, der er specialister i behandlingen af stofafhængighed. Behandling med Suboxone resoribletter, sublinguale er beregnet til voksne og unge over 15 år. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE SUBOXONE De bør ikke tage Suboxone - hvis De er allergisk (overfølsom) over for buprenorphin, naloxon eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Suboxone. - hvis De har alvorlige vejrtrækningsproblemer, - hvis De har alvorlige leverproblemer, - hvis De er beruset af alkohol eller har delirium tremens. Vær særlig forsigtig med at anvende Suboxone Enkelte personer er døde af respirationssvigt (manglende vejrtrækning), fordi de har misbrugt buprenorphin eller har taget det i kombination med andre hæmmere af centralnervesystemet, såsom alkohol, benzodiazepiner (beroligende midler) eller andre opioider (narkotika). Der er set tilfælde af akut leverskade (leverproblemer) i forbindelse med misbrug, især ved intravenøs brug og i høje doser. Disse skader kan skyldes særlige tilstande som infektioner på grund af virus (kronisk hepatitis C), alkoholmisbrug, spisevægring eller brug af medicin (f.eks.: antiretrovirale nukleosid analoger, acetylsalicylsyre (aspirin), amiodaron, isoniazid, valproat). Hvis De får nogen af de følgende symptomer, bør De kontakte lægen for at få behandling: Stærk træthed, kløe, eller hvis Deres hud eller øjne ser gule ud.

37/47

De kan få abstinenssymptomer, hvis De tager Suboxone mindre end 6 timer efter, De har taget narkotika (f.eks. morfin eller heroin). Det samme gælder, hvis De tager Suboxone mindre end 24 timer efter, De har taget metadon. Denne medicin kan forårsage søvnighed, som kan forstærkes af alkohol eller angstdæmpende medicin. Oplys Deres læge i tilfælde af: - nylige kvæstelser i hovedet eller sygdom i hjernen, - blodtryksfald - hos mænd: vandladningsbesvær (særligt forbundet med forstørret prostata). Dette lægemiddel kan gøre, at De ikke mærker de smerter, som nogle sygdomme fremkalder. Husk at fortælle til Deres egen læge, at De tager dette lægemiddel. Denne medicin kan forårsage, at Deres blodtryk falder pludseligt, og at De føler Dem svimmel, hvis De rejser Dem hurtigt op, efter at De har siddet eller ligget ned. Denne medicin kan forårsage afhængighed. Sportsfolk bør være opmærksomme på, at denne medicin kan give positiv reaktion på anti doping-tests på grund af det aktive indholdsstof. Oplys Deres læge i tilfælde af: - astma eller andre vejrtrækningsproblemer, - nyresygdom, - leversygdom Anvendelse af anden medicin Brug af anden medicin kan øge buprenorphins bivirkninger. Brug af de lægemidler, der er nævnt nedenfor, skal følges nøje: • beroligende midler • angstdæmpende midler • antidepressive midler • benzodiazepiner • visse lægemidler anvendt til behandling af højt blodtryk. Hvis Deres læge udskriver benzodiazepiner, må De ikke tage højere dosis end foreskrevet. På grund af vejrtrækningssvigt kan det føre til dødsfald at tage dette præparat sammen med benzodiazepiner (medicin anvendt mod angst eller søvnbesvær). Nedenfor er der nævnt en række lægemidler, som kan øge koncentrationen af Suboxone i blodet. Brug af disse midler sammen med Suboxone bør derfor følges nøje. I visse tilfælde kan det være nødvendigt, at Deres læge reducerer dosis: • anti-retrovirale midler (ritonavir, nelfinavir, indinavir) • ketoconazol • itraconazol Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. Hvordan man tager Suboxone sammen med mad og drikkevarer Tag ikke Suboxone sammen med alkoholiske drikke, da alkohol muligvis kan forstærke den døsighed, som Suboxone forårsager. Graviditet og amning Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin.

