bilag i produktresume - european...

1

BILAG I

PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN Avastin 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Bevacizumab 25 mg pr. ml. Hvert hætteglas indeholder henholdsvis 100 mg bevacizumab i 4 ml og 400 mg i 16 ml. Bevacizumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, som fremstilles ved DNA teknologi af kinesiske hamsterovarieceller. Hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Klar til let opaliserende, farveløs til lysebrun væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Avastin (bevacizumab) er i kombination med intravenøs 5-fluorouracil/folinsyre eller intravenøs 5-fluorouracil/folinsyre/irinotecan indiceret til førstelinje behandling af patienter med metastatisk carcinom i colon eller rectum. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Avastin skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i anvendelse af antineoplastiske lægemidler. Det anbefales, at behandlingen fortsættes indtil progression af den underliggende sygdom. Den anbefalede dosis af Avastin er 5 mg/kg legemsvægt, indgivet som intravenøs infusion hver 14. dag. Reduktion af dosis på grund af bivirkninger anbefales ikke. Om nødvendigt skal behandlingen enten seponeres eller afbrydes midlertidigt som beskrevet i afsnit 4.4. Den initiale dosis skal indgives over 90 minutter som intravenøs infusion. Hvis den første infusion tolereres godt, kan den næste infusion indgives over 60 minutter. Hvis infusionen over 60 minutter tolereres godt, kan alle efterfølgende infusioner indgives over 30 minutter. Den initiale dosis skal gives efter kemoterapi, hvorimod alle følgende doser kan gives før eller efter kemoterapi. Avastin må ikke administreres som en intravenøs stød- eller bolusdosis. Infusioner med Avastin bør ikke administreres eller blandes med glucoseopløsninger (se afsnit 6.2). Specielle patientgrupper Børn og unge: Sikkerheden og effekten hos børn og unge er ikke undersøgt. Avastin bør ikke anvendes til pædiatriske patienter før yderligere data bliver tilgængelige (se afsnit 5.3). Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre.

3

Nedsat nyrefunktion: Sikkerheden og effekten er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Sikkerheden og effekten er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. 4.3 Kontraindikationer ● Overfølsomhed overfor det aktive stof eller et eller flere af indholdsstofferne. ● Overfølsomhed overfor produkter fra ovarieceller (CHO) fra kinesisk hamster eller andre

rekombinante eller humaniserede antistoffer. • Graviditet (se afsnit 4.6).

• Avastin er kontraindiceret til patienter med ubehandlede CNS-metastaser (se afsnit 4.4 og 4.8). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Gastrointestinale perforationer (se afsnit 4.8) Patienter med metastatisk colorectal cancer og en intra-abdominal inflammatorisk proces kan have øget risiko for udvikling af gastrointestinal perforation, når de behandles med Avastin og kemoterapi. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når disse patienter behandles. Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation. Sårhelingskomplikationer (se afsnit 4.8) Avastin kan påvirke sårhelingen negativt. Behandlingen bør tidligst påbegyndes 28 dage efter større operationer, eller efter såret er fuldstændig helet. Hos patienter, som udvikler problemer med sårheling under behandlingen, bør behandlingen seponeres indtil såret er fuldstændig helet. Behandlingen bør midlertidigt stoppes før elektiv kirurgi. Hypertension (se afsnit 4.8) Der er observeret øget forekomst af hypertension hos Avastin-behandlede patienter. Kliniske sikkerhedsdata tyder på, at hyppigheden af hypertension sandsynligvis er dosisafhængig. Der foreligger ingen oplysninger om effekten af Avastin hos patienter, der har ukontrolleret hypertension ved behandlingens påbegyndelse. Der skal derfor iagttages forsigtighed, før behandlingen påbegyndes hos disse patienter. Det anbefales at kontrollere blodtrykket under behandlingen . Hos patienter med svær hypertension, som kræver medicinsk behandling, anbefales det at stoppe midlertidigt med Avastin , indtil der er opnået sikker kontrol. Hvis hypertensionen ikke kan kontrolleres med medicinsk behandling, skal behandlingen seponeres permanent. Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter som udvikler hypertensiv krise. Proteinuri (se afsnit 4.8) Patienter, som tidligere har haft hypertension, kan have øget risiko for at udvikle proteinuri, når de behandles med Avastin. Der er evidens for, at proteinuri grad 1 [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 2.0] kan være relateret til dosis. Det anbefales at monitorere proteinurien med en urinstiksanalyse før og under behandlingen. Behandlingen skal seponeres hos patienter, som udvikler proteinuri grad 4 (nefrotisk syndrom). Arteriel tromboemboli (se afsnit 4.8) I fem randomiserede, kliniske studier var incidensen af arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive cerebrovaskulære tilfælde, transitoriske iskæmiske anfald og myokardieinfarkter højere hos patienter, som fik Avastin i kombination med kemoterapi sammenlignet med patienter, som fik kemoterapi alene.

