BILAG I

PRODUKTRESUME

1

1. LÆGEMIDLETS NAVN Myfenax 250 mg kapsler, hårde 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 250 mg mycophenolatmofetil. Hjælpestof Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Kapsler, hårde (kapsler) Kapselens ”krop” er uigennemsigtig karamelfarvet, printet med ”250” aksialt med sort blæk. Kapselens ”hoved” er uigennemsigtig lyseblå printet ”M” aksialt med sort blæk. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Myfenax er, i kombination med ciclosporin og kortikosteroider, indiceret til forebyggelse af akut transplantatafstødning hos patienter, der modtager allogene nyre-, hjerte-, eller levertransplantater. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Myfenax bør påbegyndes og fortsættes af specialister med særligt kendskab til transplantationer. Anvendelse i forbindelse med nyretransplantation: Voksne: Oralt Myfenax bør gives inden for 72 timer efter transplantation. Den anbefalede dosis til nyretransplantationspatienter er 1,0 g administreret to gange dagligt (døgndosis, 2 g). Børn og unge: Den anbefalede dosis af mycophenolatmofetil er 600 mg/m2 oralt to gange dagligt (højst 2 g dagligt). Myfenax kapsler må kun ordineres til patienter med en legemsoverflade på mindst 1,25 m2. Til patienter med en legemsoverflade på 1,25-1,5 m2 kan der ordineres Myfenax -kapsler i en dosis på 750 mg to gange dagligt (daglig dosis: 1,5 g). Til patienter med en legemsoverflade > 1,5 m2 kan der ordineres Myfenax-kapsler i en dosis på 1 g to gange dagligt (daglig dosis: 2 g). Da nogle bivirkninger forekommer hyppigere i denne aldersgruppe (se pkt. 4.8) end hos voksne, kan det blive nødvendigt forbigående at nedsætte dosis eller afbryde behandlingen under behørig hensyntagen til relevante kliniske faktorer, inklusive bivirkningssværhedsgraden. Børn (< 2 år): For børn under 2 år er der begrænsede data om sikkerhed og effekt. De er ikke tilstrækkelige til at komme med dosisrekommendationer, og det anbefales derfor ikke at anvende Myfenax til denne aldersgruppe. Anvendelse i forbindelse med hjertetransplantation: Voksne: Oralt Myfenax bør gives inden for 5 døgn efter transplantation. Den anbefalede dosis til hjertetransplantationspatienter er 1,5 g administreret to gange dagligt (døgndosis, 3 g).

2

Børn og unge: Der er ingen data vedrørende hjertetransplantationer hos børn, bør ikke anvendes til denne gruppe af patienter, før end yderligere data er tilgængelige til at understøtte dette. Anvendelse ved levertransplantation: Voksne: mycophenolatmofetil skal gives intravenøst i de 4 første dage efter en levertransplantation og herefter skal oral administration påbegyndes, så snart det tåles. Den anbefalede orale Myfenax-dosis til levertransplantationspatienter er 1,5 g to gange dagligt (en døgndosis på 3 g). Børn og unge: Der er ingen data vedrørende levertransplantationer hos børn, derfor anbefales det ikke til anvendelse hos denne patientgruppe, før end yderligere data til at understøtte dette er tilgængelige. Anvendelse til ældre (≥ 65 år) Den anbefalede dosering på 1,0 g administreret to gange dagligt til nyretransplantationspatienter og 1,5 g administreret to gange dagligt til hjerte- eller levertransplanterede patienter er passende til ældre. Anvendelse ved nyreinsufficiens Hos nyretransplanterede patienter med svær, kronisk nyreinsufficiens (glomerulær filtration < 25 ml min-1 1,73 m-2), bortset fra den umiddelbare post-transplantionsperiode, bør doser på mere end 1 g administreret to gange dagligt undgås. Desuden skal disse patienter observeres omhyggeligt. Dosisregulering er ikke nødvendig hos patienter, der oplever forsinket nyretransplantatfunktion post-operativt (se pkt. 5.2 ). Der findes ingen tilgængelige data for hjerte- eller levertransplanterede patienter med svær, kronisk nyreinsufficiens. Anvendelse ved svær nedsættelse af leverfunktionen Det er ikke nødvendigt med dosisjusteringer hos patienter med svær leverparenchymlidelse. Der findes ingen tilgængelige data for hjertetransplanterede patienter med svær leverparenchymsygdom. Behandling under afstødningsepisoderne Mycophenolsyre (MPA) er den aktive metabolit af mycophenolatmofetil. Nyretransplantatafstødning medfører ingen ændringer af MPA’s farmakokinetik; dosisreduktion eller afbrydelse af Myfenax er ikke nødvendig. Der er ikke grundlag for justering af Myfenax-dosis efter afstødning af hjertetransplantat. Der findes ingen farmakokinetiske data for afstødning af levertransplantat. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof, over for mycophenolatsyre eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Myfenax er kontraindiceret hos ammende kvinder (se pkt. 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Patienter, der får immunosuppressiv behandling med kombinationer af lægemidler, som inkluderer Myfenax, har forøget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligne lidelser, især i huden (se pkt. 4.8). Risikoen synes snarere at være relateret til intensiteten og varigheden af immunosuppression end til brugen af et bestemt middel. For at minimere risikoen for hudkræft må det generelt tilrådes, at udsættelse for sollys og ultraviolet (UV) lys begrænses ved, at der bæres beskyttende beklædning, og ved at der anvendes en solblokker med en høj beskyttelsesfaktor. Patienter, som får Myfenax, skal have besked om straks at indberette alle tegn på infektion, uventede blodudtrædninger, blødning eller andre manifestationer af knoglemarvsdepression.

3

Patienter, som bliver behandlet med immunosuppressiva, herunder Myfenax, har en øget risiko for opportunistiske infektioner (bakteriel, svampe, viral og protozoel), fatale infektioner og sepsis (se pkt. 4.8). Blandt de opportunistiske infektioner er BK-virus associeret med nefropati og JC-virus associeret med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj samlet immunosuppressiv belastning og kan forårsage alvorlige eller fatale sygdomme. Lægen bør tage dette i betragtning i differentialdiagnosen hos immunosupprimerede patienter med svækket nyrefunktion eller neurologiske symptomer. Patienter, der får Myfenax, bør monitoreres for neutropeni, som kan relateres til Myfenax, samtidig lægemidler, virale infektioner eller en eller anden kombination af disse årsager. Patienter på Myfenax bør have foretaget fuldstændig blodtælling hver uge den første måned, to gange om måneden den anden og tredie behandlingsmåned og derefter en gang om måneden igennem det første år. Hvis der optræder neutropeni (det absolutte neutrofillocyttal < 1.3 103/μl), skal behandlingen med Myfenax måske afbrydes eller stoppes. Tilfælde af pure red cell aplasia (PRCA) er blevet rapporteret hos patienter i behandling med mycophenolatmofetil i kombination med andre immunosuppressiva. Mekanismen for mycophenolatmofetil-induceret PRCA er ukendt. PRCA kan forsvinde ved reduktion af dosis eller ved ophør af Myfenax-behandling. Ændringer i behandlingen med Myfenax må kun foretages under tilstrækkelig overvågning af den transplanterede patient, så risikoen for afstødning af transplantat minimeres (se pkt 4.8). Patienterne skal underrettes om, at under behandling med Myfenax kan vaccinationer være mindre effektive, og levende svækkede vacciner bør undgås (se pkt. 4.5). Vaccination mod influenza kan være af værdi. Receptudstedere bør henvise til nationale retningslinier for influenzavaccination. Eftersom mycophenolatmofetil er blevet sat i forbindelse med en øget incidens af bivirkninger i fordøjelsessystemet, inklusive sjældne tilfælde af ulceration, blødning og perforation bør Myfenax administreres med forsigtighed til patienter med aktiv alvorlig sygdom i fordøjelsessystemet. Myfenax er en inosinmonofosfatdehydrogenase-(IMPDH) hæmmer. Af teoretiske grunde bør det derfor undgås til patienter med sjældne arvelig mangel på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferase (HGPRT) såsom Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller syndrom. Myfenax bør ikke administreres samtidig med azathioprin, da en sådan samtidig administration ikke er blevet undersøgt. I betragtning af cholestyramins signifikante reduktion af MPA-AUC (areal under kurven) skal man på grund af risikoen for at reducere virkningen af Myfenax være forsigtig med samtidig administration af Myfenax og lægemidler, som interfererer med det enterohepatiske kredsløb. Risk:benefit af mycophenolatmofetil i kombination med tacrolimus eller sirolimus er ikke blevet klarlagt (se også pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Aciclovir: Der blev observeret højere aciclovir-plasmakoncentrationer, når mycophenolatmofetil blev administreret sammen med aciclovir sammenlignet med administration af aciclovir alene. Ændringerne i MPAG’s (MPA’s phenoliske glucuronid) farmakokinetik (MPAG steg med 8 %) var minimale og anses ikke for klinisk signifikante. Da MPAG-plasmakoncentrationer forhøjes ved tilstedeværelse af nyreinsufficiens, lige som aciclovir-koncentrationerne bliver det, er der en mulighed for, at mycophenolatmofetil og aciclovir, eller deres prodrugs, f.eks. valaciclovir, vil konkurrere om den tubulære sekretion, og at der kan ske yderligere forhøjelser af koncentrationerne af begge stoffer.

4

Antacida med magnesium- og aluminiumhydroxider: Absorptionen af mycophenolatmofetil blev nedsat, når det administreredes sammen med antacida. Colestyramin: Efter enkeltdosis-administration af 1,5 g mycophenolatmofetil til normale, sunde personer forbehandlet med 4 g colestyramin tre gange dagligt i 4 dage var der en 40 % reduktion af MPA-AUC (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Der skal iagttages forsigtighed ved samtidig administration pga. muligheden for nedsat effekt af mycophenolatmofetil. Lægemidler som interfererer med den enterohepatiske cirkulation: Der skal iagttages forsigtighed med lægemidler, som interfererer med den enterohepatiske cirkulation pga. risikoen for nedsat effekt af mycophenolatmofetil. Ciclosporin A: Ciclosporin A's (CsA) farmakokinetik påvirkes ikke af mycophenolatmofetil. Derimod må en stigning i MPA’s AUC på ca. 30 % forventes, hvis samtidig ciclosporinbehandling seponeres. Ganciclovir: Baseret på resultaterne fra en undersøgelse med enkeltdosis indgift af anbefalede doser af oral mycophenolatmofetil og intravenøs ganciclovir og de kendte virkninger af nedsat nyrefunktion på mycophenolatmofetils og ganciclovirs farmakokinetik (se pkt.4.2 ), forudses det, at samtidig administration af disse lægemidler (som konkurrerer om den renale tubulære ekskretionsmekanisme) vil medføre forhøjelser af MPAG og ganciclovir-koncentrationerne. Der forudses ingen væsentlig ændring af MPA’s farmakokinetik, og dosisjustering af mycophenolatmofetil er ikke nødvendig. Hos patienter med nedsat nyrefunktion, som får Myfenax og ganciclovir, eller deres prodrugs, f.eks. valganciclovir, samtidig bør dosisanbefalingerne for ganciclovir følges, og patienterne monitoreres omhyggeligt. Orale antikonceptionsmidler: Farmakokinetikken og farmakodynamikken af orale antikonceptionsmidler påvirkedes ikke af samtidig administration af mycophenolatmofetil (se også pkt. 5.2). Rifampicin: Hos patienter, som ikke fik ciclosporin, sås ved samtidig administration af mycophenolatmofetil og rifampicin et fald på 18-70 % i MPA-eksponeringen (AUC 0-12 timer). For at opretholde den kliniske effekt bør MPA-eksponeringen overvåges, og Myfenax-doserne justeres i forhold til dette, når rifampicin administreres samtidigt. Sirolimus: Hos nyretransplanterede patienter resulterede samtidig administration af mycophenolatmofetil og CsA i, at MPA-eksponeringerne faldt med 30-50 % sammenlignet med de patienter, der fik sirolimus i kombination med tilsvarende doser af mycophenolatmofetil (se også pkt. 4.4). Sevelamer: Når mycophenolatmofetil blev administreret samtidig med sevelamer, faldt MPA- Cmax og AUC 0-12 timer med henholdsvis 30 % og 25 %, dog uden at dette havde kliniske konsekvenser (f.eks. i form af transplantatafstødning). Myfenax bør imidlertid administreres mindst én time før eller tre timer efter indtagelsen af sevelamer for at minimere dets indvirkning på MPA-absorptionen. Der er ingen data for administrationen af mycophenolatmofetil med andre phosphatbindere end sevelamer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Der blev ikke observeret nogen virkning på MPA's biotilgængelighed. Norfloxacin og metronidazol: Der blev ikke observeret nogen signifikant interaktion hos raske frivillige, når mycophenolatmofetil blev administreret samtidigt med norfloxacin og metronidazol hver for sig. Kombinationen af norfloxacin og metronidazol reducerede imidlertid MPA-eksponeringen med ca. 30 % efter én mycophenolatmofetil-dosis. Ciprofloxacin og amoxicillin plus clavulansyre: Hos nyretransplanterede patienter er der i dagene efter start af behandling med oral ciprofloxacin eller amoxicillin plus clavulansyre rapporteret om en reduktion i præ-dosis MPA (trough) koncentrationerne på ca. 50 %. Denne effekt syntes at reduceres