38/47

De bør ikke anvende Suboxone under graviditet. Fortæl det til Deres læge, hvis De er gravid, eller hvis De planlægger at blive gravid. Han vil beslutte, om Deres behandling bør fortsætte med et andet lægemiddel. Denne medicin passerer over i modermælken, og den kan have en skadelig virkning på det ammede barn. De bør derfor holde op med at amme, mens De tager Suboxone. Bilkørsel og betjening af maskiner Suboxone kan forårsage døsighed. Brug ikke værktøj eller maskiner hvis De føler Dem træt. Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i Suboxone Suboxone indeholder laktose. Kontakt lægen, før De tager dette lægemiddel, hvis De har fået at vide af Deres læge, at De lider af intolerans overfor visse sukkerarter. 3. HVORDAN DE TAGER SUBOXONE Den eneste effektive måde at tage Suboxone på er ved at lægge resoribletten under tungen. Resoribletterne må ikke sluges. Hold resoribletten under tungen indtil den er opløst. Dette kan vare 5-10 minutter. Tag en dosis en gang dagligt. Lægen vil fastlægge den bedste dosering. Under behandlingen kan lægen justere dosis afhængigt af Deres reaktion. For at opnå den største gavn af Suboxone, skal De oplyse lægen om al den medicin, De tager inklusive alkohol, alkoholholdig medicin, narkotika samt receptpligtig medicin, som Deres læge ikke har ordineret. Behandlingsvarighed Lægen afgør i hvert enkelt tilfælde, hvor længe behandlingen skal vare. Efter en tid med vellykket behandling kan lægen nedsætte dosis gradvist til en lavere vedligeholdelsesdosis. Afhængigt af Deres tilstand kan Suboxone-dosis fortsat nedsættes under nøje medicinsk tilsyn, indtil behandlingen muligvis kan stoppes. De må på ingen måde ændre behandlingen eller stoppe den uden at have talt med lægen om det først. Effektiviteten af denne behandling afhænger af: - dosis - kombinationen af den medicinske, psykologiske og sociale behandling i forbindelse med

dosis. Kontakt Deres læge eller apotek, hvis De mener, at virkningen af Suboxone er for stærk eller for svag. Hvis De tager mere Suboxone end De bør Hvis De har taget en overdose af buprenorphin skal De straks tage på skadestuen eller på sygehuset for at blive behandlet. Kontakt straks Deres læge eller apotek. Hvis De glemmer at tage Suboxone Kontakt Deres læge. Hvis De holder op med at tage Suboxone Pludselig ophør i behandlingen kan medføre abstinenssymptomer. Spørg Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsmål.

39/47

4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER SUBOXONE HAR Som alle andre lægemidler kan Suboxone have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. Efter den første dosis Suboxone, kan De opleve visse abstinenssymptomer. De meget almindelige bivirkninger (opstår hos mindst 1 ud af 10 patienter), som kan forekomme med Suboxone er: Søvnløshed, forstoppelse, kvalme svedtendens, hovedpine, abstinenssymptomer. De almindelige bivirkninger (opstår hos mindst 1 ud af 100 patienter), som kan opstå ved behandling med Suboxone er: Vægttab, opsvulmen (hænder og fødder), træthed, døsighed, angst, nørvøsitet, prikkende fornemmelse, depression, nedsat seksualdrift, muskelkramper, unormale tanker, ændret tåreflåd, sløret syn, blussen, øget blodtryk, migræne, løbende næse, ondt i halsen og smerte ved synkebevægelse, øget hoste, oprørt mave, diarré, unormal leverfunktion, appetitløshed, prutten, opkastning, udslæt, kløe, nældefeber, smerte, ledsmerter, muskelsmerter, kramper i benene, impotens, unormal urin, mavesmerter, rygsmerter, svaghed, infektion, kuldegysninger, brystsmerter, feber, influenzasymptomer, generelt ubehag, utilsigtet tilskadekomst, mathed og svimmelhed, blodtryksfald når De rejser Dem efter at have siddet eller ligget ned. De usædvanlige bivirkninger (opstår hos mindst 1 ud af 1.000 patienter) med Suboxone er: Hævede kirtler (lymfekirtler), sindsbevægelse, rysten, unormale drømme, overdreven muskelaktivitet, personlighedsændring (følelse af ikke at være sig selv), medicinafhængighed, amnesi (hukommelsestab), manglende interesse, overdreven følelse af velbehag, kramper (anfald), taleforstyrrelser, små pupiller, vandladningsproblemer, betændelse i øjets bindehinde, hurtig eller langsom hjerterytme, lavt blodtryk, hjertebanken, myokardieinfakt (hjerteanfald), stakåndethed, astma, gabning, smerte og sår i munden, misfarving af tungen, akne, knopper i huden, hårtab, tør eller afskallende hud, betændelse i led, urinvejsinfektion, blod i urinen, unormal ejakulation, mentruationsproblemer eller lidelser i skeden, nyresten, følsomhed overfor varme og kulde, allergiske reaktioner, fjendtlighedsfølelse. I sjældne tilfælde (opstår i mindst 1 ud af 10.000 patienter) opstår følgende bivirkninger med buprenorphin alene: - hæmmet vejrtrækning (alvorlig vanskelighed ved vejrtrækning)- se ” Vær særlig forsigtig med