4

Tidligere arterielle tromboemboliske hændelser eller alder over 65 år var forbundet med øget risiko for at udvikle arterielle tromboemboliske hændelser under behandlingen. Der skal iagttages forsigtighed, når disse patienter behandles med Avastin. Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter, som udvikler arterielle tromboemboliske hændelser. Blødninger Risikoen for CNS-blødninger hos patienter med CNS-metastaser, som får Avastin, har ikke kunnet evalueres fuldt ud da disse patienter ikke kunne indgå i de kliniske studier. Avastin bør derfor ikke gives til disse patienter (se afsnit 4.3 og 4.8). Patienter med metastatisk colorectal cancer kan have øget risiko for at udvikle tumorassocieret blødning. Avastin bør seponeres permanent hos patienter, som får grad 3 eller 4 blødninger under behandlingen med Avastin (se afsnit 4.8). Der findes ingen informationer om sikkerhedsprofilen af Avastin hos patienter med kongenit hæmoragisk diatese, erhvervet koagulationsdefekt eller hos patienter, som modtager fuld dosis af antikoagulantia for behandling af tromboemboli før behandlingen med Avastin påbegyndes, da sådanne patienter ikke indgik i de kliniske studier. Der skal derfor iagttages forsigtighed, før behandlingen påbegyndes hos disse patienter. Patienter, der udviklede venøs trombose under behandlingen, så dog ikke ud til at have en øget risiko for udvikling af alvorlig blødning, når de blev behandlet med en fuld warfarin-dosis og Avastin samtidigt. Kongestiv hjertesygdom (CHF) /kardiomyopati (se afsnit 4.8) Tidligere eksponering for antracykliner og/eller stråleterapi mod brystkassen kan være risikofaktorer for udvikling af kongestiv hjertesygdom. Der skal iagttages forsigtighed, før behandling med Avastin påbegyndes hos patienter med disse risikofaktorer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke foretaget formelle lægemiddelinteraktionsstudier med andre antineoplastiske stoffer. De eksisterende data tyder på, at bevacizumabs påvirkning af farmakokinetikken af 5-fluorouracil (5-FU), carboplatin, paclitaxel og doxorubicin ikke er af klinisk betydning. I et studie var irinotecankoncentrationerne hos patienterne de samme, uanset om de fik IFL (irinotecan/5-FU/folinsyre (IFL) alene eller i kombination med bevacizumab. Koncentrationerne af SN38, irinotecans aktive metabolit, blev analyseret hos en undergruppe af patienter (ca. 30 pr. behandlingsarm). SN38-koncentrationerne var i gennemsnit 33 % højere hos patienter, som fik IFL i kombination med bevacizumab, sammenlignet med patienter som fik IFL alene. På grund af den høje inter-patientvariation og det begrænsede patientantal er det uvist om de observerede forøgede koncentration af SN38 var forårsaget af bevacizumab. Der var en lille stigning i antallet af tilfælde med diarré og leukopeni (kendte bivirkninger for irinotecan), ligesom flere tilfælde af dosisreduktion af irinotecan hos de IFL + bevacizumab-behandlede patienter blev rapporteret. Patienter, som udvikler svær diarré, leukopeni eller neutropeni efter kombinationen af bevacizumab og irinotecan, skal have justeret irinotecan-dosis, som specificeret i produktresumeet for lægemidlet (indeholdende irinotecan). 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der foreligger ingen data om anvendelsen af Avastin til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet, inklusive malformationer (se afsnit 5.3). Det vides, at IgG krydser placentabarrieren, og Avastin forventes at hæmme angiogenesen hos fostret. Avastin må ikke

5

anvendes under graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende sikker antikonception under behandlingen og i mindst 6 måneder efter sidste Avastin-dosis. Amning Det vides ikke, om bevacizumab udskilles i modermælk. Idet maternel IgG udskilles i modermælk, og da bevacizumab kan skade barnets vækst og udvikling (se afsnit 5.3), skal kvinder stoppe amning under behandlingenog i mindst 6 måneder efter sidste bevacizumab-dosis. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Der er imidlertid ingen evidens for, at behandling med Avastin medfører en stigning i bivirkninger, som kan påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner, eller som påvirker mentale funktioner. 4.8 Bivirkninger Sikkerhedsprofilen for Avastin er baseret på 1132 patienter fra kliniske studier med metastatisk colorectal cancer, lokalt fremskredent eller metastatisk småcellet lungecancer, metastatisk brystkræft og hormonresistent prostatacancer, som modtog Avastin, enten som enkeltstof eller i kombination med kemoterapi. De alvorligste bivirkninger var: ● Gastrointestinale perforationer (se afsnit 4.4). ● Blødninger (se afsnit 4.4). ● Arteriel tromboemboli (se også afsnit 4.4). De hyppigst observerede bivirkninger i alle kliniske studier hos patienter, som fik Avastin med eller uden kemoterapi, var asteni, diarré, kvalme og uspecificerede smerter. Analyser af de kliniske sikkerhedsdata tyder på, at forekomst af hypertension og proteinuri efter behandling med Avastin sandsynligvis er dosisafhængig. I et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret fase III studie for metastatisk colorectal cancer (studie AVF2107g) blev 396 patienter behandlet med IFL + placebo (arm 1), 392 patienter blev behandlet med IFL + Avastin (arm 2) og 109 patienter blev behandlet med 5- fluorouracil/folinsyre (5-FU/FA) + Avastin (arm 3). I et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt-kontrolleret fase II studie (studie AVF2192g) blev sikkerheden af Avastin undersøgt hos 204 patienter med metastatisk colorectal cancer, som ikke var optimale kandidater for førstelinje behandling med irinotecan. Af disse patienter blev 104 behandlet med 5-FU/FA + placebo (arm 1) og 100 patienter blev behandlet med 5-FU/FA + Avastin (arm 2). Sikkerhedsprofilen af disse to studier er vist i nedenstående tabel 1: Tabel 1: Sikkerhedsprofilen af studie AVF2107g og AVF2192g AVF2107g AVF2192g IFL +

placebo IFL + Avastin

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

6

N=396

N=392

N=104 N=100

Dødsfald indenfor 60 dage af randomiseringen

4,9 % 3,0 % 13,5 % 5,0 %

Mediane varighed af sikkerhedsobservation (uger)

28 40 23 31

SAEs resulterende i død 2,8 % 2,6 % 6,7 % 4,0 % AEs resulterende i afbrydelse af behandlingen

7,1 % 8,4 % 11,5 % 10,5 %

Data er ikke justeret for forskelle i behandlingstiden Bivirkninger af grad 3 og 4 (uanset årsagssammenhæng), som blev observeret hos ≥ 1 % og < 10 % af de Avastin-behandlede patienter sammenlignet med kontrolgrupperne i fase III og II colorectal cancer studierne (AVF2107g, AVF2192g), var som vist i tabel 2: Tabel 2: Bivirkninger af grad 3 og 4 (uanset årsagssammenhæng og forekommer med ≥ 2 % større hyppighed hos armen med de Avastin-behandlede sammenlignet med kontrolgruppen), som blev observeret hos ≥ 10 %, og ≥ 1 %- < 10 % af de Avastin-behandlede patienter: Studie AVF2107g og AVF2192g