5

ved fortsat brug af antibiotika og forsvandt inden for få dage efter seponering. Ændringen i præ-dosisniveauet viser formentlig ikke et præcist billede af ændringerne i den samlede MPA-koncentration. Derfor er det normalt ikke nødvendigt at ændre i Myfenax-dosis i fravær af klinisk evidens for dysfunktion af transplantatet. Derimod skal der ske en tæt klinisk opfølgning under behandlingskombinationen og hurtigt efter den antibiotiske behandling. Tacrolimus: Hos levertransplanterede patienter, der indledningsvis blev behandlet med mycophenolatmofetil og tacrolimus samtidigt, blev MPA’s Cmax og AUC – mycophenolatmofetils aktive metabolit - ikke signifikant påvirket af den samtidige administration af tacrolimus. Hos nyretransplanterede patienter blev tacrolimuskoncentrationen imidlertid tilsyneladende ikke påvirket af mycophenolatmofetil. Hos levertransplanterede patienter blev AUC for tacrolimus dog øget med ca. 20 %, når flere mycophenolatmofetil-doser (1,5 g to gange dagligt, morgen og aften) blev givet til patienter, som fik tacrolimus (se også pkt. 4.4). Andre interaktioner: Samtidig administration af probenecid og mycophenolatmofetil forhøjer MPAG's plasma AUC 3 gange hos aber. Derfor kan andre stoffer, der vides at udskilles ved renal tubulær sekretion, konkurrere med MPAG og derved forhøje plasmakoncentrationerne af MPAG eller andre stoffer, der udskilles ved tubulær sekretion. Levende vacciner: Levende vacciner må ikke gives til patienter med nedsat immunforsvar. Antistofresponset overfor andre vacciner kan nedsættes. (Se også pkt. 4.4 ). 4.6 Graviditet og amning Det anbefales, at behandling med Myfenax ikke initieres før en negativ graviditetstest foreligger. Effektiv antikonception skal anvendes før behandling med mycophenolatmofetil påbegyndes, under behandlingen og i seks uger efter behandlingsophør (se pkt. 4.5). Patienter bør instrueres i straks at kontakte deres læge, hvis graviditet opstår. Anvendelse af Myfenax anbefales ikke under graviditet og bør begrænses til tilfælde, hvor der ikke findes andre, mere passende behandlinger. Myfenax bør kun anvendes til gravide kvinder, hvis den potentielle fordel er større end den potentielle risiko for fostret. Der er begrænsede data om brugen af mycophenolatmofetil hos gravide kvinder. Medfødte misdannelser, herunder øremisdannelser dvs. abnormt dannet, eller manglende ydre øre/mellemøre, er imidlertid blevet rapporteret hos børn af patienter, som under graviditeten er blevet behandlet med mycophenolatmofetil i kombination med andre immunosuppressiva. Tilfælde af spontane aborter er set hos patienter, der blev behandlet med mycophenolatmofetil. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Det er påvist, at mycophenolatmofetil udskilles i mælken hos diegivende rotter. Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger af mycophenolatmofetil hos ammende spædbørn, er Myfenax kontraindiceret hos ammende mødre (se pkt. 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Den farmakodynamiske profil og de rapporterede uønskede reaktioner peger på, at en påvirkning er usandsynlig. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger omfatter uønskede hændelser fra de kliniske undersøgelser: De vigtigste uønskede hændelser i forbindelse med administrationen af mycophenolatmofetil i kombination med ciclosporin og kortokosteroider omfatter diarré, leukopeni, sepsis og opkastning, og der er tegn på større hyppighed af visse typer infektioner (se pkt. 4.4). Maligniteter:

6

Patienter, der får immunosuppressiv behandling med kombinationer af lægemidler, inklusive mycophenolatmofetil, har forøget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligne lidelser, især i huden (se pkt. 4.4). I kontrollerede undersøgelser hos nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplanterede patienter, som kontrolleredes i mindst 1 år, udvikledes lymfoproliferativ sygdom eller lymfomer hos 0,6 % af de patienter som fik mycophenolatmofetil (2 eller 3 g dagligt) sammen med andre immunsuppressive stoffer. Nonmelanom hudcancer indtraf hos 3,6 % af patienterne og andre maligniteter hos 1,1 %. Sammenlignet med data efter 1 år viste sikkerhedsdata for 3 år ingen uventede ændringer mht. hyppighed af malignitet hos nyre- og hjertetransplanterede patienter. Levertransplanterede patienter fulgtes i mindst 1 år, men i mindre end 3 år. Opportunistiske infektioner: Alle transplanterede patienter har forhøjet risiko for opportunistiske infektioner, idet risikoen øges med stigende immunsuppressiv belastning (se pkt. 4.4). I kontrollerede kliniske studier hos nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplantationspatienter, som blev fulgt i mindst 1 år, var de almindeligste opportunistiske infektioner hos patienter, som fik mycophenolatmofetil (2 g eller 3 g dagligt) sammen med andre immunsupprimerende stoffer, mukokutane candidainfektioner, cytomegalovirus (CMV) viræmi/syndrom og herpes simplex infektioner. Andelen af patienter med CMV-viræmi/syndrom var 13,5 %. Børn og unge: I et klinisk studie, som rekrutterede 92 børn i alderen 2-18 år, og som fik 600 mg/m2 mycophenolatmofetil oralt to gange dagligt, var arten og hyppigheden af uønskede hændelser generelt den samme som dem, der observeredes hos voksne patienter, som fik 1 g mycophenolatmofetil to gange dagligt. Imidlertid var følgende behandlingsrelaterede bivirkninger hyppigere i den pædiatriske population, især hos børn under 6 år, sammenlignet med voksne: diarré, sepsis, leukopeni, anæmi og infektion. Ældre patienter (≥ 65 år): Ældre patienter (≥ 65 år) har i almindelighed større risiko for uønskede hændelser pga. immunsuppression. Ældre patienter, som får Myfenax som led i et kombinations immunsuppressivt regi, kan have større risiko for visse infektioner (inklusive vævsinvasiv sygdom forårsaget af cytomegalovirus) og muligvis gastrointestinal blødning og lungeødem sammenlignet med yngre individer. Andre uønskede hændelser: Uønskede hændelser, som var ”sandsynligt relateret” eller ”muligt relateret” til mycophenolatmofetil, og som rapporteredes hos de patienter, der blev behandlet med mycophenolatmofetil i de kontrollerede studier med nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplanterede patienter, er anført i den følgende tabel.´ Inden for hver systemorganklasse er bivirkninger opstillet efter frekvens under anvendelse af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); usædvanlig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden ≤1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Inden for hver frekvensgruppering er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

7

Uønskede hændelser, som var ”sandsynligt relateret” eller ”muligt relateret” til mycophenolatmofetil , ogsom rapporteredes hos patienter, som blev behandlet med

mycophenolatmofetil i kombination med ciclosporin og kortikosteroider i de kliniske nyre-, hjerte- og leverstudier

Systemorgan-klasse

Hyppighed Bivirkninger

Undersøgelser

Meget almindelig

-

Almindelig

Forhøjede leverenzymer, forhøjet serum-creatinin, forhøjet laktatdehydrogenase, forhøjet serum-carbamid, forhøjede

basiske phosphataser, vægttab Hjerte

Meget

almindelig -

Almindelig Takykardi Blod og

lymfesystem Meget

almindelig Leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig Pancytopeni, leukocytose

Nervesystemet

Meget almindelig

-

Almindelig

Kramper, hypertoni, tremor, somnolens, muskelsvaghed, svimmelhed, hovedpine, paræstesier, smagsforstyrrelser

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

-

Almindelig Pleural effusion, dyspnø, hoste Mave-tarmkanalen Meget

almindelig Opkastning, abdominalsmerter, diarré, kvalme

Almindelig

Gastrointestinal blødning, peritonitis, ileus, colitis,

mavesår, ulcus duodeni, gastritis, oesophagitis, stomatitis, obstipation, dyspepsi, flatulens, opstød

Nyrer og urinveje Meget almindelig

-

Almindelig Nedsat nyrefunktion Hud og subkutane

væv Meget

almindelig -

Almindelig Hud hypertrofi, udslæt, acne, alopeci Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

-

Almindelig Arthralgi Metabolisme og

ernæring Meget

almindelig -

Almindelig

Acidose, hyperkaliæmi, hypokaliæmi, hyperglykæmi, hypomagnesæmi, hypocalcæmi, hyperkolesterolæmi,

hyperlipæmi, hypophosphatæmi, hyperuricæmi, ægte gigt, anoreksi

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Sepsis, gastrointestinal candidiasis, urinvejsinfektioner, Herpes simplex, herpes zoster

8

Almindelig Pneumoni, influenza, infektion i luftrøret, respiratorisk moniliasis, gastrointestinal infektion, candidiasis,

gastroenteritis, infektion, bronkitis, pharyngitis, sinuitis, svampeinfektion i huden, hud candidiasis, vaginal

candidiasis, rhinitis Benigne, maligne og uspecificerede

tumorer (inkl.cyster og

polypper)

Meget almindelig

-

Almindelig Hudkræft, benignt neoplasme af huden

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

-

Almindelig Hypotension, hypertension, vasodilatation Almene

symptomer og reaktioner på

administrations-stedet

Meget almindelig

-

Almindelig Ødemer, feber, kulderystelser, smerter, utilpashed, asteni

Lever og galdeveje

Meget almindelig

-

Almindelig Hepatitis, icterus, hyperbilirubinæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

-

Almindelig

Agitation, konfusion, depression, angst, abnorm tankevirksomhed, insomnia

Note: 501 (2 g mycophenolatmofetil dagligt), 289 (3 g mycophenolatmofetil dagligt) og 277 (2 g intravenøs/ 3 g oral mycophenolatmofetil dagligt) patienter i fase III studier blev behandlet med henblik på forebyggelse af afstødelse efter henholdsvis nyre-, hjerte- og levertransplantation. Følgende bivirkninger omfatter uønskede hændelser fra erfaringer efter markedsføring: De uønskede hændelser, som er indberettet om mycophenolatmofetil efter markedsføringen, svarer til dem, som er set i de kontrollerede nyre-, hjerte- og levertransplantationsstudier. Andre uønskede hændelser, som er indberettet efter markedsføringen, beskrives nedenfor med frekvenserne angivet i parentes, hvis de er kendt.

Gastrointestinale: gingival hyperplasi (≥ 1/100 til <1/10), colitis inklusive cytomegalovirus colitis, (almindelig), pancreatitis, (almindelig) og intestinal villøs atrofi.

Sygdomme relateret til immunsuppression: alvorlige livstruende infektioner inklusive meningitis, endocarditis, tuberkulose og atypisk mycobakteriel infektion. Tilfælde af BK-virus associeret med nefropati såvel som tilfælde af JC-virus associeret med progessiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med immunosuppressiva, herunder Myfenax. Agranulocytose (ikke almindelig) og neutropeni er rapporteret; derfor tilrådes regelmæssig monitorering af patienter i behandling med Myfenax (se pkt. 4.4). Der har været indberetninger om aplastisk anæmi og knoglemarvsdepression hos patienter behandlet med mycophenolatmofetil, hvor nogle har været fatale. Blod og lymfesystem: Tilfælde af pure red cell aplasia (PRCA) er rapporteret hos patienter, behandlet med mycophenolatmofetil i kombination med immunosuppressiva (se pkt 4.4) Isolerede tilfælde af abnorm neutrophilmorfologi, inklusive den erhvervede Pelger-Huet anomali, er observeret hos patienter, som er behandlet med mycophenolatmofetil. Ændringerne er ikke associerede med en svækket neutrophilfunktion. Hæmatologiske blodanalyser antyder, at disse ændringer er et ”venstre skift” i modenhed af neutrophilerne. Sådan et blodbillede kan fejlagtigt blive tolket som et tegn på infektion hos immunsupprimerede patienter, som dem der behandles med Myfenax.