at anvende Suboxone”, - leverproblemer med eller uden gulsot - se ” Vær særlig forsigtig med at anvende Suboxone”, - hallucinationer. Misbrug af dette lægemiddel ved injektion kan medføre abstinenssymptomer, infektioner, andre hudreaktioner og potentielt alvorlige leverproblemer - se ” Vær særlig forsigtig med at anvende Suboxone”. Hvis en bivirkning bliver alvorlig, eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek. 5. HVORDAN DE OPBEVARER SUBOXONE Opbevares utilgængeligt for børn. Anvend ikke efter udløbsdatoen, som er angivet på kartonen. Udløbsdatoen referer til den sidste dag i den pågældende måned. Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Medicinen må ikke tilføres spildevand eller husholdningsaffald. Spørg Deres apotek hvad De skal gøre ved medicin, der ikke længere er nødvendig. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet.

40/47

6. YDERLIGERE OPLYSNINGER Hvad Suboxone indeholder - Det aktive stof er buprenorphin og naloxon. Hver resoriblet indeholder 2 mg buprenorphin som

buprenorphinhydrochlorid og 0,5 mg naloxon som naloxonhydrochloriddihydrat. - De øvrige indholdsstoffer er laktosemonohydrat, mannitol, majsstivelse, povidon K30,

citronsyre, vandfri, natriumcitrat, magnesiumstearat, acesulfamkalium og naturlig citron og lime aroma.

Produktets udseende og pakningstørrelse Resoribletter, sublinguale, hvide hexagonale bikonvekse resoribletter, trykt med et sværdlogo på en side og N2 på den anden side, i pakninger á 7 og 28 resoribletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller Indehaver af markedsføringstilladelsen: SP Europe, Rue de Stalle 73, BE-1180 Bruxelles, Belgien. Fremstiller: Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd, Dansom lane, Hull, East Yorkshire HU8 7DS, England. For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: + 420 221771250

Magyarország Alkotás u. 53. H-1123 Budapest Tel.: + 36 1 457-8500

Danmark Hvedemarken 12 DK-3520 Farum Tlf: + 45-44 39 50 00

Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75

Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86

Norge Ankerveien 209 N-1359 Eiksmarka Tlf: + 47 67 16 64 50

Ελλάδα Αγίου ∆ηµητρίου 63 GR-174 55 Άλιµος Tηλ: + 30-210 98 97 300

Österreich Badener Strasse 23 A-2514 Traiskirchen Tel: + 43-(0)2252 502-0

41/47

España Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00

Polska Al. Jerozolimskie 195a PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50

France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00

Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: + 351-21 433 93 00

Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070

Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00

Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712

Italia Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1

Suomi/Finland PL 3/PB 3 FIN-02201 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20 7570 300

Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: + 357-22 757188

Sverige Box 27190 S-102 52 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500

Latvija Vāgnera iela 13 Rīga LV-1050 Tel: + 371-7 21 38 25

United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Lietuva Kęstučio g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 638 446

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.eu.int/

42/47

INDLÆGSSEDDEL: OPLYSNINGER TIL BRUGEREN

Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, sublinguale buprenorphin / naloxon