Bivirkningshyppighed Organklasse

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/FA + Avastin

≥ 10 % Hjertesygdomme

Hypertension

≥1 % og < 10 % Hjertesygdomme

Hypertension

Sygdomme i blod- og lymfesystemet

Leukopeni

Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet

Smerte

Asteni smerte

Gastrointestinale

sygdomme

Diarré Abdominale smerter

Bivirkningshyppighed Organklasse



≥1 % og < 10 % Infektiøse og parasitære sygdomme

Sepsis Absces

Sygdomme i

nervesystemet Cerebral iskæmi

Synkope

Karsygdomme

Dyb venetrombose Tromboemboli (arteriel)*

Tromboemboli (arteriel)*

* Dette repræsenterer en samlet opgørelse over tromboemboliske hændelser af arteriel oprindelse, inklusive myokardieinfarkt, cerebrovaskulære tilfælde, transitoriske iskæmiske anfald og andre arterielle tromboembolier. Data er ikke justeret for forskelle i behandlingstid

7

Bivirkninger af alle grader (uanset årsagssammenhæng), observeret hos ≥ 10 %, og ≥ 1 %-< 10 % af de Avastin-behandlede patienter sammenlignet med kontrolgrupperne i fase III og II metastatisk colorectal cancer studierne (AVF2107g, AVF2192g), var, som vist i table 3: Tabel 3: Bivirkninger af alle grader (uanset årsagssammenhæng og forekommer med ≥ 10

% større hyppighed hos armen med de Avastin-behandlede sammenlignet med kontrolgruppen), observeret hos ≥ 10 % og ≥ 1 % - < 10 % af de Avastin-behandlede patienter: studierne AVF2107g og AVF2192g

Bivirkningshyppighed

Organklasser AVF2107g

IFL + Avastin AVF2192g

5-FU/FA + Avastin ≥ 10 % Hjertesygdomme

Hypertension

Hypertension

Gastrointestinale

sygdomme

Rektal blødning Stomatitis Obstipation

Stomatitis

Almene lidelser og

reaktioner på indgivelsesstedet

Stofskiftesygdomme og

ernæringsbetingede sygdomme

Smerte Anoreksi

Asteni Smerte Pyrexi

≥1 % og < 10 % Hjertesygdomme

Sygdomme i blod- og lymfesystemet

Bivirkningshyppighed Organkalsser



≥1 % og < 10 %

Øjensygdomme Øjensygdomme Sygdomme i nervesystemet

Sygdomme i

åndedrætsorganer,

Smagsforstyrrelser Epistaxis Dyspnø

8

brysthule og mediastinum

Sygdomme i hud og

subkutane væv

Rhinitis Eksfoliativ dermatitis Misfarvning af huden Tør hud

Følgende bivirkninger er observeret hos Avastin-behandlede patienter og kan muligvis være relateret til behandlingen med Avastin: Gastrointestinale perforationer (se afsnit 4.4.): Avastin er blevet forbundet med alvorlige tilfælde af gastrointestinal perforation hos patienter med metastatisk colorectal cancer. I kliniske forsøg hos patienter med metastatisk colorectal cancer blev der observeret gastrointestinal perforation hos 1,4 % - 2,0 % af de Avastin-behandlede patienter. 0,4 %-1% af disse hændelser havde fatalt udfald. Hændelserne varierede i type og intensitet fra fri luft set på et almindeligt røntgenbillede af abdomen, som normaliseredes uden behandling, til perforation af colon med abdominal absces og fatalt udfald. Fællestræk hos disse tilfælde var intra-abdominal inflammation, enten fra mavesår, tumornekrose, diverticulitis eller kemoterapi-associeret colitis. Sårheling (se afsnit 4.4): Da Avastin kan påvirke sårheling negativt, blev patienter som havde fået foretaget større operationer indenfor de sidste 28 dage, ekskluderet fra deltagelse i kliniske studier for metastatisk colorectal cancer. I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer, blev der hos patienter, der fik foretaget cancerrelateret kirurgi mellem 28 og 60 dage før påbegyndelsen af behandlingen ikke observeret øget risiko for postoperativ blødning eller sårhelingskomplikationer under behandlingen sammenlignet med kontrolgruppen. Bivirkninger, som var forenelig med postoperativ blødning eller sårhelingskomplikationer blev observeret hos 10 %-20 % af de Avastin-behandlede patienter, som fik foretaget større operationer samtidig med, at de modtog behandling. Hypertension (se afsnit 4.4): Der er observeret en øget hyppighed af hypertension hos Avastin-behandlede patienter. Hypertension blev generelt behandlet med orale antihypertensiva som f.eks. angiotensinkonverteringshæmmere, diuretika og calcium-kanal-blokkere. Hypertensionen resulterede sjældent i afbrydelse af behandlingen (0,7 % af alle Avastin-behandlede patienter) eller hospitalsindlæggelse og medførte hypertensiv encephalopati i ét tilfælde (0,1 %). Risikoen for Avastin-associeret hypertension korrelerede ikke med patienternes baseline karakteristika, med den underliggende sygdom eller med anden samtidig behandling. I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer forekom hypertension i alle grader hos 22,4 %-32,0 % af alle Avastin-behandlede patienter. Grad 3 hypertension (som krævede oral antihypertensiv behandling) blev rapporteret hos 11,0 %-16,0 % af de Avastin-behandlede patienter. Der blev ikke rapporteret om nogen hypertensiv krise (grad 4). Ved 24. behandlingsuge var den gennemsnitlige af ændringen i blodtrykket (BP) fra baseline var diastolisk BP + 4,1 til +5,4 mmHg og systolisk BP + 5,5 til +8,4 mm Hg hos behandlede patienter. Proteinuri (se afsnit 4.4) Proteinuri, indberettet som bivirkning, blev observeret hos 23,3 % af alle Avastin-behandlede patienter. Den varierede i sværhed fra klinisk symptomfri, forbigående, spor af protein i urinen til nefrotisk syndrom, med størstedelen som grad 1 proteinuri. Den i de kliniske studier observerede proteinuri, var ikke ledsaget af renal dysfunktion og krævede sjældent permanent afbrydelse af behandlingen. I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer blev proteinuri rapporteret som bivirkning hos 21,7 %-38,0 % af de Avastin-behandlede patienter. Der blev ikke rapporteret nogen grad 4 proteinuri.