9

Hypersensitivitet: Hypersensitive reaktioner, herunder angioneurotisk ødem og anafylaktiske reaktioner, er blevet rapporteret. Medfødte sygdomme: Se yderligere oplysninger under pkt. 4.6 Luftveje, thorax og mediastinum: Der er rapporteret om enkelte tilfælde af interstitiel lungesygdom og lungefibrose hos patienter, som fik mycophenolatmofetil i kombination med andre immunsuppressiva. Nogle af tilfældene var fatale. 4.9 Overdosering Der er modtaget rapporter om overdosering med mycophenolatmofetil fra kliniske undersøgelser og efter markedsføring. I adskillige af disse tilfælde blev der ikke rapporteret uønskede hændelser. I de tilfælde af overdosis, hvor der var uønskede hændelser, fandtes disse at være inden for den kendte sikkerhedsprofil for lægemidlet. Det forventes, at en overdosis af mycophenolatmofetil muligvis kan medføre oversuppression af immunsystemet og dermed forøge modtageligheden over for infektioner og knoglemarvsdepression (se pkt. 4.4). Hvis der udvikles neutropeni, skal administrationen af Myfenax afbrydes eller dosis nedsættes (se pkt. 4.4). Hæmodialyse forventes ikke at kunne fjerne klinisk signifikante mængder MPA eller MPAG. Galdesyrebindende stoffer, som colestyramin, kan fjerne MPA ved at nedsætte den enterohepatiske recirkulation af stoffet (se pkt. 5.2). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: immunsuppressive midler ATC kode L04AA06 Mycophenolatmofetil er 2-morpholinoethyl-esteren af mycophenolsyre (MPA). MPA er en potent, selektiv, ikke-kompetitiv og reversibel inhibitor af inosin-monophosfat-dehydrogenase og hæmmer derfor de novo vejen for en guanosin-nucleotid- syntese uden inkorporering i DNA. Da T- og B-lymfocytter i deres proliferation, i modsætning til andre celletyper, der kan anvende alternative veje, er helt afhængige af en de novo syntese af puriner, har MPA en mere potent cytostatisk virkning på lymfocytter end på andre celler. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral administration gennemgår mycophenolatmofetil en hurtig og udstrakt absorption og fuldstændig præsystemisk metabolisme til den aktive metabolit, MPA. Som vist ved suppression af akut afstødning efter nyretransplantation er den immunosuppressive virkning af mycophenolatmofetil korreleret til MPA koncentrationen. Oral mycophenolatmofetils gennemsnitlige biotilgængelighed, baseret på MPA AUC, er 94 % i forhold til intravenøs mycophenolatmofetil. Føde har ingen effekt på absorptionen (MPA AUC) af mycophenolatmofetil, når det gives i doser på 1,5 g to gange dagligt til nyretransplantaterede patienter. MPA C max var dog nedsat med 40 % i nærvær af føde. Mycophenolatmofetil kan ikke måles systemisk i plasma efter oral administration. MPA er ved klinisk relevante koncentrationer for 97 %'s vedkommende bundet til plasma-albumin. Som et resultat af det enterohepatiske kredsløb observeres sekundære stigninger i plasmakoncentrationen af MPA sædvanligvis omkring 6-12 timer efter indgift. En reduktion af MPA AUC på ca. 40 % er associeret til den samtidige administration af colestyramin (4 g tre gange dagligt), hvilket indikerer, at der er en betragtelig enterohepatisk recirkulation.

10

MPA metaboliseres hovedsageligt af glucuronyltransferase til et phenolglucuronid af MPA 8MPAG), som ikke er farmakologisk aktiv. Ubetydelige mængder af stoffet udskilles som MPA (< 1 % af dosis) i urinen. Oralt administreret, radioaktivt mærket mycophenolatmofetil resulterede i fuldstændig genfinding af den administrerede dosis: 93 % af den administrerede dosis genfundet i urinen og 6 % genfundet i fæces. Det meste (ca. 87 %) af den administrerede dosis udskilles i urinen som MPAG. MPA og MPAG i kliniske koncentrationer fjernes ikke med hæmodialyse. Ved høje MPAG-koncentrationer (> 100 µg/ml) fjernes dog mindre mængder MPAG. I den tidlige posttransplantationsperiode (< 40 dage efter transplantationen) var den gennemsnitlige MPA AUC hos nyre-, hjerte- og levertransplanterede patienter ca. 30 % lavere og C max ca. 40 % lavere sammenlignet med den sene posttransplantationsperiode (3 – 6 måneder efter transplantationen). Nyreinsufficiens: I en enkelt-dosis undersøgelse (6 personer per gruppe) blev middel plasma MPA AUC hos personer med svær, kronisk nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate < 25 ml min-1 1,73 m-2) observeret til 28-75 % højere i forhold til middelværdierne hos normale, sunde personer eller personer med mindre grad af nyreinsufficiens. Imidlertid var middel enkelt-dosis MPAG AUC 3-6 gange højere hos personer med svær nyreinsufficiens end hos personer med let nyreinsufficiens eller normale, sunde personer svarende til den kendte renale udskillelse af MPAG. Indgift af flere doser af mycophenolatmofetil til patienter med svær, kronisk nyreinsufficiens er ikke blevet undersøgt. Der er ingen tilgængelige data for hjerte- eller levertransplanterede patienter med svær kronisk nyreinsufficiens. Forsinket renal transplantatfunktion: Hos patienter med forsinket renal transplantatfunktion post-transplantativt var middel MPA AUC 0-12

timer sammenlignelig med, hvad man så hos post-transplantations-patienter uden forsinket transplantatfunktion. Middel plasma MPAG AUC 0-12 timer var 2-3 gange højere end hos posttransplantationspatienter uden forsinket transplantatfunktion. Der kan være en forbigående stigning i den frie fraktion og i koncentrationen af plasma-MPA hos patienter med forsinket renal transplantatfunktion. Justering af Myfenax-dosis er ikke nødvendig. Leverinsufficiens: Hos frivillige med alkoholisk cirrhose var de hepatiske MPA glucuronideringsprocesser forholdsvis upåvirkede af den hepatiske parenkymsygdom. Virkningen af hepatisk sygdom på denne proces afhænger sandsynligvis af den enkelte sygdom. Imidlertid kan hepatisk sygdom med overvejende biliær skade som f.eks. primær biliær cirrhose vise en anden virkning. Børn og unge: Farmakokinetiske parametre evalueredes hos 49 nyretransplanterede børn, som fik 600 mg/m2

mycophenolatmofetil oralt to gange dagligt. Med denne dosis opnåedes MPA AUC værdier svarende til hos voksne, nyretransplanterede patienter, som fik mycophenolatmofetil 1 g to gange dagligt i den tidlige og sene posttransplantationsperiode. MPA AUC værdier mellem aldersgrupper var sammenlignelige i den tidlige og sene posttransplantationsperiode. Ældre patienter (≥ 65 år): Farmakokinetikken hos ældre er ikke systematisk undersøgt. Orale kontraceptiva: Farmakokinetikken af orale kontraceptiva påvirkedes ikke af samtidig administration af mycophenolatmofetil (se også pkt. 4.5). Et studie om samtidig administration af mycophenolatmofetil (1 g 2 gange dagligt) og orale kontraceptiva af kombinationstypen indeholdende ethinylestradiol (0,02-0,04 mg) og levonorgestrel (0,05-0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 –0,10 mg) hos 18 ikke-transplanterede kvinder (som ikke fik andre immunosupressiva) i 3 konsekutive

11

menstruationscykler viste ingen klinisk relevant påvirkning af mycophenolatmofetil på den ovulationshæmmende virkning af de orale kontraceptiva. Serumnivauet af luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og progesteron blev ikke signifikant påvirket. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I forsøgsmodeller var mycophenolatmofetil ikke tumordannende. Den i dyre carcinogenicitetsundersøgelser højest testede dosis resulterede i ca. 2 - 3 gange den systemiske eksponering (AUC eller Cmax) der er observeret hos nyre transplantationspatienter der fik den anbefalede kliniske dosis på 2 g dagligt og 1,3 - 2 gange den systemiske eksponering (AUC eller Cmax) observeret hos hjertetransplantationspatienter, der fik den anbefalede kliniske dosis på 3 g dagligt. To genotoksicitets tests (in vitro muselymfom test og in vivo museknoglemarvs-mikronucleus test) viste, at mycophenolatmofetil potentielt kan forårsage kromosomaberrationer. Det kan skyldes den farmakodynamiske effekt, dvs. hæmning af nukleotidsyntesen i sensitive celler. Andre in vitro tests for genmutation kunne ikke påvise genotoksisk aktivitet. Mycophenolatmofetil havde ingen effekt på fertiliteten hos hanrotter i orale doser op til 20 mg kg-

1-dag-1. Den systemiske eksponering af denne dosis repræsenterer 2 - 3 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter og 1,3 - 2 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 3 g dagligt til hjertetransplanterede patienter. I en undersøgelse af fertilitet og reproduktion udført på hunrotter forårsagede orale doser på 4.5 mg kg-1 dag-1 misdannelser (inkl. anophthalmi, agnathi og hydrocephalus) hos det første generationsafkom ved fravær af maternel toksicitet. Den systemiske eksponering af denne dosis var ca. 0,5 gange den kliniske eksponering af den anbefalede kliniske dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter og ca. 0,3 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 3 g dagligt til hjertetransplanterede patienter. Der var ingen tydelig påvirkning af fertilitets- og reproduktionsparametre hos moderdyrene og den følgende generation. Ved teratologiske undersøgelser på rotter og kaniner forekom der føtal resorption og misdannelser hos rotter ved 6 mg kg-1 dag-1 (inkl. anophthalmi, agnathi og hydrocephalus) og hos kaniner ved 90 mg kg-

1 dag-1 (inkl. kardiovaskulære og nyreanomalier, såsom cordis ectopia og ectopiske nyrer og diafragma og umbilical brok) med fravær af maternel toksicitet. Den systemiske eksponering på disse niveauer er omtrent lig med eller mindre end 0,5 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter og ca. 0,3 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 3 g til hjertetransplanterede patienter. Se pkt. 4.6 De hæmopoietiske og lymfoide organsystemer var de første primære organer, der blev afficeret i de toksikologiske undersøgelser, der blev foretaget med mycophenolatmofetil på rotte, mus, hund og abe. Disse effekter forekom ved systemiske eksponeringsniveauer som er lig med eller mindre end de kliniske niveauer ved den anbefalede dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter.

Gastrointestinale virkninger observeredes hos hunden ved systemiske niveauer lig med eller mindre end det kliniske niveau ved den anbefalede dosis. Dehydreringslignende gastrointestinale- og nyrepåvirkninger observeredes også hos abe ved de højeste doser (systemiske niveauer lig med eller større end kliniske niveauer). Den ikke-kliniske toksikologiske profil af mycophenolatmofetil forekommer i overenstemmelse med bivirkninger observeret i de humane kliniske undersøgelser, som nu fremviser bivirkningsdata, der er mere relevante for en patientpopulation (se pkt. 4.8). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

12

Kapsel indhold: Pregelatineret majsstivelse Povidon K-30 Croscarmellosenatrium Magnesiumstearat Kapselskal: Hoved: Indigo carmin (E132) Titandioxid (E171) Gelatine Krop: Rød jernoxid (E172) Gul jernoxid (E172) Titandioxid (E171) Gelatine Sort blæk indeholder: Shellac, sort jernoxid (E172), propylenglycol og kaliumhydroxid. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballage (art og indhold) Transparent PVC/PVdC-aluminium blister i pakningsstørrelser af 100 eller 300 eller 100x1 kapsler pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse og anden håndtering Da mycophenolatmofetil har demonstreret fosterbeskadigende virkning på rotter og kaniner, må Myfenax-kapsler ikke åbnes eller knuses. Undgå inhalation og direkte kontakt med hud og slimhinder med pulveret i Myfenax kapslerne. Vask omhyggeligt med sæbe og vand, hvis en sådan kontakt forekommer; skyl øjnene med rent vand. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/07/438/001 (100 kapsler)

13

EU/1/07/438/002 (300 kapsler) EU/1/07/438/006 (100x1 kapsler) 9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN Dato for første tilladelse: 21. februar, 2008 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu

14

1. LÆGEMIDLETS NAVN Myfenax 500 mg fimovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 500 mg mycophenolatmofetil. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter Lys lilla oval formet filmovertrukken tablet præget med ”M500” på den ene side og glat på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Myfenax er, i kombination med ciclosporin og kortikosteroider, indiceret til forebyggelse af akut transplantatafstødning hos patienter, der modtager allogene nyre-, hjerte-, eller levertransplantater. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Myfenax bør påbegyndes og fortsættes af specialister med særligt kendskab til transplantationer. Anvendelse i forbindelse med nyretransplantation: Voksne: Oralt Myfenax bør gives inden for 72 timer efter transplantation. Den anbefalede dosis til nyretransplantationspatienter er 1,0 g administreret to gange dagligt (døgndosis, 2 g). Børn og unge: Den anbefalede dosis af mycophenolatmofetil er 600 mg/m2 oralt to gange dagligt (højst 2 g dagligt). Myfenax tabletter må kun ordineres til patienter med en legemsoverflade på mindst 1,5 m2, i en dosis på 1 g to gange dagligt (daglig dosis: 2 g). Da nogle bivirkninger forekommer hyppigere i denne aldersgruppe (se pkt. 4.8) end hos voksne, kan det blive nødvendigt forbigående at nedsætte dosis eller afbryde behandlingen under behørig hensyntagen til relevante kliniske faktorer, inklusive bivirkningssværhedsgraden. Børn (< 2 år): For børn under 2 år er der begrænsede data om sikkerhed og effekt. De er ikke tilstrækkelige til at komme med dosisrekommendationer, og det anbefales derfor ikke at anvende Myfenax til denne aldersgruppe. Anvendelse i forbindelse med hjertetransplantation: Voksne: Oralt Myfenax bør gives inden for 5 døgn efter transplantation. Den anbefalede dosis til hjertetransplantationspatienter er 1,5 g administreret to gange dagligt (døgndosis, 3 g). Børn og unge: Der er ingen data vedrørende hjertetransplantationer hos børn, bør ikke anvendes til denne gruppe af patienter, før end yderligere data er tilgængelige til at understøtte dette. Anvendelse ved levertransplantation:

15

Voksne: mycophenolatmofetil skal gives intravenøst i de 4 første dage efter en levertransplantation og herefter skal oral administration påbegyndes, så snart det tåles. Den anbefalede orale Myfenax dosis til levertransplantationspatienter er 1,5 g to gange dagligt (en døgndosis på 3 g). Børn og unge: Der er ingen data vedrørende levertransplantationer hos børn, derfor anbefales det ikke til anvendelse hos denne patientgruppe før end yderligere data til at understøtte dette, er tilgængelige. Anvendelse til ældre (≥ 65 år) Den anbefalede dosering på 1,0 g administreret to gange dagligt til nyretransplantationspatienter og 1,5 g administreret to gange dagligt til hjerte- eller levertransplanterede patienter er passende til ældre. Anvendelse ved nyreinsufficiens Hos nyretransplanterede patienter med svær, kronisk nyreinsufficiens (glomerulær filtration < 25 ml min-1 1,73 m-2), bortset fra den umiddelbare post-transplantionsperiode, bør doser på mere end 1 g administreret to gange dagligt undgås. Desuden skal disse patienter observeres omhyggeligt. Dosisregulering er ikke nødvendig hos patienter, der oplever forsinket nyretransplantatfunktion post-operativt (se pkt. 5.2 ). Der findes ingen tilgængelige data for hjerte- eller levertransplanterede patienter med svær, kronisk nyreinsufficiens. Anvendelse ved svær nedsættelse af leverfunktionen Det er ikke nødvendigt med dosisjusteringer hos patienter med svær leverparenchymlidelse. Der findes ingen tilgængelige data for hjertetransplanterede patienter med svær leverparenchymsygdom. Behandling under afstødningsepisoderne Mycophenolsyre (MPA) er den aktive metabolit af mycophenolatmofetil. Nyretransplantatafstødning medfører ingen ændringer af MPA’s farmakokinetik; dosisreduktion eller afbrydelse af Myfenax er ikke nødvendig. Der er ikke grundlag for justering af Myfenax-dosis efter afstødning af hjertetransplantat. Der findes ingen farmakokinetiske data for afstødning af levertransplantat. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof, over for mycophenolatsyre eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Myfenax er kontraindiceret hos ammende kvinder (se pkt. 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Patienter, der får immunosuppressiv behandling med kombinationer af lægemidler, som inkluderer, Myfenax, har forøget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligne lidelser, især i huden (se pkt. 4.8). Risikoen synes snarere at være relateret til intensiteten og varigheden af immunosuppression end til brugen af et bestemt middel. For at minimere risikoen for hudkræft må det generelt tilrådes, at udsættelse for sollys og ultraviolet (UV) lys begrænses ved, at der bæres beskyttende beklædning, og ved at der anvendes en solblokker med en høj beskyttelsesfaktor. Patienter, som får Myfenax, skal have besked om straks at indberette alle tegn på infektion, uventede blodudtrædninger, blødning eller andre manifestationer af knoglemarvsdepression. Patienter, som bliver behandlet med immunosuppressiva herunder Myfenax, har en øget risiko for opportunistiske infektioner (bakteriel, svampe, viral og protozoel), fatale infektioner og sepsis (se pkt. 4.8). Blandt de opportunistiske infektioner er BK-virus associeret med nefropati og JC-virus associeret med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj samlet immunosuppressiv belastning og kan forårsage alvorlige eller fatale sygdomme. Lægen bør

16

tage dette i betragtning i differentialdiagnosen hos immunosupprimerede patienter med svækket nyrefunktion eller neurologiske symptomer. Patienter, der får Myfenax, bør monitoreres for neutropeni, som kan relateres til Myfenax, samtidig lægemidler, virale infektioner eller en eller anden kombination af disse årsager. Patienter på Myfenax bør have foretaget fuldstændig blodtælling hver uge den første måned, to gange om måneden den anden og tredie behandlingsmåned og derefter en gang om måneden igennem det første år. Hvis der optræder neutropeni (det absolutte neutrofillocyttal < 1.3 103/μl), skal behandlingen med Myfenax måske afbrydes eller stoppes. Tilfælde af pure red cell aplasia (PRCA) er blevet rapporteret hos patienter i behandling med mycophenolatmofetil i kombination med andre immunosuppressiva. Mekanismen for mycophenolatmofetil-induceret PRCA er ukendt. PRCA kan forsvinde ved reduktion af dosis eller ved ophør af Myfenax-behandling. Ændringer i behandlingen med Myfenax må kun foretages under tilstrækkelig overvågning af den transplanterede patient, så risikoen for afstødning af transplantat minimeres (se pkt 4.8). Patienterne skal underrettes om, at under behandling med Myfenax kan vaccinationer være mindre effektive, og levende svækkede vacciner bør undgås (se pkt. 4.5). Vaccination mod influenza kan være af værdi. Receptudstedere bør henvise til nationale retningslinier for influenzavaccination. Eftersom mycophenolatmofetil er blevet sat i forbindelse med en øget incidens af bivirkninger i fordøjelsessystemet, inklusive sjældne tilfælde af ulceration, blødning og perforation, bør Myfenax administreres med forsigtighed til patienter med aktiv alvorlig sygdom i fordøjelsessystemet. Myfenax er en inosinmonofosfatdehydrogenase-(IMPDH) hæmmer. Af teoretiske grunde bør det derfor undgås til patienter med sjældne arvelig mangel på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferase (HGPRT) såsom Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller syndrom. Myfenax bør ikke administreres samtidig med azathioprin, da en sådan samtidig administration ikke er blevet undersøgt. I betragtning af colestyramins signifikante reduktion af MPA-AUC (areal under kurven) skal man på grund af risikoen for at reducere virkningen af Myfenax være forsigtig med samtidig administration af Myfenax og lægemidler, som interfererer med det enterohepatiske kredsløb. Risk:benefit af mycophenolatmofetil i kombination med tacrolimus eller sirolimus er ikke blevet klarlagt (se også pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Aciclovir: Der blev observeret højere aciclovir-plasmakoncentrationer, når mycophenolatmofetil blev administreret sammen med aciclovir sammenlignet med administration af aciclovir alene. Ændringerne i MPAG’s (MPA’s phenoliske glucuronid) farmakokinetik (MPAG steg med 8 %) var minimale og anses ikke for klinisk signifikante. Da MPAG-plasmakoncentrationer forhøjes ved tilstedeværelse af nyreinsufficiens, lige som aciclovir-koncentrationerne bliver det, er der en mulighed for, at mycophenolatmofetil og aciclovir, eller deres prodrugs, f.eks. valaciclovir, vil konkurrere om den tubulære sekretion, og at der kan ske yderligere forhøjelser af koncentrationerne af begge stoffer. Antacida med magnesium- og aluminiumhydroxider: Absorptionen af mycophenolatmofetil blev nedsat, når det administreredes sammen med antacida. Colestyramin: Efter enkeltdosis-administration af 1,5 g mycophenolatmofetil til normale, sunde personer forbehandlet med 4 g colestyramin tre gange dagligt i 4 dage var der en 40 % reduktion af

17

MPA-AUC(se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Der skal iagttages forsigtighed ved samtidig administration pga. muligheden for nedsat effekt af mycophenolatmofetil. Lægemidler som interfererer med den enterohepatiske cirkulation: Der skal iagttages forsigtighed med lægemidler, som interfererer med den enterohepatiske cirkulation pga. risikoen for nedsat effekt af mycophenolatmofetil. Ciclosporin A: Ciclosporin A's (CsA) farmakokinetik påvirkes ikke af mycophenolatmofetil. Derimod må en stigning i MPAs AUC på ca. 30 % forventes, hvis samtidig ciclosporinbehandling seponeres. Ganciclovir: Baseret på resultaterne fra en undersøgelse med enkeltdosis indgift af anbefalede doser af oral mycophenolatmofetil og intravenøs ganciclovir og de kendte virkninger af nedsat nyrefunktion på mycophenolatmofetils og ganciclovirs farmakokinetik (se pkt.4.2 ), forudses det, at samtidig administration af disse lægemidler (som konkurrerer om den renale tubulære ekskretionsmekanisme) vil medføre forhøjelser af MPAG og ganciclovir-koncentrationerne. Der forudses ingen væsentlig ændring af MPA’s farmakokinetik, og dosisjustering af mycophenolatmofetil er ikke nødvendig. Hos patienter med nedsat nyrefunktion, som får Myfenax og ganciclovir, eller deres prodrugs, f.eks. valganciclovir, samtidig bør dosisanbefalingerne for ganciclovir følges og patienterne monitoreres omhyggeligt. Orale antikonceptionsmidler: Farmakokinetikken og farmakodynamikken af orale antikonceptionsmidler påvirkedes ikke af samtidig administration af mycophenolatmofetil (se også pkt. 5.2). Rifampicin: Hos patienter, som ikke fik ciclosporin, sås ved samtidig administration af mycophenolatmofetil og rifampicin et fald på 18-70 % i MPA-eksponeringen (AUC 0-12 timer). For at opretholde den kliniske effekt bør MPA-eksponeringen overvåges, og Myfenax-doserne justeres i forhold til dette, når rifampicin administreres samtidigt. Sirolimus: Hos nyretransplanterede patienter resulterede samtidig administration af mycophenolatmofetil og CsA i, at MPA-eksponeringerne faldt med 30-50 % sammenlignet med de patienter, der fik sirolimus i kombination med tilsvarende doser af mycophenolatmofetil (se også pkt. 4.4). Sevelamer: Når mycophenolatmofetil blev administreret samtidig med sevelamer, faldt MPA- Cmax og AUC 0-12 timer med henholdsvis 30 % og 25 %, dog uden at dette havde kliniske konsekvenser (f.eks. i form af transplantatafstødning). Myfenax bør imidlertid administreres mindst én time før eller tre timer efter indtagelsen af sevelamer for at minimere dets indvirkning på MPA-absorptionen. Der er ingen data for administrationen af mycophenolatmofetil med andre phosphatbindere end sevelamer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Der blev ikke observeret nogen virkning på MPA's biotilgængelighed. Norfloxacin og metronidazol: Der blev ikke observeret nogen signifikant interaktion hos raske frivillige, når mycophenolatmofetil blev administreret samtidigt med norfloxacin og metronidazol hver for sig. Kombinationen af norfloxacin og metronidazol reducerede imidlertid MPA-eksponeringen med ca. 30 % efter én mycophenolatmofetil-dosis. Ciprofloxacin og amoxicillin plus clavulansyre: Hos nyretransplanterede patienter er der i dagene efter start af behandling med oral ciprofloxacin eller amoxicillin plus clavulansyre rapporteret om en reduktion i præ-dosis MPA (trough) koncentrationerne på ca. 50 %. Denne effekt syntes at reduceres ved fortsat brug af antibiotika og forsvandt inden for få dage efter seponering. Ændringen i præ-dosisniveauet viser formentlig ikke et præcist billede af ændringerne i den samlede MPA-koncentration. Derfor er det normalt ikke nødvendigt at ændre i Myfenax-dosis i fravær af klinisk evidens for dysfunktion af transplantatet. Derimod skal der ske en tæt klinisk opfølgning under behandlingskombinationen og hurtigt efter den antibiotiske behandling.