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Kontakt Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsmål. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt. De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. - Hvis en bivirkning bliver alvorlig, eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er

nævnt i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Suboxone er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Suboxone 3. Hvordan De tager Suboxone 4. Hvilke mulige bivirkninger Suboxone har 5. Hvordan De opbevarer Suboxone 6. Yderligere oplysninger 1. HVAD SUBOXONE ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Lægemiddel mod opioidafhængighed. Suboxone er en del af et medicinsk, socialt og psykologisk behandlingsprogram for patienter, som er afhængige af opioider (narkotika). Behandling er foreskreven og overvåget af læger, der er specialister i behandlingen af stofafhængighed. Behandling med Suboxone resoribletter, sublinguale er beregnet til voksne og unge over 15 år. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE SUBOXONE De bør ikke tage Suboxone - hvis De er allergisk (overfølsom) over for buprenorphin, naloxon eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Suboxone, - hvis De har alvorlige vejrtrækningsproblemer, - hvis De har alvorlige leverproblemer, - hvis De er beruset af alkohol eller har delirium tremens. Vær særlig forsigtig med at anvende Suboxone Enkelte personer er døde af respirationssvigt (manglende vejrtrækning), fordi de har misbrugt buprenorphin eller har taget det i kombination med andre hæmmere af centralnervesystemet, såsom alkohol, benzodiazepiner (beroligende midler) eller andre opioider (narkotika). Der er set tilfælde af akut leverskade (leverproblemer) i forbindelse med misbrug, især ved intravenøs brug og i høje doser. Disse skader kan skyldes særlige tilstande som infektioner på grund af virus (kronisk hepatitis C), alkoholmisbrug, spisevægring eller brug af medicin (f.eks.: antiretrovirale nukleosid analoger, acetylsalicylsyre (aspirin), amiodaron, isoniazid, valproat). Hvis De får nogen af de følgende symptomer, bør De kontakte lægen for at få behandling: Stærk træthed, kløe, eller hvis Deres hud eller øjne ser gule ud.

43/47

De kan få abstinenssymptomer, hvis De tager Suboxone mindre end 6 timer efter, De har taget narkotika (f.eks. morfin eller heroin). Det samme gælder, hvis De tager Suboxone mindre end 24 timer efter, De har taget metadon. Denne medicin kan forårsage søvnighed, som kan forstærkes af alkohol eller angstdæmpende medicin. Oplys Deres læge i tilfælde af: - nylige kvæstelser i hovedet eller sygdom i hjernen, - blodtryksfald - hos mænd: vandladningsbesvær (særligt forbundet med forstørret prostata). Dette lægemiddel kan gøre, at De ikke mærker de smerter, som nogle sygdomme fremkalder. Husk at fortælle til Deres egen læge, at De tager dette lægemiddel. Denne medicin kan forårsage, at Deres blodtryk falder pludseligt, og at De føler Dem svimmel, hvis De rejser Dem hurtigt op, efter at De har siddet eller ligget ned. Denne medicin kan forårsage afhængighed. Sportsfolk bør være opmærksomme på, at denne medicin kan give positiv reaktion på anti doping-tests på grund af det aktive indholdsstof. Oplys Deres læge i tilfælde af: - astma eller andre vejrtrækningsproblemer, - nyresygdom, - leversygdom Anvendelse af anden medicin Brug af anden medicin kan øge buprenorphins bivirkninger. Brug af de lægemidler, der er nævnt nedenfor, skal følges nøje: • beroligende midler • angstdæmpende midler • antidepressive midler • benzodiazepiner • visse lægemidler anvendt til behandling af højt blodtryk. Hvis Deres læge udskriver benzodiazepiner, må De ikke tage højere dosis end foreskrevet. På grund af vejrtrækningssvigt kan det føre til dødsfald at tage dette præparat sammen med benzodiazepiner (medicin anvendt mod angst eller søvnbesvær). Nedenfor er der nævnt en række lægemidler, som kan øge koncentrationen af Suboxone i blodet. Brug af disse midler sammen med Suboxone bør derfor følges nøje. I visse tilfælde kan det være nødvendigt, at Deres læge reducerer dosis: • anti-retrovirale midler (ritonavir, nelfinavir, indinavir) • ketoconazol • itraconazol Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek. herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. Hvordan man tager Suboxone sammen med mad og drikkevarer Tag ikke Suboxone sammen med alkoholiske drikke, da alkohol muligvis kan forstærke den døsighed, som Suboxone forårsager. Graviditet og amning Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin.