9

Blødning (se afsnit 4.4): Der blev observeret NCI-CTC grad 3 og 4 blødninger hos i alt 4,0 % af alle Avastin-behandlede patienter. I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer var der ingen signifikant forskel på hyppigheden af grad 3 og 4 blødninger observeret hos Avastin-behandlede patienter (3,1%-5,1%) sammenlignet med det, der blev observeret i kontrolgruppen (2,5 %-2,9 %). De blødninger, som observeredes i de kliniske studier, var fortrinsvis tumorassocierede blødninger (se nedenfor) og mindre slimhindeblødninger. Tumorassocieret blødning blev observeret i Avastin-studierne i fase I og II. Hos patienter med småcellet lungecancer, som modtog Avastin, blev der observeret alvorlig blødning hos 9 % (6 % med fatalt udfald) hos behandlede patienter. Hændelserne indtrådte pludseligt og optrådte som voldsom lungeblødning hos patienter med enten pladecellehistologi og/eller centralt lokaliserede tumorer, tæt på de store kar. I nogle af tilfældene var der forudgående kavernedannelse og/eller nekroser i tumoren. I sjældne tilfælde blev der også iagttaget tumorassocieret blødning ved andre tumorer og anden lokalitet, inklusive blødning i centralnervesystemet (CNS) hos en patient med hepatocellulært carcinom med okkulte CNS-metastaser (se afsnit 4.3) samt kontinuerlig siveblødning fra et femoralt sarkom med nekroser. I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer blev tumorassocierede blødninger observeret hos 1 %-3 % af de Avastin-behandlede patienter. Tillæg af Avastin medførte ikke en signifikant øgning i incidens eller af sværhedsgraden af grad 3/4 blødninger. I alle kliniske studier er der set slimhindeblødninger hos 20 % – 40 % af de Avastin-behandlede patienter. Det drejede sig for det meste om NCI-CTC grad 1 næseblod, som varede mindre end 5 minutter og ophørte uden behandling, og som ikke krævede ændringer i behandlingen. I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer blev der rapporteret om næseblod hos 22,0 %-34,3 % af de Avastin-behandlede patienter. Der har også været mindre almindelige hændelser af mindre slimhindeblødninger, lokaliseret andre steder, som f.eks. gingival og vaginal blødning. Tromboemboli (se afsnit 4.4): I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer var den samlede incidens af tromboemboliske hændelser ens mellem Avastin-behandlede patienter (18,0 %-19,4 %) og kontrolgruppen (16,2 %-18,3 %). Arteriel tromboemboli: I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer var incidensen af arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive cerebrovaskulære tilfælde, myokardieinfarkter og transitoriske iskæmiske attakker og andre arterielle tromboemboliske hændelser højere hos Avastin-behandlede patienter (3,3 %-10,0%) sammenlignet med kontrolgruppen (1,3 %-4,8 %). I fem randomiserede studier, inklusive kliniske forsøg for metastatisk colorectal (N=1745) forekom arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive cerebrovaskulære tilfælde, myokardieinfarkter og transitoriske iskæmiske attakker og andre arterielle tromboemboliske hændelser hos 4,5 % (45/1004) af patienterne, som behandledes med Avastin i kombination med kemoterapi, sammenlignet med 2,0 % (15/741) af patienterne, som fik kemoterapi alene. Hos patienter, som fik Avastin + kemoterapi, førte arterielle tromboemboliske hændelser til et fatalt udfald hos 0,8 % (8/1004). Hos patienter, som fik kemoterapi alene, rapporteredes om et fatalt udfald af arterielle tromboemboliske hændelser hos 0,4 % (3/741). Cerebrale vaskulære tilfælde (inklusive transitoriske iskæmiske attakker) forekom hos 2,2 % af patienterne, som fik Avastin i kombination med kemoterapi, og hos 0,5 % af patienterne, som fik kemoterapi alene. Myokardieinfarkt forekom hos 1,9 % af patienterne, som fik Avastin i kombination med kemoterapi, sammenlignet med 1,1 % af patienterne, som fik kemoterapi alene. Venøs tromboembolisme

10

I kliniske studier for metastatisk colorectal cancer forekom venøse tromboemboliske hændelser, inklusive dyb venetrombose, lungeemboli og tromboflebitis hos 9,0 %-16,6 % af de Avastin-behandlede patienter sammenlignet med 13,5 %-15,2 % i kontrolgruppen. Det kunne ikke afgøres, om disse hændelser skyldtes patienternes underliggende cancer, den cytotoksiske kemoterapi, Avastin eller andre risikofaktorer. Kongestiv hjertesygdom (CHF)/ kardiomyopati I det kontrollerede kliniske fase III studie for metastatisk brystkræft blev CHF/kardiomyopati rapporteret hos 3 % af de Avastin-behandlede patienter sammenlignet med 1 % i kontrolgruppen. Hændelserne varierede i sværhedsgrad fra et symptomfrit fald i venstre ventrikels ejektionsfraktion til symptomatisk CHF, som krævede hospitalsindlæggelse og behandling. Alle de Avastin-behandlede patienter var tidligere behandlet med antracykliner (doxorubicin, kumulativ dosis 240 – 360 mg/m2). Mange af disse patienter havde også tidligere fået stråleterapi mod venstre brystvæg. De fleste af patienterne udviste symptombedring og/eller forbedring af venstre ventrikels funktion efter passende medicinsk behandling. Der var ingen oplysninger om patienter med præ-eksisterende CHF (NYHA II-IV) på tidspunktet for påbegyndelsen af behandlingen, da disse patienter blev ekskluderet fra studiet. Hos patienter med metastatisk colorectal cancer var hyppigheden af CHF hos Avastin-behandlede patienter ikke øget. Ældre patienter Data fra 5 randomiserede, kliniske studier viste at alder > 65 år var associeret med øget risiko for udvikling af arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive cerebrovaskulære tilfælde, transitorisk iskæmisk attak og myokardieinfarkt, under behandling med Avastin (se afsnit 4.4 og 4.8 under Tromboemboli). Hos ældre patienter (> 65 år) med metastatisk colorectal cancer som modtog Avastin, var der ingen forhøjet incidens af Avastin-relaterede hændelser, inklusive gastrointestinal perforation, sårhelingskomplikationer, hypertension, proteinuri, blødninger og kongestiv hjertesygdom/kardiomyopati, sammenlignet med patienter ≤ 65 år som modtog Avastin. I fase III metastatisk colorectal cancer studiet (AVF2107g) var 114 ud af 392 patienter, som modtog Avastin > 65 år. Kun leukopeni grad 3/4 forekom med en hyppighed ≥ 5 % hos ældre patienter (> 65 år), sammenlignet med patienter i alderen ≤ 65 år. I fase II metastatisk colorectal cancer studiet (AVF2192g) var de fleste af de Avastin-behandlede patienter ældre end 65 år (83 %). Den samlede sikkerhedsprofil i dette studie var sammenlignelig med sikkerhedsprofilen i studie AVF2107g. Laboratorieabnormaliteter: Nedsat neutrofiltal, nedsat leukocyttal og tilstedeværelse af proteiner i urinen kan være relateret til Avastin. I alle kliniske studier var nedsat neutrofiltal og nedsat leukocyttal de almindeligste laboratorieabnormaliteter af grad 3 og 4 hos Avastin-behandlede patienter. I alle studier forekom laboratorieabnormaliteter af grad 3 og 4 hos ≥ 5 % af de Avastin-behandlede patienter med eller uden kemoterapi, inklusive nedsat neutrofiltal, nedsat leukocyttal, tilstedeværelse af proteiner i urinen, nedsat kalium i blodet, nedsat phosphor i blodet, forhøjet glucose i blodet og forhøjet basisk phosphatase i blodet. De højere hyppigheder af nedsat neutrofiltal og leukocyttal, som observeredes i armen med IFL og Avastin, var muligvis korreleret til de forhøjede koncentrationer af SN38, irinotecans aktive metabolit (se afsnit 4.5). 4.9 Overdosering Den højeste dosis, som blev afprøvet på mennesker (20 mg/kg legemsvægt, intravenøst), var forbundet med svær migræne hos flere patienter.