18

Tacrolimus: Hos levertransplanterede patienter, der indledningsvis blev behandlet med mycophenolatmofetil og tacrolimus samtidigt, blev MPA’s Cmax og AUC – mycophenolatmofetils aktive metabolit - ikke signifikant påvirket af den samtidige administration af tacrolimus. Hos nyretransplanterede patienter blev tacrolimuskoncentrationen imidlertid tilsyneladende ikke påvirket af mycophenolatmofetil. Hos levertransplanterede patienter, blev AUC for tacrolimus dog øget med ca. 20 %, når flere mycophenolatmofetil-doser (1,5 g to gange dagligt, morgen og aften) blev givet til patienter, som fik tacrolimus (se også pkt. 4.4). Andre interaktioner: Samtidig administration af probenecid og mycophenolatmofetil forhøjer MPAG's plasma AUC 3 gange hos aber. Derfor kan andre stoffer, der vides at udskilles ved renal tubulær sekretion, konkurrere med MPAG og derved forhøje plasmakoncentrationerne af MPAG eller andre stoffer, der udskilles ved tubulær sekretion. Levende vacciner: Levende vacciner må ikke gives til patienter med nedsat immunforsvar. Antistofresponset overfor andre vacciner kan nedsættes. (Se også pkt. 4.4 ). 4.6 Graviditet og amning Det anbefales, at behandling med Myfenax ikke initieres, før en negativ graviditetstest foreligger. Effektiv antikonception skal anvendes, før behandling med mycophenolatmofetil påbegyndes, under behandlingen og i seks uger efter behandlingsophør (se pkt. 4.5). Patienter bør instrueres i straks at kontakte deres læge, hvis graviditet opstår. Anvendelse af Myfenax anbefales ikke under graviditet og bør begrænses til tilfælde, hvor der ikke findes andre, mere passende behandlinger. Myfenax bør kun anvendes til gravide kvinder, hvis den potentielle fordel er større end den potentielle risiko for fostret. Der er begrænsede data om brugen af mycophenolatmofetil hos gravide kvinder. Medfødte misdannelser, herunder øremisdannelser dvs. abnormt dannet, eller manglende ydre øre/mellemøre, er imidlertid blevet rapporteret hos børn af patienter, som under graviditeten er blevet behandlet med mycophenolatmofetil i kombination med andre immunosuppressiva. Tilfælde af spontane aborter er set hos patienter, der blev behandlet med mycophenolatmofetil. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Det er påvist at mycophenolatmofetil udskilles i mælken hos diegivende rotter. Det vides ikke om dette lægemiddel udskilles i human mælk. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger af mycophenolatmofetil hos ammende spædbørn, er Myfenax kontraindiceret hos ammende mødre (se pkt. 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Den farmakodynamiske profil og de rapporterede uønskede reaktioner peger på, at en påvirkning er usandsynlig. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger omfatter uønskede hændelser fra de kliniske undersøgelser: De vigtigste uønskede hændelser i forbindelse med administrationen af mycophenolatmofetil i kombination med ciclosporin og kortokosteroider omfatter diarré, leukopeni, sepsis og opkastning, og der er tegn på større hyppighed af visse typer infektioner (se pkt. 4.4). Maligniteter: Patienter, der får immunosuppressiv behandling med kombinationer af lægemidler, inklusive mycophenolatmofetil, har forøget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligne lidelser, især i huden (se pkt. 4.4). I kontrollerede undersøgelser hos nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplanterede patienter, som kontrolleredes i mindst 1 år, udvikledes lymfoproliferativ sygdom eller lymfomer hos 0,6 % af de patienter, som fik mycophenolatmofetil (2 eller 3 g dagligt) sammen med andre

19

immunsuppressive stoffer. Nonmelanom hudcancer indtraf hos 3,6 % af patienterne og andre maligniteter hos 1,1 %. Sammenlignet med data efter 1 år viste sikkerhedsdata for 3 år ingen uventede ændringer mht. hyppighed af malignitet hos nyre- og hjertetransplanterede patienter. Levertransplanterede patienter fulgtes i mindst 1 år, men i mindre end 3 år. Opportunistiske infektioner: Alle transplanterede patienter har forhøjet risiko for opportunistiske infektioner, idet risikoen øges med stigende immunsuppresiv belastning (se pkt. 4.4). I kontrollerede kliniske studier hos nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplantationspatienter, som blev fulgt i mindst 1 år, var de almindeligste opportunistiske infektioner hos patienter, som fik mycophenolatmofetil (2 g eller 3 g dagligt) sammen med andre immunsupprimerende stoffer, mukokutane candidainfektioner, cytomegalovirus (CMV) viræmi/syndrom og herpes simplex infektioner. Andelen af patienter med CMV viræmi/syndrom var 13,5 %. Børn og unge: I et klinisk studie, som rekrutterede 92 børn i alderen 2-18 år, og som fik 600 mg/m2 mycophenolatmofetil oralt to gange dagligt, var arten og hyppigheden af uønskede hændelser generelt den samme som dem, der observeredes hos voksne patienter, som fik 1 g mycophenolatmofetil to gange dagligt. Imidlertid var følgende behandlingsrelaterede bivirkninger hyppigere i den pædiatriske population, især hos børn under 6 år, sammenlignet med voksne: diarré, sepsis, leukopeni, anæmi og infektion. Ældre patienter (≥ 65 år): Ældre patienter (≥ 65 år) har i almindelighed større risiko for uønskede hændelser pga. immunsuppression. Ældre patienter, som får Myfenax som led i et kombinations immunsuppressivt regi, kan have større risiko for visse infektioner (inklusive vævsinvasiv sygdom forårsaget af cytomegalovirus) og muligvis gastrointestinal blødning og lungeødem, sammenlignet med yngre individer. Andre uønskede hændelser: Uønskede hændelser, som var ”sandsynligt relateret” eller ”muligt relateret” til mycophenolatmofetil, og som rapporteredes hos de patienter, der blev behandlet med mycophenolatmofetil i de kontrollerede studier med nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplanterede patienter er anført i den følgende tabel. Inden for hver systemorganklasse er bivirkninger opstillet efter frekvens under anvendelse af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); usædvanlig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (≤1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Inden for hver frekvensgruppering er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

20

Uønskede hændelser, som var ”sandsynligt relateret” eller ”muligt relateret” til mycophenolatmofetil , og som rapporteredes hos patienter, som blev behandlet med

mycophenolatmofetil i kombination med ciclosporin og kortikosteroider i de kliniske nyre-, hjerte- og leverstudier

Systemorgan-

klasse

Hyppighed Bivirkninger

Undersøgelser

Meget almindelig

-

Almindelig

Forhøjede leverenzymer, forhøjet serum-creatinin, forhøjet laktatdehydrogenase, forhøjet serum-carbamid, forhøjede basiske phosphataser, vægttab

Hjerte

Meget almindelig

-

Almindelig Takykardi Blod og

lymfesystem Meget

almindelig Leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig Pancytopeni, leukocytose Nervesystemet

Meget

almindelig -

Almindelig

Kramper, hypertoni, tremor, somnolens, muskelsvaghed, svimmelhed, hovedpine, paræstesier, smagsforstyrrelser

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

-

Almindelig Pleural effusion, dyspnø, hoste Mave-tarmkanalen Meget

almindelig Opkastning, abdominalsmerter, diarré, kvalme

Almindelig

Gastrointestinal blødning, peritonitis, ileus, colitis, mavesår, ulcus duodeni, gastritis, oesophagitis, stomatitis, obstipation, dyspepsi, flatulens, opstød

Nyrer og urinveje Meget almindelig

-

Almindelig Nedsat nyrefunktion Hud og subkutane

væv Meget

almindelig -

Almindelig Hud hypertrofi, udslæt, acne, alopeci Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

-

Almindelig Arthralgi Metabolisme og

ernæring Meget

almindelig -

Almindelig

Acidose, hyperkaliæmi, hypokaliæmi, hyperglykæmi, hypomagnesæmi, hypocalcæmi, hyperkolesterolæmi, hyperlipæmi, hypophosphatæmi, hyperuricæmi, ægte gigt, anoreksi

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Sepsis, gastrointestinal candidiasis, urinvejsinfektioner, Herpes simplex, herpes zoster

21

Almindelig Pneumoni, influenza, infektion i luftrøret, respiratorisk moniliasis, gastrointestinal infektion, candidiasis, gastroenteritis, infektion, bronkitis, pharyngitis, sinuitis, svampeinfektion i huden, hud candidiasis, vaginal candidiasis, rhinitis

Benigne, maligne og uspecificerede

tumorer (inkl.cyster og

polypper)

Meget almindelig

-

Almindelig Hudkræft, benignt neoplasme af huden

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

-

Almindelig Hypotension, hypertension, vasodilatation Almene

symptomer og reaktioner på

administrations-stedet

Meget almindelig

-

Almindelig Ødemer, feber, kulderystelser, smerter, utilpashed, asteni

Lever og galdeveje

Meget almindelig

-

Almindelig Hepatitis, icterus, hyperbilirubinæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

-

Almindelig

Agitation, konfusion, depression, angst, abnorm tankevirksomhed, insomnia

Note: 501 (2 g mycophenolatmofetil dagligt), 289 (3 g mycophenolatmofetil dagligt) og 277 (2 g intravenøs/ 3 g oral mycophenolatmofetil dagligt) patienter i fase III studier blev behandlet med henblik på forebyggelse af afstødelse efter henholdsvis nyre-, hjerte- og levertransplantation. Følgende bivirkninger omfatter uønskede hændelser fra erfaringer efter markedsføring: De uønskede hændelser, som er indberettet om mycophenolatmofetil efter markedsføringen, svarer til dem, som er set i de kontrollerede nyre-, hjerte- og levertransplantationsstudier. Andre uønskede hændelser, som er indberettet efter markedsføringen beskrives nedenfor, med frekvenserne angivet i parentes, hvis de er kendt.

Gastrointestinale: gingival hyperplasi (≥ 1/100 til <1/10), colitis inklusive cytomegalovirus colitis, (almindelig), pancreatitis, (almindelig) og intestinal villøs atrofi.

Sygdomme relateret til immunsuppression: alvorlige livstruende infektioner inklusive meningitis, endocarditis, tuberkulose og atypisk mycobakteriel infektion. Tilfælde af BK-virus associeret med nefropati såvel som tilfælde af JC-virus associeret med progessiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med immunosuppressiva, herunder Myfenax. Agranulocytose (ikke almindelig) og neutropeni er rapporteret; derfor tilrådes regelmæssig monitorering af patienter i behandling med Myfenax (se pkt. 4.4). Der har været indberetninger om aplastisk anæmi og knoglemarvsdepression hos patienter behandlet med mycophenolatmofetil, hvor nogle har været fatale. Blod og lymfesystem: Tilfælde af pure red cell aplasia (PRCA) er rapporteret hos patienter, behandlet med mycophenolatmofetil i kombination med immunosuppressiva (se pkt 4.4) Isolerede tilfælde af abnorm neutrophilmorfologi, inklusive den erhvervede Pelger-Huet anomali, er observeret hos patienter, som er behandlet med mycophenolatmofetil. Ændringerne er ikke associerede med en svækket neutrophilfunktion. Hæmatologiske blodanalyser antyder, at disse ændringer er et ”venstre skift” i modenhed af neutrophilerne. Sådan et blodbillede kan fejlagtigt blive tolket som et tegn på infektion hos immunsupprimerede patienter, som dem der behandles med Myfenax.

22

Hypersensitivitet: Hypersensitive reaktioner, herunder angioneurotisk ødem og anafylaktiske reaktioner, er blevet rapporteret. Medfødte sygdomme: Se yderligere oplysninger under pkt. 4.6 Luftveje, thorax og mediastinum: Der er rapporteret om enkelte tilfælde af interstitiel lungesygdom og lungefibrose hos patienter, som fik mycophenolatmofetil i kombination med andre immunsuppressiva. Nogle af tilfældene var fatale. 4.9 Overdosering Der er modtaget rapporter om overdosering med mycophenolatmofetil fra kliniske undersøgelser og efter markedsføring. I adskillige af disse tilfælde blev der ikke rapporteret uønskede hændelser. I de tilfælde af overdosis, hvor der var uønskede hændelser, fandtes disse at være inden for den kendte sikkerhedsprofil for lægemidlet. Det forventes, at en overdosis af mycophenolatmofetil muligvis kan medføre oversuppression af immunsystemet og dermed forøge modtageligheden over for infektioner og knoglemarvsdepression (se pkt. 4.4). Hvis der udvikles neutropeni, skal administrationen af Myfenax afbrydes eller dosis nedsættes (se pkt. 4.4). Hæmodialyse forventes ikke at kunne fjerne klinisk signifikante mængder MPA eller MPAG. Galdesyrebindende stoffer, som colestyramin, kan fjerne MPA ved at nedsætte den enterohepatiske recirkulation af stoffet (se pkt. 5.2). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: immunsuppressive midler ATC kode L04AA06 Mycophenolatmofetil er 2-morpholinoethyl-esteren af mycophenolsyre (MPA). MPA er en potent, selektiv, ikke-kompetitiv og reversibel inhibitor af inosin-monophosfat-dehydrogenase og hæmmer derfor de novo vejen for en guanosin-nucleotid- syntese uden inkorporering i DNA. Da T- og B-lymfocytter i deres proliferation, i modsætning til andre celletyper, der kan anvende alternative veje, er helt afhængige af en de novo syntese af puriner, har MPA en mere potent cytostatisk virkning på lymfocytter end på andre celler. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral administration gennemgår mycophenolatmofetil en hurtig og udstrakt absorption og fuldstændig præsystemisk metabolisme til den aktive metabolit, MPA. Som vist ved suppression af akut afstødning efter nyretransplantation er den immunosuppressive virkning af mycophenolatmofetil korreleret til MPA koncentrationen. Oral mycophenolatmofetils gennemsnitlige biotilgængelighed, baseret på MPA AUC, er 94 % i forhold til intravenøs mycophenolatmofetil. Føde har ingen effekt på absorptionen (MPA AUC) af mycophenolatmofetil, når det gives i doser på 1,5 g to gange dagligt til nyretransplantaterede patienter. MPA C max var dog nedsat med 40 % i nærvær af føde. Mycophenolatmofetil kan ikke måles systemisk i plasma efter oral administration. MPA er ved klinisk relevante koncentrationer for 97 %'s vedkommende bundet til plasma-albumin. Som et resultat af det enterohepatiske kredsløb observeres sekundære stigninger i plasmakoncentrationen af MPA sædvanligvis omkring 6-12 timer efter indgift. En reduktion af MPA AUC på ca. 40 % er associeret til den samtidige administration af colestyramin (4 g tre gange dagligt), hvilket indikerer, at der er en betragtelig enterohepatisk recirkulation.