44/47

De bør ikke anvende Suboxone under graviditet. Fortæl det til Deres læge, hvis De er gravid, eller hvis De planlægger at blive gravid. Han vil beslutte, om Deres behandling bør fortsætte med et andet lægemiddel. Denne medicin passerer over i modermælken, og den kan have en skadelig virkning på det ammede barn. De bør derfor holde op med at amme, mens De tager Suboxone. Bilkørsel og betjening af maskiner Suboxone kan forårsage døsighed. Brug ikke værktøj eller maskiner hvis De føler Dem træt. Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i Suboxone Suboxone indeholder laktose. Kontakt lægen, før De tager dette lægemiddel, hvis De har fået at vide af Deres læge, at De lider af intolerans overfor visse sukkerarter. 3. HVORDAN DE TAGER SUBOXONE Den eneste effektive måde at tage Suboxone på er ved at lægge resoribletten under tungen..Resoribletterne må ikke sluges. Hold resoribletten under tungen indtil den er opløst. Dette kan vare 5-10 minutter. Tag en dosis en gang dagligt. Lægen vil fastlægge den bedste dosering. Under behandlingen kan lægen justere dosis afhængigt af Deres reaktion. For at opnå den største gavn af Suboxone, skal De oplyse lægen om al den medicin, De tager inklusive alkohol, alkoholholdig medicin, narkotika samt receptpligtig medicin, som Deres læge ikke har ordineret. Behandlingsvarighed Lægen afgør i hvert enkelt tilfælde, hvor længe behandlingen skal vare. Efter en tid med vellykket behandling kan lægen nedsætte dosis gradvist til en lavere vedligeholdelsesdosis. Afhængigt af Deres tilstand kan Suboxone-dosis fortsat nedsættes under nøje medicinsk tilsyn, indtil behandlingen muligvis kan stoppes. De må på ingen måde ændre behandlingen eller stoppe den uden at have talt med lægen om det først. Effektiviteten af denne behandling afhænger af: - dosis - kombinationen af den medicinske, psykologiske og sociale behandling i forbindelse med

dosis. Kontakt Deres læge eller apotek, hvis De mener, at virkningen af Suboxone er for stærk eller for svag. Hvis De tager mere Suboxone end De bør Hvis De har taget en overdose af buprenorphin skal De straks tage på skadestuen eller på sygehuset for at blive behandlet. Kontakt straks Deres læge eller apotek. Hvis De glemmer at tage Suboxone Kontakt Deres læge. Hvis De holder op med at tage Suboxone Pludselig ophør i behandlingen kan medføre abstinenssymptomer. Spørg Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsmål.

45/47

4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER SUBOXONE HAR Som alle andre lægemidler kan Suboxone have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. Efter den første dosis Suboxone, kan De opleve visse abstinenssymptomer. De meget almindelige bivirkninger (opstår hos mindst 1 ud af 10 patienter), som kan forekomme med Suboxone er: Søvnløshed, forstoppelse, kvalme svedtendens, hovedpine, abstinenssymptomer. De almindelige bivirkninger (opstår hos mindst 1 ud af 100 patienter), som kan opstå ved behandling med Suboxone er: Vægttab, opsvulmen (hænder og fødder), træthed, døsighed, angst, nørvøsitet, prikkende fornemmelse, depression, nedsat seksualdrift, muskelkramper, unormale tanker, ændret tåreflåd, sløret syn, blussen, øget blodtryk, migræne, løbende næse, ondt i halsen og smerte ved synkebevægelse, øget hoste, oprørt mave, diarré, unormal leverfunktion, appetitløshed, prutten, opkastning, udslæt, kløe, nældefeber, smerte, ledsmerter, muskelsmerter, kramper i benene, impotens, unormal urin, mavesmerter, rygsmerter, svaghed, infektion, kuldegysninger, brystsmerter, feber, influenzasymptomer, generelt ubehag, utilsigtet tilskadekomst, mathed og svimmelhed, blodtryksfald når De rejser Dem efter at have siddet eller ligget ned. De usædvanlige bivirkninger (opstår hos mindst 1 ud af 1.000 patienter) med Suboxone er: Hævede kirtler (lymfekirtler), sindsbevægelse, rysten,