11

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske lægemidler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC07 Virkningsmekanisme Bevacizumab binder sig til vascular endothelial growth factor (VEGF) og hæmmer derved bindingen af VEGF til dets receptorer, Flt-1 (VEGFR-1) og KDR (VEGFR-2), på overfladen af endothelceller. Neutralisering af VEGF’s biologiske aktivitet nedsætter vaskulariseringen af tumorer og hæmmer derved tumorvæksten. Farmakodynamiske virkninger Administration af bevacizumab eller dets parenterale, murine antistof til nøgne mus i xenotransplantationsmodeller af cancer medførte omfattende anti-tumor aktivitet ved humane cancerformer, inklusive colon, mamma-, pancreas- og prostatacancer. Progressionen af metastatisk sygdom blev hæmmet, og den mikrovaskulære permeabilitet blev nedsat. Klinisk effekt Sikkerhed og effekt af den anbefalede dosis (5 mg/kg legemsvægt hver 2. uge) hos patienter med metastatisk colorectal cancer blev undersøgt i tre randomiserede, aktivt kontrollerede kliniske studier i kombination med fluoropyrimidinbaseret førstelinje-kemoterapi. Avastin blev kombineret med to kemoterapiregimer: ● AVF2107g: Et ugentligt regime med irinotecan/bolus af 5-fluorouracil/folinsyre (IFL-regime) i

4 uger hver 6. uge (Salz-regimet) ● AVF0780g: I kombination med en bolus af 5-fluorouracil/folinsyre (5-FU/FA) i 6 uger hver 8.

uge (Roswell Park regimen) ● AVF2192g: I kombination med en bolus af 5-FU/FA i 6 uger hver 8. uge (Roswell Park

regimen) hos patienter som ikke var optimale kandidater til førstelinje behandling med irinotecan.

Alle tre studier evaluerede Avastin i en dosis på 5 mg/kg legemsvægt hver 2. uge, og alle studier inkluderede patienter med tidligere ubehandlet metastatisk colorectal cancer. Avastin i kombination med (IFL) kemoterapi som førstelinje behandling af metastatisk colorectal cancer (AVF2107g): Studiet var et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, klinisk fase III studie, som evaluerede Avastin i kombination med IFL som førstelinje behandling af metastatisk colorectal cancer. Der blev randomiseret 813 patienter til behandling med IFL + placebo (arm 1) eller IFL + Avastin (5 mg/kg hver 2. uge, arm 2) (se tabel 4). En tredje gruppe på 110 patienter fik en bolus af 5-FU/FA + Avastin (arm 3). Inklusionen i arm 3 blev stoppet som forud planlagt, da sikkerheden af Avastin med IFL-regimet var dokumenteret og blev anset for acceptabel. Alle behandlinger fortsatte indtil sygdomsprogression. Den samlede gennemsnitsalder var 59,4 år, 56,6 % af patienterne havde en ECOG performance status på 0,43 % havde en status på 1 og 0,4 % havde en status på 2. 15,5 % havde tidligere modtaget strålebehandling og 28,4 % havde tidligere modtaget kemoterapi. Tabel 6 Behandlingsregimer i studie AVF2107g

Behandling Initialdosis Doseringsskema

Irinotecan 125 mg/m2 i.v.

5-Fluorouracil 500 mg/m2 i.v.

Arm 1

Folinsyre 20 mg/m2 i.v.

En gang ugentlig i 4 uger hver 6. uge

12

Placebo i.v. Hver 2. uge

Irinotecan 125 mg/m2 i.v.