23

MPA metaboliseres hovedsageligt af glucuronyltransferase til et phenolglucuronid af MPA 8MPAG), som ikke er farmakologisk aktiv. Ubetydelige mængder af stoffet udskilles som MPA (< 1 % af dosis) i urinen. Oralt administreret, radioaktivt mærket mycophenolatmofetil resulterede i fuldstændig genfinding af den administrerede dosis: 93 % af den administrerede dosis genfundet i urinen og 6 % genfundet i fæces. Det meste (ca. 87 %) af den administrerede dosis udskilles i urinen som MPAG. MPA og MPAG i kliniske koncentrationer fjernes ikke med hæmodialyse. Ved høje MPAG-koncentrationer (> 100 µg/ml) fjernes dog mindre mængder MPAG. I den tidlige posttransplantationsperiode (< 40 dage efter transplantationen) var den gennemsnitlige MPA AUC hos nyre-, hjerte- og levertransplanterede patienter ca. 30 % lavere og C max ca. 40 % lavere sammenlignet med den sene posttransplantationsperiode (3 – 6 måneder efter transplantationen). Nyreinsufficiens: I en enkelt-dosis undersøgelse (6 personer per gruppe) blev middel plasma MPA AUC hos personer med svær, kronisk nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate < 25 ml min-1 1,73 m-2) observeret til 28-75 % højere i forhold til middelværdierne hos normale, sunde personer eller personer med mindre grad af nyreinsufficiens. Imidlertid var middel enkelt-dosis MPAG AUC 3-6 gange højere hos personer med svær nyreinsufficiens end hos personer med let nyreinsufficiens eller normale, sunde personer svarende til den kendte renale udskillelse af MPAG. Indgift af flere doser af mycophenolatmofetil til patienter med svær, kronisk nyreinsufficiens er ikke blevet undersøgt. Der er ingen tilgængelige data for hjerte- eller levertransplantaterede patienter med svær kronisk nyreinsufficiens. Forsinket renal transplantatfunktion: Hos patienter med forsinket renal transplantatfunktion post-transplantativt var middel MPA AUC 0-12

timer sammenlignelig med, hvad man så hos post-transplantations-patienter uden forsinket transplantatfunktion. Middel plasma MPAG AUC 0-12 timer var 2-3 gange højere end hos posttransplantationspatienter uden forsinket transplantatfunktion. Der kan være en forbigående stigning i den frie fraktion og i koncentrationen af plasma-MPA hos patienter med forsinket renal transplantatfunktion. Justering af Myfenax-dosis er ikke nødvendig. Leverinsufficiens: Hos frivillige med alkoholisk cirrhose var de hepatiske MPA glucuronideringsprocesser forholdsvis upåvirkede af den hepatiske parenkymsygdom. Virkningen af hepatisk sygdom på denne proces afhænger sandsynligvis af den enkelte sygdom. Imidlertid kan hepatisk sygdom med overvejende biliær skade som f.eks. primær biliær cirrhose vise en anden virkning. Børn og unge: Farmakokinetiske parametre evalueredes hos 49 nyretransplanterede børn, som fik 600 mg/m2

mycophenolatmofetil oralt to gange dagligt. Med denne dosis opnåedes MPA AUC værdier svarende til hos voksne, nyretransplanterede patienter, som fik mycophenolatmofetil 1 g to gange dagligt i den tidlige og sene posttransplantationsperiode. MPA AUC værdier mellem aldersgrupper var sammenlignelige i den tidlige og sene posttransplantationsperiode. Ældre patienter (≥ 65 år): Farmakokinetikken hos ældre er ikke systematisk undersøgt. Orale kontraceptiva: Farmakokinetikken af orale kontraceptiva påvirkedes ikke af samtidig administration af mycophenolatmofetil (se også pkt. 4.5). Et studie om samtidig administration af mycophenolatmofetil (1 g 2 gange dagligt) og orale kontraceptiva af kombinationstypen indeholdende ethinylestradiol (0,02-0,04 mg) og levonorgestrel (0,05-0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 –0,10 mg) hos 18 ikke-transplanterede kvinder (som ikke fik andre immunosupressiva) i 3 konsekutive

24

menstruationscykler viste ingen klinisk relevant påvirkning af mycophenolatmofetil på den ovulationshæmmende virkning af de orale kontraceptiva. Serumnivauet af luteiniserende hormon (LH), folikelstimulenrende hormon (FSH) og progesteron blev ikke signifikant påvirket. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I forsøgsmodeller var mycophenolatmofetil ikke tumordannende. Den i dyre carcinogenicitetsundersøgelser højest testede dosis resulterede i ca. 2 - 3 gange den systemiske eksponering (AUC eller Cmax), der er observeret hos nyre transplantationspatienter, der fik den anbefalede kliniske dosis på 2 g dagligt og 1,3 - 2 gange den systemiske eksponering (AUC eller Cmax) observeret hos hjertetransplantationspatienter, der fik den anbefalede kliniske dosis på 3 g dagligt. To genotoksicitets tests (in vitro muselymfom test og in vivo museknoglemarvs-mikronucleus test) viste, at mycophenolatmofetil potentielt kan forårsage kromosomaberrationer. Det kan skyldes den farmakodynamiske effekt, dvs. hæmning af nukleotidsyntesen i sensitive celler. Andre in vitro tests for genmutation kunne ikke påvise genotoksisk aktivitet. Mycophenolatmofetil havde ingen effekt på fertiliteten hos hanrotter i orale doser op til 20 mg kg-

1-dag-1. Den systemiske eksponering af denne dosis repræsenterer 2 - 3 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter og 1,3 - 2 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 3 g dagligt til hjertetransplanterede patienter. I en undersøgelse af fertilitet og reproduktion udført på hunrotter forårsagede orale doser på 4.5 mg kg-1 dag-1 misdannelser (inkl. anophthalmi, agnathi og hydrocephalus) hos det første generationsafkom ved fravær af maternel toksicitet. Den systemiske eksponering af denne dosis var ca. 0,5 gange den kliniske eksponering af den anbefalede kliniske dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter og ca. 0,3 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 3 g dagligt til hjertetransplanterede patienter. Der var ingen tydelig påvirkning af fertilitets- og reproduktionsparametre hos moderdyrene og den følgende generation. Ved teratologiske undersøgelser på rotter og kaniner forekom der føtal resorption og misdannelser hos rotter ved 6 mg kg-1 dag-1 (inkl. anophthalmi, agnathi og hydrocephalus) og hos kaniner ved 90 mg kg-

1 dag-1 (inkl. kardiovaskulære og nyreanomalier, såsom cordis ectopia og ectopiske nyrer og diafragma og umbilical brok) med fravær af maternel toksicitet. Den systemiske eksponering på disse niveauer er omtrent lig med eller mindre end 0,5 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter og ca. 0,3 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dosis på 3 g til hjertetransplanterede patienter. Se pkt. 4.6 De hæmopoietiske og lymfoide organsystemer var de første primære organer, der blev afficeret i de toksikologiske undersøgelser der blev foretaget med mycophenolatmofetil på rotte, mus, hund og abe. Disse effekter forekom ved systemiske eksponeringsniveauer, som er lig med eller mindre end de kliniske niveauer ved den anbefalede dosis på 2 g dagligt til nyretransplanterede patienter.

Gastrointestinale virkninger observeredes hos hunden ved systemiske niveauer lig med eller mindre end det kliniske niveau ved den anbefalede dosis. Dehydreringslignende gastrointestinale- og nyrepåvirkninger observeredes også hos abe ved de højeste doser (systemiske niveauer lig med eller større end kliniske niveauer). Den ikke-kliniske toksikologiske profil af mycophenolatmofetil forekommer i overenstemmelse med bivirkninger observeret i de humane kliniske undersøgelser, som nu fremviser bivirkningsdata, der er mere relevante for en patientpopulation (se pkt. 4.8). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

25

Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose Povidon K-30 Magnesiumstearat Croscarmellosenatrium Tabletovertræk: Hypromellose (HPMC 2910) Titandioxid (E171) Macrogol (PEG 400) Talcum Indigocarmin (E 132) Jernoxid, sort (E172) Jernoxid, rød (E172) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballage (art og indhold) Transparent PVC/PVdC-aluminium blister i pakningsstørrelser af 50 eller 150 eller 50x1 tabletter pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse Da mycophenolatmofetil har demonstreret fosterbeskadigende virkning på rotter og kaniner, må Myfenax filmovertrukne tabletter ikke knuses. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/07/438/003 (50 tabletter) EU/1/07/438/004 (150 tabletter) EU/1/07/438/005 (50x1 tabletter)

26

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 21, februar, 2008 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu

27

BILAG II

A. FREMSTILLERE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

28

A. FREMSTILLER(E) ANSVARLIGE FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstiller(ne) ansvarlig for batchfrigivelse

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debreccen H-4042 Hungary Teva Operations Poland Sp. Z.o.o. Mogilska 80 Str. 31-546 Krakow Polen TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9 AG England Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland TEVA Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrig På lægemidlets trykte indlægsseddel skal der anføres navn og adresse på den fremstiller, som er ansvarlig for frigivelsen af den pågældende batch. B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept. • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG

VIRKNINGSFULD ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. • ANDRE BETINGELSER Pharmacovigilance system Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre at pharmacovigilancesystemet, findes i Module 1.8.1 i ansøgningen om markedsføringstilladelse, er på plads og fungerer før og medens produktet er på markedet. Risikostyringsplan

29

Ansøgeren har ikke fremsendt en Risikostyringsplan. Da denne ansøgning vedrører et generika baseret på et referencelægemiddel, for hvilket der ikke er blevet identificeret nogen sikkerhedsanliggender, der kræver yderligere risikominimeringsaktiviteter, er denne fremgangsmåde acceptabel. PSURs Den fastsatte plan for indsendelse af PSUR for begge styrker, skal følge den fastsatte plan for indsendelse af PSUR for reference lægemidlet.

30

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

31

A. ETIKETTERING

32

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Myfenax 250 mg kapsler, hårde Mycophenolatmofetil 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver kapsel indeholder 250 mg mycophenolatmofetil. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 100 kapsler 300 kapsler 100x1 kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Myfenax kapsler skal håndteres forsigtigt. Kapslerne må ikke åbnes eller knuses, og pulveret i kapslerne må ikke indåndes eller komme i berøring med huden. 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

33

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/07/438/001 (100 kapsler) EU/1/07/438/002 (300 kapsler) EU/1/07/438/006 (100x1 kapsler) 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Myfenax 250 mg kapsler

34

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS BLISTERFOLIE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Myfenax 250 mg kapsler, hårde Mycophenolatmofetil 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Pharma B.V. 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. ANDET

35

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Myfenax 500 mg filmovertrukne tabletter Mycophenolatmofetil 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver tablet indeholder 500 mg mycophenolatmofetil. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 50 tabletter 150 tabletter 50x1 tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Myfenax filmovertrukne tabletter skal håndteres med forsigtighed. Tabletterne må ikke knuses. 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

36

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/07/438/003 (50 tabletter) EU/1/07/438/004 (150 tabletter) EU/1/07/438/005 (50x1 tabletter) 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Myfenax 500 mg filmovertrukne tabletter

37

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS BLISTERFOLIE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Myfenax 500 mg filmovertrukne tabletter Mycophenolatmofetil 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Pharma B.V. 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. ANDET

38

B. INDLÆGSSEDDEL

39

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Myfenax 250 mg kapsler, hårde Mycophenolatmofetil

Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Myfenax til dig personligt. Lad derfor være med at give Myfenax videre til andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Myfenaxs virkning og hvad du skal bruge det til 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Myfenax 3. Sådan skal du tage Myfenax 4. Bivirkninger 5. Sådan opbevarer du Myfenax 6. Yderligere oplysninger 1. MYFENAXS VIRKNING OG HVAD DU SKAL BRUGE DET TIL Myfenax er medicin, der anvendes til at nedsætte immunforsvaret. Myfenax anvendes til at forhindre kroppen i at afstøde en transplanteret nyre, hjerte eller lever. Det anvendes sammen med anden medicin med tilsvarende virkning (inklusive ciclosporin og binyrebarkhormon). 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE MYFENAX Tag ikke Myfenax: - Hvis du er overfølsom (allergisk) over for mycophenolatmofetil, mycophenolsyre eller et af

de øvrige indholdsstoffer i Myfenax. - Hvis du ammer.

Vær ekstra forsigtig med at tage Myfenax: Du skal straks informere din læge: - Hvis du oplever nogen form for tegn på infektion (f.eks. feber, ondt i halsen), uventede blå mærker og/eller blødning. - Hvis du har eller nogensinde har haft problemer med dit fordøjelsessystem, feks. mavesår - Hvis du planlægger at blive gravid, eller hvis du bliver gravid, mens du tager Myfenax. Myfenax nedsætter din organismes forsvarsmekanismer. Af denne grund er der en øget risiko for hudkræft. Derfor skal du begrænse din udsættelse for sollys og ultraviolet (UV) lys ved hjælp af beskyttende beklædning og solblokker med høj beskyttelsesfaktor. Brug af anden medicin:

40

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Hvis du kan svare ja til nogen af de følgende spørgsmål, skal du tale med din læge, før du begynder at tage Myfenax: - Tager du nogen form for medicin, som indeholder: azathioprin eller andre stoffer der

nedsætter immunforsvaret (som undertiden gives til patienter efter en transplantationsoperation), colestyramin (som bruges til behandling af patienter med for højt kolesteroltal), rifampicin (antibiotika), mavesårsmedicin, phosphatbindere (bruges til patienter med kronisk nyresvigt for at reducere absorptionen af phosphat) eller anden medicin (inklusive håndkøbsmedicin), som din læge ikke er bekendt med?

- Skal du vaccineres (levende vaccine)? Din læge vil rådgive dig om, hvilke vacciner du må bruge.

Brug af Myfenax sammen med mad og drikke: Indtagelse af mad og drikkevarer har ingen indflydelse på din behandling med Myfenax. Graviditet og amning: Brug af Myfenax under graviditet kan forårsage spontan abort eller skade dit ufødte barn (f.eks. unormal udvikling af ørerne). Hvis du planlægger at blive gravid, skal du tale med din læge om mulighederne for anden medicin for bedst muligt at forhindre afstødning af dit transplanterede organ. I visse situationer kan du og din læge beslutte, at de helbredsmæssige fordele ved at tage Myfenax er vigtigere end den mulige risiko for dit ufødte barn. Hvis du bliver gravid, mens du tager Myfenax, skal du ikke afbryde behandlingen, men fortælle din læge om din graviditet hurtigst muligt. Tag ikke Myfenax, hvis du: - Ammer - Er gravid (medmindre lægen tydeligt har sagt, at du skal) Fortæl din læge med det samme hvis: - Du tror, at du er gravid - Du ammer - Du planlægger en familieforøgelse i den nærmeste fremtid Du skal altid bruge effektiv prævention: - Før du starter med at tage Myfenax - Under hele behandlingen med Myfenax - I 6 uger efter at du er stoppet med at tage Myfenax Du skal tale med din læge om den bedst egnede præventionsform for dig baseret på din situation. Kvinder, som kan blive gravide, skal have foretaget en graviditetstest, som er negativ, FØR de starter behandling med Myfenax. Du er en kvinde, som ikke kan blive gravid, hvis noget af følgende gælder for dig: - Du har passeret overgangsalderen, dvs. er mindst 50 år, og din sidste menstruation var for

mere end et år siden (hvis din menstruation er stoppet, fordi du er blevet behandlet for kræft, er der stadigvæk mulighed for, at du kan blive gravid).

- Dine æggeledere og begge dine æggestokke er blevet fjernet (bilateral salpingo- ooforektomi).

- Din livmoder er blevet fjernet kirurgisk (hysterektomi).

41

- Dine æggestokke er ophørt med at fungere for tidligt, bekræftet af en speciallæge i gynækologi.

- Du er blevet diagnosticeret med en af følgende sjældne tilstande, som nogle patienter er født

med, og som gør graviditet umulig: XY-genotype, Turners syndrom eller manglende livmoder.

- Du er barn/teenager, som ikke har fået menstruation, og kan ikke blive gravid. Trafik- og arbejdssikkerhed: Det er ikke påvist, at Myfenax påvirker evnen til at føre bil eller betjene maskiner. 3. SÅDAN SKAL DU TAGE MYFENAX Tag altid Myfenax nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket. Den sædvanlige dosis er: Nyretransplantation Voksne: Den første dosis gives inden for 72 timer efter transplantationen. Den anbefalede daglige dosis er 8 kapsler (2 g af den aktive bestanddel) indtaget som to separate doser. Det vil sige, at man skal tage 4 kapsler om morgenen og 4 kapsler om aftenen. Børn og unge: Dosis afhænger af barnets størrelse. Din læge afgør den mest passende dosis baseret på legemsoverfladens areal (højde og vægt). Den anbefalede dosis er 600 mg/m² to gange dagligt. Hjertetransplantation Voksne: Den første dosis gives inden for 5 døgn efter transplantationen. Den anbefalede daglige dosis er 12 kapsler (3 g af den aktive bestanddel) indtaget som to separate doser. Det vil sige, at man skal tage 6 kapsler om morgenen og 6 kapsler om aftenen. Børn og unge: Myfenax bør ikke anvendes til hjertetransplanterede børn og unge, da der ikke er tilgængelig data til at anbefale dette. Levertransplantation Voksne: Den første dosis Myfenax til indtagelse gennem munden gives tidligst 4 dage efter transplantationen, og når du er i stand til at indtage medicin gennem munden. Den anbefalede daglige dosis er 12 kapsler (3 g aktivt stof) indtaget som to separate doser. Det vil sige, at man skal tage 6 kapsler om morgenen og 6 kapsler om aftenen. Børn og unge: Myfenax bør ikke anvendes til levertransplanterede børn og unge, da der ikke er tilgængelig data til at anbefale dette. Anvendelsesmåde og indgivelsesvej Synk kapslerne hele med et glas vand. De må ikke brækkes over eller knuses. Indtag ikke kapsler, der er åbnede eller gået itu. Undgå kontakt med pulver fra itugåede kapsler. Hvis en kapsel går i stykker ved et uheld, og du har fået noget af pulveret på huden, skal du vaske huden med sæbe og vand. Hvis du får pulver fra en itugået kapsel i øjnene eller i munden, skal du skylle grundigt med rigeligt, frisk

42

vand. Behandlingen skal fortsætte så længe, du har behov for at få nedsat immunforsvaret, for at hindre at din krop afstøder det transplanterede organ. Hvis du har taget for mange Myfenax-kapsler: Det er vigtigt ikke at indtage for mange kapsler. Kontakt det nærmeste hospital, den nærmeste skadestue eller din læge, hvis du har slugt flere kapsler, end du har fået anvist, eller hvis du formoder, at et barn har slugt nogle af kapslerne. Hvis du har glemt at tage Myfenax: Hvis du på noget tidspunkt glemmer at tage medicinen, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt derefter med at tage den til de sædvanlige tider. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis du holder op med at tage Myfenax: Stop ikke med at tage Myfenax, bare fordi du måtte få det bedre. Det er vigtigt at indtage medicinen så lang tid, som din læge har fortalt dig. Hvis behandlingen med Myfenax stoppes, kan risikoen for afstødning af det transplanterede organ øges. Stop ikke med at tage din medicin, med mindre lægen har bedt dig om det. Kontakt din læge, hvis du har yderligere spørgsmål. 4. BIVIRKNINGER Myfenax kan som al medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Meget almindelige bivirkninger (det forekommer hos flere end l ud af 10 behandlede): • Diarre, opkastning, føle sig syg. • Fald i det normale indhold af forskellige blodceller, hvilket kan resultere i en øget risiko for infektioner, blå mærker, blødninger, kortåndethed og svaghed. • Bakterie-, svampe- og virusinfektioner i fordøjelseskanalen og urinrøret, forkølelsessår og

helvedesild. Almindelige bivirkninger (det forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede): • Ændringer i de forskellige laboratorieparametre, herunder øget leverenzymer; nyreparametre såsom kreatinin, kalium, blodsukker, fedtstoffer i blodet, kolesterol, fosfater, magnesium, kalcium og urinsyre. • Nyreproblemer med forhøjet urinstof. • Lidelser i fordøjelsessystemet såsom forstoppelse, fordøjelsesbesvær, luft i maven, bøvsen,

hævelse i gummerne, betændelse i munden, spiserøret, maven, tarme, lever eller bugspytkirtel og blødning fra mave-tarmkanalen.

• Kramper, øget muskelspændinger, rysten og muskelsvaghed, ledsmerter • Søvnløshed, svimmelhed og hovedpine, snurren og følelsesløshed, ændringer i smagssansen, appetitløshed, vægttab. • Betændelse og infektion i luftvejene og i mave-tarmkanalen, ondt i halsen,

bihulebetændelse, løbende og kløende næse. • Hudkræft eller godartet vækster på huden og svampeinfektioner på huden og i skeden. • Ændringer i blodtrykket, hurtigere hjerteslag, blodkarudvidelse. • Væskeophobning i kroppen, feber, ubehag, sløvhed og svaghed. • Leverbetændelse, gulfarvning af huden og det hvide i øjnene. Ikke almindelig bivirkninger (det forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 behandlede): • Spredning af lymfevæv, herunder kræftsvulster. • Betændelse eller infektion i hjertet og dets klapper samt i den membran der dækker

hjernen og rygraden. Andre bivirkninger der er rapporteret hvor hyppigheden ikke er fastlagt:

43

• Overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner). Stop ikke med at tage din medicin, med mindre du først har talt med din læge. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. SÅDAN OPBEVARER DE MYFENAX Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Myfenax efter den udløbsdato, der står på blisteret og kartonen. Udløbsdatoen henviser til den sidste dag i den pågældende måned. Denne medicin kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER Myfenax indeholder - Det aktive stof er mycophenolatmofetil. Hver kapsel indeholder 250 mg mycophenolatmofetil - De øvrige indholdsstoffer er: Kapsel indhold: Pregelatineret majsstivelse Povidon K-30 Croscarmellosenatrium Magnesiumstearat Kapselskal: Hoved: Indigo carmin (E132) Titandioxid (E 171) Gelatine Krop: Rød jernoxid (E172) Gul jernoxid (E172) Titandioxid (E 171) Gelatine Sort blæk indeholder: Sort jernoxid (E172), propylenglycol og kaliumhydroxid Myfenaxs udseende og pakningsstørrelse Kapsler, hårde: Krop: er uigennemsigtig karamelfarvet printet ”250” aksialt med sort blæk. Hoved: er uigennemsigtig lyseblå printet ”M” aksialt med sort blæk. Myfenax 250 mg kapsler, hårde fås i PVC/PVdC-aluminium blister i Pakkestørrelser på 100 eller 300 eller 100x1 kapsler pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

44

Indehaver af markedsførringstilladelse Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland Fremstiller Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Ungarn Teva Operations Poland Sp. Z.o.o. Mogilska 80 Str. 31-546 Krakow Polen TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG England Pharmachemie B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland TEVA Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrig

45

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Myfenax, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: (32) 38.20.73.73

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: (32) 38.20.73.73

България Teва Фармасютикълс България ЕООД Телефон: +359 2 489 95 82

Magyarország Teva Magyarország Zrt., Tel: +36 1 288 6400

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o Telephone: +(420) 606 763 892

Malta Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400

Deutschland Teva GmbH Tel: (49) 351 834 0

Norge Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00

Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filial Tel: +372 611 2409

Österreich Teva GmbH Tel: (49) 351 834 0

Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o Telephone: +(48) 22 345 93 00

España Teva Pharma, S.L.U. Telephone: +(34) 91 387 32 80

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Telephone: (351) 214 235 910

France Teva Santé Telephone: (33) 1 55 91 7800

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Telephone: +4021 230 65 24

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Telephone: (353) 42 9395892.

Slovenija Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111.

Ísland Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111.

Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Telephone: +(421) 2 5726 7911

Italia Teva Italia S.r.l. Telephone: (39) 0289179805

Suomi/Finland Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00

Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00

46

Latvija UAB “Sicor Biotech” Latvian Affiliate Telephone: +371 67784980.