En gang ugentlig i 4 uger hver 6. uge Arm 2

Avastin 5 mg/kg i.v. Hver 2. uge



En gang ugentlig i 6 uger hver 8. uge Arm 3

Avastin 5 mg/kg i.v Hver 2. uge

5-Fluorouracil: i.v. bolusinjektion umiddelbart efter folinsyre

Folinsyre: i.v. bolusinjektion (over 1-2 minutter) umiddelbart efter hver irinotecan-dosis

Studiets primære effektparameter var varighed af overlevelse. Tillæg af Avastin til IFL resulterede i en signifikant stigning i den samlede overlevelse (se tabel 5). Den kliniske gevinst, bedømt efter samlet overlevelse, blev set i alle forudspecificerede patientundergrupper, inklusive grupper defineret iht. alder, køn, performance status, lokalisering af primær tumor, antal involverede organer og varighed af metastatisk sygdom. Resultaterne for effekt af Avastin i kombination med IFL-kemoterapi fremgår af tabel 5. Tabel 5 Resultater for effekt i studie AVF2107g

AVF2107g

Arm 1

IFL + Placebo

Arm 2

IFL + Avastina

Antal patienter 411 402

Samlet overlevelse

Median tid (måneder) 15,6 20,3

95 % konfidensinterval 14,29-16,99 18,46-24,18

Hazard ratiob 0,660

p-værdi 0,00004

Progressionsfri overlevelse


Hazard ratio 0,54

p-værdi < 0,0001

Samlet responsrate

Rate (%) 34,8 44,8

95 % konfidensinterval 30,2−39,6 39,9−49,8

p-værdi 0,0036

Responsvarighed


25-75 percentil (måneder) 4,7−11,8 6,7−15,0 a 5 mg/kg hver 2. uge b I forhold til kontrolarmen Blandt de 110 patienter randomiseret til arm 3 (5-FU/FA + Avastin) var den mediane samlede overlevelse 18,3 måneder, mediane progressionsfri overlevelse var 8,8 måneder, samlet responsrate var 39 % og den mediane responsvarighed var 8,5 måneder.

13

Avastin i kombination med 5-FU/FA-kemoterapi som førstelinje behandling af metastatisk colorectal cancer hos patienter som ikke var optimale kandidater for førstelinje behandling med irinotecan (AVF2192g): Studiet var et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, klinisk fase II studie, som undersøgte effekt og sikkerhed af Avastin i kombination med 5-FU/FA som førstelinje behandling af metastatisk colo-rectal cancer hos patienter som ikke var optimale kandidater for førstelinje behandling med irinotecan. For at kunne inkluderes i studiet skulle patienterne enten være mere følsomme over for irinotecantoksicitet (≥ 65 år, tidligere stråleterapi af pelvis eller abdomen) eller have mindre chance for at respondere på behandling med irinotecan (PS ≥ 1, baseline-albumin < 3,5 g/dl). Der blev randomiseret 105 patienter til 5-FU/FA + placebo-armen og 104 patienter til 5-FU/FA + Avastin-armen (5 mg/kg hver 2. uge). Alle behandlinger fortsatte indtil progression af sygdommen. Den samlede gennemsnitsalder var 71 år, 28,2 % af patienterne havde en ECOG performance status på 0, 65. 1 % en status på 1 og 6,7 % en status på 2. Sammenlignet med 5-FU/FA-kemoterapi alene medførte tillæg af Avastin 5 mg/kg hver 2. uge til 5-FU/FV en højere, objektive responsrater, signifikant længere progressionsfri overlevelse og en tendens til længere overlevelse (se tabel 6). Disse effektdata er konsistente med resultaterne fra studie AVF2107g og AVF0780g. Avastin i kombination med 5-FU/FA-kemoterapi som førstelinje behandling af metastatisk colorectal cancer (AVF0780g): Studiet var et åbent, randomiseret, aktivt kontrolleret, klinisk fase II studie som undersøgte Avastin i kombination med 5-FU/FA som førstelinje behandling af metastatisk colorectal cancer. Den mediane alder var 64 år. 19 % af patienterne havde tidligere modtaget kemoterapi og 14 % havde tidligere modtaget strålebehandling. Der blev randomiseret 71 patienter til bolus 5-FU/FA eller 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg hver 2. uge). En tredje gruppe på 33 patienter fik bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg hver 2. uge). Patienterne blev behandlet indtil progression af sygdommen. Det primære endpoint for forsøget var objektiv responsrate og progressionsfri overlevelse. Sammenlignet med 5-FU/FA-kemoterapi alene medførte tillæg af Avastin 5 mg/kg hver 2. uge til 5-FU/FA en højere, objektiv responsrate, længere progressionsfri overlevelse og en tendens til længere overlevelse (se tabel 6). Disse effektdata er konsistente med resultaterne fra studie AVF2107g. Effektdata fra studierne AVF0780g og AVF2192g som undersøgte Avastin i kombination med 5-FU/FA-kemoterapi er sammenfattet i tabel 6. Tabel 6: Resultater for effekt fra studierne AVF0780g og AVF2192g

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Antal patienter 36 35 33 105 104

Samlet overlevelse

Median tid (måneder) 13.6 17.7 15.2 12.9 16.6

95 % konfidensinterval 10.35 - 16.95 13.63 - 19.32

Hazard ratioc - 0,52 1,01 0,79

p-værdi 0,073 0,978 0,16

Progressionsfri overlevelse

Median tid (måneder) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Hazard ratio 0,44 0,69 0,5

p-værdi - 0,0049 0,217 0,0002

Samlet responsrate

Rate (procent) 16,7 40,0 24,2 15,2 26

95 % konfidensinterval 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 -42,6 9,2 -23,9 18,1 -35,6

p-værdi 0,029 0,43 0,055

Responsvarighed

14

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Median tid (måneder) NR 9,3 5,0 6,8 9,2

25-75 percentil (måneder) 5,5 − NR 6,1 − NR 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg hver 2. uge. b 10 mg/kg hver 2. uge. c I forhold til kontrolarmen. NR = Ikke nået. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber De farmakokinetiske data for bevacizumab stammer fra 8 kliniske studier hos patienter med solide tumorer. I alle kliniske studier blev bevacizumab administreret som en intravenøs infusion. Infusionshastigheden afhang af tolerabiliteten, med en initial infusionsvarighed på 90 minutter. I det første fase I studie var bevacizumabs farmakokinetik lineær i dosisområdet 1 til 10 mg/kg. Absorption Ikke relevant. Distribution Baseret på en farmakokinetiske populationsanalyse af 491 patienter, som fik Avastin ugentlig, hver 2. eller 3. uge i doser fra 1 til 20 mg/kg var volumenet af den centrale kompartment (Vc) 2,92 l. Resultaterne tyder også på, at mænd, efter korrektion for legemsvægt, havde en større Vc (+22 %) end kvinder. Metabolisme Vurdering af bevacizumabs metabolisme hos kaniner efter en intravenøs enkeltdosis af 125I-bevacizumab tyder på, at dets metaboliske profil svarer til, hvad der kan forventes af et nativt IgG-molekyle, som ikke binder VEGF. Elimination Bevacizumab-clearance var 0,231 l/dag. Volumenet af den centrale kompartment (Vc) og clearance svarer til en initial halveringstid på 1,4 dage og en terminal halveringstid på ca. 20 dage. Denne halveringstid er konsistent med den terminale halveringstid for humant, endogent IgG som er 18 til 23 dage. Hos patienter med lav albumin (≤ 29 g/l) og høj basisk phosphatase (> 484 E/l) (begge er markører for sygdomssværhedsgrad) var bevacizumabs clearance ca. 20 % hurtigere end hos patienter med mediane laboratorieværdier. Farmakokinetik hos specielle populationer Populationsfarmakokinetikken blev analyseret for at evaluere virkningen af de demografiske karakteristika. Resultaterne viste ingen signifikante forskelle i bevacizumabs farmakokinetik i relation til alder. Børn og unge: Der er ikke foretaget studier for at undersøge bevacizumabs farmakokinetik hos børn. Nedsat nyrefunktion: Der er ikke foretaget studier for at undersøge bevacizumabs farmakokinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Der er ikke foretaget studier for at undersøge bevacizumabs farmakokinetik hos patienter med nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I studier af op til 26 ugers varighed på cynomolgus aber observeredes vækstforstyrrelser hos unge dyr med åbne vækstzoner efter bevacizumab middel-serumkoncentrationer under den forventede humane

15

terapeutiske middel-serumkoncentration. Hos kanin er det vist, at bevacizumab hæmmer sårheling i doser under den foreslåede kliniske dosis. Det er vist, at effekten på sårheling var helt reversibel. Der er ikke foretaget studier for at evaluere Avastins carcinogene og mutagene potentiale. Der er ikke foretaget specifikke dyreforsøg for at undersøge virkningen på fertilitet. Der kan dog forventes en skadelig effekt på fertiliteten hos kvinder, da toksicitetsstudier på dyr med gentagne doser har vist hæmning af modningen af ovariefollikler og et fald/fravær af corpora lutea og ledsagende reduktion i vægten af ovarier og uterus samt et fald i antallet af menstruationscykler. Det er vist at bevacizumab er embryotoksisk og teratogent, når det gives til kanin. De observerede virkninger omfatter fald i maternel og føtal vægt, et øget antal af føtale resorptioner og en øget hyppighed af specifikke grove og skeletale misdannelser hos fostret. Der blev observeret skadelige virkninger på fostret ved alle afprøvede doser, af hvilke den laveste dosis medførte middel-serumkoncentrationer, som var ca. 3 gange større end hos mennesker, som fik 5 mg/kg hver 2. uge. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Trehalose dehydrat Natriumphosphat Polysorbat 20 Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder . Der blev set en koncentrationsafhængig nedbrydningsprofil for bevacizumab efter fortynding med glucoseopløsninger (5 %). 6.3 Opbevaringstid 2 år. Der er dokumenteret kemisk og fysisk holdbarhed før anvendelsen i 48 timer ved 2ºC til - 30ºC i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes øjeblikkelig. Hvis det ikke anvendes øjeblikkelig, er holdbarheden under anvendelse og opbevaringsbetingelserne før anvendelsen brugerens ansvar, og de er normalt ikke længere end 24 timer ved 2ºC - 8ºC, medmindre opløsningen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske omstændigheder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2ºC - 8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglas i den ydre karton for at beskytte mod lys. 6.5 Emballage (art og indhold) Hætteglas til engangsbrug (type I glas) med butyl gummiprop indeholdende 100 mg bevacizumab i 4 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Hætteglas til engangsbrug (type I glas) med butyl gummiprop indeholdende 400 mg bevacizumab i 16 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Pakninger med 1 hætteglas indeholdende 4 ml.

16

Pakninger med 1 hætteglas indeholdende 16 ml. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Avastin indeholder ikke noget konserveringsmiddel. Der skal derfor udvises forsigtighed for at sikre steriliteten af den fremstillede opløsning. Avastin skal fremstilles af en sundhedsfaglig person ved hjælp af aseptisk teknik. Træk den nødvendige mængde bevacizumab svarende til en dosis på 5 mg/kg legemsvægt op og fortynd med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion til et samlet volumen på 100 ml. Eftersom lægemidlet ikke indeholder konserveringsmidler, skal ubrugt lægemiddel i hætteglasset bortskaffes. Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse. Der er ikke observeret uforligeligheder mellem Avastin og polyvinylchlorid- eller polyolefinposer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18

BILAG II

A. <FREMSTILLER(E) AF DET (DE) BIOLOGISK AKTIVE STOF(FER) OG> INDEHAVER(E) AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE(R) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

<C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF

INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN >

19

A. FREMSTILLERE AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF OG INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstillerne af det biologisk aktive stof Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 USA Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Hoffmann-La Roche AG Emil-Barrell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN ● BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). ● ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. <

20

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

21

A. ETIKETTERING

22

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Avastin25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Bevacizumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hvert hætteglas indeholder 100 mg bevacizumab. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Trehalose dihydrat, natriumphosphat, polysorbat 20, vand til injektionsvæsker. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Koncentrat til infusionsvæske, opløsning 100 mg 1 hætteglas á 4 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Til intravenøs anvendelse efter fortynding Læs indlægssedlen før anvendelsen 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Dette lægemiddel indeholder ikke konserveringsmiddel. 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab(2ºC - 8ºC). Må ikke nedfryses Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys

23

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

24

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HÆTTEGLAS 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Avastin25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2. ANVENDELSESMÅDE Til intravenøs anvendelse efter fortynding 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER Bevacizumab, 100 mg, 4 ml

25

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Avastin 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Bevacizumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hvert hætteglas indeholder 400 mg bevacizumab. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Trehalose dihydrat, natriumphosphat, polysorbat 20, vand til injektionsvæsker. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Koncentrat til infusionsvæske, opløsning 400 mg 1 hætteglas á 16 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Til intravenøs anvendelse efter fortynding Læs indlægssedlen før anvendelsen 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Dette lægemiddel indeholder ikke konserveringsmiddel. 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC - 8ºC). Må ikke nedfryses