United Kingdom Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111.

Lietuva UAB “Sicor Biotech” Telephone: +370 5 266 02 03

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

47

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Myfenax 500 filmovertrukne tabletter Mycophenolatmofetil

Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Myfenax til dig personligt. Lad derfor være med at give Myfenax videre til andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Myfenaxs virkning og hvad du skal bruge det til 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Myfenax 3. Sådan skal du tage Myfenax 4. Bivirkninger 5. Sådan opbevarer du Myfenax 6. Yderligere oplysninger 1. MYFENAXS VIRKNING OG HVAD DU SKAL BRUGE DET TIL Myfenax er medicin, der anvendes til at nedsætte immunforsvaret. Myfenax anvendes til at forhindre kroppen i at afstøde en transplanteret nyre, hjerte eller lever. Det anvendes sammen med anden medicin med tilsvarende virkning (inklusive ciclosporin og binyrebarkhormon). 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE MYFENAX Tag ikke Myfenax: - Hvis du er overfølsom (allergisk) over for mycophenolatmofetil, mycophenolsyre eller et af

de øvrige indholdsstoffer i Myfenax. - Hvis du ammer.

Vær ekstra forsigtig med at tage Myfenax: Du skal straks informere din læge: - Hvis du oplever nogen form for tegn på infektion (f.eks. feber, ondt i halsen), uventede blå

mærker og/eller blødning. - Hvis du har eller nogensinde har haft problemer med dit fordøjelsessystem, feks. mavesår. - Hvis du planlægger at blive gravid, eller hvis du bliver gravid, mens du tager Myfenax. Myfenax nedsætter din organismes forsvarsmekanismer. Af denne grund er der en øget risiko for hudkræft. Derfor skal du begrænse din udsættelse for sollys og ultraviolet (UV) lys ved hjælp af beskyttende beklædning og solblokker med høj beskyttelsesfaktor. Brug af anden medicin: Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

48

Hvis du kan svare ja til nogen af de følgende spørgsmål, skal du tale med din læge, før du begynder at tage Myfenax: - Tager du nogen form for medicin, som indeholder: azathioprin eller andre stoffer der

nedsætter immunforsvaret (som undertiden gives til patienter efter en transplantationsoperation), colestyramin (som bruges til behandling af patienter med for højt kolesteroltal), rifampicin (antibiotika), mavesårsmedicin, phosphatbindere (bruges til patienter med kronisk nyresvigt for at reducere absorptionen af phosphat) eller anden medicin (inklusive håndkøbsmedicin), som din læge ikke er bekendt med?

- Skal du vaccineres (levende vaccine)? Din læge vil rådgive dig om, hvilke vacciner du må bruge.

Brug af Myfenax sammen med mad og drikke: Indtagelse af mad og drikkevarer har ingen indflydelse på din behandling med Myfenax. Graviditet og amning: Brug af Myfenax under graviditet kan forårsage spontan abort eller skade dit ufødte barn (f.eks. unormal udvikling af ørerne). Hvis du planlægger at blive gravid, skal du tale med din læge om mulighederne for anden medicin for bedst muligt at forhindre afstødning af dit transplanterede organ. I visse situationer kan du og din læge beslutte, at de helbredsmæssige fordele ved at tage Myfenax er vigtigere end den mulige risiko for dit ufødte barn. Hvis du bliver gravid, mens du tager Myfenax, skal du ikke afbryde behandlingen, men fortælle din læge om din graviditet hurtigst muligt. Tag ikke Myfenax, hvis du: - Ammer - Er gravid (medmindre lægen tydeligt har sagt, at du skal) Fortæl din læge med det samme hvis: - Du tror, at du er gravid - Du ammer - Du planlægger en familieforøgelse i den nærmeste fremtid Du skal altid bruge effektiv prævention: - Før du starter med at tage Myfenax - Under hele behandlingen med Myfenax - I 6 uger efter at du er stoppet med at tage Myfenax Du skal tale med din læge om den bedst egnede præventionsform for dig baseret på din situation. Kvinder, som kan blive gravide, skal have foretaget en graviditetstest, som er negativ, FØR de starter behandling med Myfenax. Du er en kvinde, som ikke kan blive gravid, hvis noget af følgende gælder for dig: - Du har passeret overgangsalderen, dvs. er mindst 50 år, og din sidste menstruation var for

mere end et år siden (hvis din menstruation er stoppet, fordi du er blevet behandlet for kræft, er der stadigvæk mulighed for, at du kan blive gravid).

- Dine æggeledere og begge dine æggestokke er blevet fjernet (bilateral salpingo- ooforektomi).

49

- Din livmoder er blevet fjernet kirurgisk (hysterektomi).

- Dine æggestokke er ophørt med at fungere for tidligt, bekræftet af en speciallæge i gynækologi.

- Du er blevet diagnosticeret med en af følgende sjældne tilstande, som nogle patienter er født

med, og som gør graviditet umulig: XY-genotype, Turners syndrom eller manglende livmoder.

- Du er barn/teenager, som ikke har fået menstruation, og kan ikke blive gravid. Trafik- og arbejdssikkerhed: Det er ikke påvist, at Myfenax påvirker evnen til at føre bil eller betjene maskiner 3. SÅDAN SKAL DU TAGE MYFENAX Tag altid Myfenax nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket. Den sædvanlige dosis er: Nyretransplantation Voksne: Den første dosis gives inden for 72 timer efter transplantationen. Den anbefalede daglige dosis er 4 tabletter (2 g af den aktive bestanddel) indtaget som to separate doser. Det vil sige, at man skal tage 2 tabletter om morgenen og 2 tabletter om aftenen. Børn og unge: Dosis afhænger af barnets størrelse. Din læge afgør den mest passende dosis baseret på legemsoverfladens areal (højde og vægt). Den anbefalede dosis er 600 mg/m² to gange dagligt. Hjertetransplantation Voksne: Den første dosis gives inden for 5 døgn efter transplantationen. Den anbefalede daglige dosis er 6 tabletter (3 g af den aktive bestanddel) indtaget som to separate doser. Det vil sige, at man skal tage 3 tabletter om morgenen og 3 tabletter om aftenen. Børn og unge: Myfenax bør ikke anvendes til hjertetransplanterede børn og unge, da der ikke er tilgængelig data til at anbefale dette. Levertransplantation Voksne: Den første dosis Myfenax til indtagelse gennem munden gives tidligst 4 dage efter transplantationen, og når du er i stand til at indtage medicin gennem munden. Den anbefalede daglige dosis er 6 tabletter (3 g aktivt stof) indtaget som to separate doser. Det vil sige, at man skal tage 3 tabletter om morgenen og 3 tabletter om aftenen. Børn og unge: Myfenax bør ikke anvendes til levertransplanterede børn og unge, da der ikke er tilgængelig data til at anbefale dette. Anvendelsesmåde og indgivelsesvej Synk tabletterne hele med et glas vand. De må ikke brækkes over eller knuses.

50

Behandlingen skal fortsætte så længe, du har behov for at få nedsat immunforsvaret, for at hindre at din krop afstøder det transplanterede organ. Hvis du har taget for mange Myfenax-tabletter: Det er vigtigt ikke at indtage for mange tabletter. Kontakt det nærmeste hospital, den nærmeste skadestue eller din læge, hvis du har slugt flere tabletter end du har fået anvist, eller hvis du formoder, at et barn har slugt nogle af tabletterne. Hvis du har glemt at tage Myfenax: Hvis du på noget tidspunkt glemmer at tage medicinen, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt derefter med at tage den til de sædvanlige tider. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis du holder op med at tage Myfenax: Stop ikke med at tage Myfenax, bare fordi du måtte få det bedre. Det er vigtigt at indtage medicinen så lang tid, som din læge har fortalt dig. Hvis behandlingen med Myfenax stoppes, kan risikoen for afstødning af det transplanterede organ øges. Stop ikke med at tage din medicin, med mindre lægen har bedt dig om det. Kontakt din læge, hvis du har yderligere spørgsmål. 4. BIVIRKNINGER Myfenax kan som al medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Meget almindelige bivirkninger (det forekommer hos flere end l ud af 10 behandlede): • Diarre, opkastning, føle sig syg. • Fald i det normale indhold af forskellige blodceller, hvilket kan resultere i en øget risiko for infektioner, blå mærker, blødninger, kortåndethed og svaghed. • Bakterie-, svampe- og virusinfektioner i fordøjelseskanalen og urinrøret, forkølelsessår og

helvedesild. Almindelige bivirkninger (det forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede): • Ændringer i de forskellige laboratorieparametre, herunder øget leverenzymer; nyreparametre

såsom kreatinin, kalium, blodsukker, fedtstoffer i blodet, kolesterol, fosfater, magnesium, kalcium og urinsyre.

• Nyreproblemer med forhøjet urinstof. • Lidelser i fordøjelsessystemet såsom forstoppelse, fordøjelsesbesvær, luft i maven, bøvsen,

hævelse i gummerne, betændelse i munden, spiserøret, maven, tarme, lever eller bugspytkirtel og blødning fra mave-tarmkanalen.

• Kramper, øget muskelspændinger, rysten og muskelsvaghed, ledsmerter. • Søvnløshed, svimmelhed og hovedpine, snurren og følelsesløshed, ændringer i smagssansen, appetitløshed, vægttab. • Betændelse og infektion i luftvejene og i mave-tarmkanalen, ondt i halsen, bihulebetændelse,

løbende og kløende næse. • Hudkræft eller godartet vækster på huden og svampeinfektioner på huden og i skeden. • Ændringer i blodtrykket, hurtigere hjerteslag, blodkarudvidelse. • Væskeophobning i kroppen, feber, ubehag, sløvhed og svaghed. • Leverbetændelse, gulfarvning af huden og det hvide i øjnene. Ikke almindelig bivirkninger (det forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 behandlede): • Spredning af lymfevæv, herunder kræftsvulster. • Betændelse eller infektion i hjertet og dets klapper samt i den membran der dækker hjernen og

rygraden. Andre bivirkninger der er rapporteret hvor hyppigheden ikke er fastlagt: • Overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner).

51

Stop ikke med at tage din medicin, med mindre du først har talt med din læge. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Du må imidlertid ikke ophøre med at tage din medicin med mindre du har talt med din læge om det først. 5. SÅDAN OPBEVARER DU MYFENAX Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Myfenax efter den udløbsdato, der står på blisteret og kartonen. Udløbsdatoen henviser til den sidste dag i den pågældende måned. Denne medicin kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER Myfenax indeholder Det aktive stof er mycophenolatmofetil. Hver tablet indeholder 500 mg mycophenolatmofetil. De øvrige indholdsstoffer er: Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose Povidon K-30 Magnesiumstearat Croscarmellosenatrium Tabletovertræk: Hypromellose (HPMC 2910) Titandioxid (E 171) Macrogol (PEG 400) Talcum Indigocarmin (E132) Sort jernoxid (E172) Rød jernoxid (E172) Myfenaxs udseende og pakningstørrelse Filmovertrukne tabletter: Lys lilla oval formet filmovertrukken tablet med præget med "M500" på den ene side og glat på den anden side. Myfenax 500 mg filmovertrukt tabletter fås i PVC/PVdC-aluminium blistre i Pakningstørrelser på 50 og 150 eller 50x1 tabletter pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller Indehaver af markedsførringstilladelse Teva Pharma B.V. Computerweg 10

52

3542 DR Utrecht Holland Fremstiller Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Ungarn Teva Operations Poland Sp. Z.o.o. Mogilska 80 Str. 31-546 Krakow Polen TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG England Pharmachemie B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland TEVA Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrig

53

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Myfenax, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: (32) 38.20.73.73

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: (32) 38.20.73.73

България Teва Фармасютикълс България ЕООД Телефон: +359 2 489 95 82

Magyarország Teva Magyarország Zrt., Tel: +36 1 288 6400

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o Telephone: +(420) 606 763 892

Malta Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400

Deutschland Teva GmbH Tel: (49) 351 834 0

Norge Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00

Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filial Tel: +372 611 2409

Österreich Teva GmbH Tel: (49) 351 834 0

Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o Telephone: +(48) 22 345 93 00

España Teva Pharma, S.L.U. Telephone: +(34) 91 387 32 80

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Telephone: (351) 214 235 910

France Teva Santé Telephone: (33) 1 55 91 7800

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Telephone: +4021 230 65 24

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Telephone: (353) 42 9395892.

Slovenija Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111.

Ísland Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111.

Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Telephone: +(421) 2 5726 7911

Italia Teva Italia S.r.l. Telephone: (39) 0289179805

Suomi/Finland Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00

Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00

54

55

Latvija UAB “Sicor Biotech” Latvian Affiliate Telephone: +371 67784980.

United Kingdom Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111.

Lietuva UAB “Sicor Biotech” Telephone: +370 5 266 02 03

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/