26

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

27

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HÆTTEGLAS 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Avastin 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2. ANVENDELSESMÅDE Til intravenøs anvendelse efter fortynding 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER Bevacizumab, 400 mg, 16 ml

28

B. INDLÆGSSEDDEL

29

INDLÆGSSEDDEL

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden du begynder at anvende dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. Du får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis du har yderligere spørgsmål, bedes du kontakte din læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til dig personligt, og du bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som dine egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Avastin er, og hvad det anvendes til 2. Hvad du skal gøre, før du begynder at anvende Avastin 3. Hvordan du anvender Avastin 4. Hvilke mulige bivirkninger Avastin har 5. Hvordan du opbevarer Avastin 6. Yderligere oplysninger Avastin 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning bevacizumab - Det aktive stof er bevacizumab. Hvert hætteglas indeholder 100 mg bevacizumab i 4 ml eller

400 mg bevacizumab i 16 ml. - De øvrige indholdsstoffer er trehalose dihydrat, natriumphosphat, polysorbat 20 og vand til

injektionsvæsker. Indehaver af markedsføringstilladelse: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien Fremstiller: Hoffmann La Roche AG, Postfach 1270, D-79630 Grenzach-Wyhlen, Tyskland 1. HVAD AVASTIN ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Avastin anvendes til behandling af fremskreden kræft i tyktarmen dvs. i tyktarmen eller endetarmen. Denne medicin vil blive administreret sammen med kemoterapi bestående af medicin kaldet 5-fluorouracil og folinsyre. Medicin kaldet irinotecan kan også være en del af kemoterapien. Avastin indeholder det aktive stof bevacizumab, som er et humaniseret monoklonalt antistof. Monoklonale antistoffer er proteiner, som specifikt kan genkende og binde sig til andre, unikke proteiner i kroppen. Bevacizumab bindes selektivt til et protein, som kaldes human, vaskulær, endotelial vækstfaktor (VEGF), som findes på indersiden af blod- og lymfekar. VEGF får blodkarrene i kræftknuden til at vokse. Disse blodkar forsyner tumoren med næringsstoffer og ilt. Når bevacizumab først er bundet til VEGF, forhindrer det VEGF i at virke ordentlig. Dette forhindrer vækst af tumor ved at blokere væksten af de blodkar, som forsyner tumoren med næringsstoffer og ilt. Hver pakning med Avastin koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder et hætteglas. Hætteglasset indeholder enten 4 ml eller 16 ml let opaliserende, farveløst til lysebrun, steril koncentrat som væske. Koncentratet skal før anvendelsen fortyndes til en opløsning til intravenøs infusion.

30

2. HVAD DU SKAL GØRE, FØR DU BEGYNDER AT ANVENDE AVASTIN Du bør ikke anvende Avastin hvis: - Du er overfølsom (allergisk) over for bevacizumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Avastin. - Du er overfølsom (allergisk) over for celleprodukter fra kinesisk hamsterovarie (CHO) eller

overfor andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer. - Du har kræft i hjernen, som ikke er blevet behandlet. - Du er gravid. Vær særlig forsigtig med at anvende Avastin: - hvis du har betændelse i underlivet (f.eks. diverticulitis, mavesår, tyktarmsbetændelse forbundet

med kemoterapi), da Avastin og kemoterapi muligvis kan øge risikoen for udvikle huller i tarmvæggen.

- hvis du skal opereres, hvis du har fået foretaget en større operation indenfor de sidste 28 dage, eller hvis du har et sår efter en operation, som ikke er helet, må du ikke få Avastin, da dette lægemiddel kan øge risikoen for blødning eller give problemer med sårhelingen efter operation.

. - hvis du har forhøjet blodtryk, som ikke er velbehandlet med blodtrykssænkende medicin, da Avastin kan øge hyppigheden af forhøjet blodtryk.

- hvis du har forhøjet blodtryk da du kan have øget risiko for at få protein i urinen. - hvis du er over 65 år og har haft blodpropper i arterierne (en type blodkar) tidligere, da disse

faktorer kan øge risikoen for flere blodpropper i arterierne. - hvis du eller din familie har tendens til blødningsproblemer, eller hvis du tager blodfortyndende

medicin som behandling af blodpropper. - hvis du fornylig har fået antracykliner (en speciel slags antibiotika som anvendes til kemoterapi)

eller fået strålebehandling af brystet, da Avastin kan øge risikoen for at få svagt hjerte - Kontakt din læge, også selvom du har haft nogle af disse tilstande tidligere. Graviditet Du må ikke anvende denne medicin, hvis du er gravid. Avastin kan skade det ufødte barn, da det kan standse dannelsen af nye blodkar. Din læge bør vejlede dig om anvendelsen af prævention under behandlingen med Avastin og i mindst 6 måneder efter sidste Avastin-dosis.

Fortæl straks din læge, hvis du er gravid, bliver gravid under behandling med Avastin eller har planer om at stifte familie i nær fremtid. Amning

Du må ikke amme under behandling med Avastin og i mindst 6 måneder efter sidste Avastin-dosis, da Avastin kan påvirke væksten og udvikling af dit barn. Bilkørsel og betjening af maskiner: Det er ikke påvist, at Avastin påvirker din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Indtagelse af andre lægemidler: Hvis du tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør du oplyse din læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. Hvis du også får irinotecan, et andet kemoterapeutisk stof, som kan anvendes til behandling af fremskreden kræft i tyktarmen. Din læge kan ændre på din irinotecan-dosis, hvis du har svær diarre eller kraftig reduktion i antallet af hvide blodlegemer i blodet. 3. HVORDAN DU ANVENDER AVASTIN Dosering og indtagelseshyppighed

31

Dosis af Avastin afhænger af din legemsvægt. Den anbefalede dosis er 5 mg pr. kilo legemsvægt. Din læge vil ordinere den Avastin-dosis, som passer til dig. Du vil blive behandlet med Avastin en gang hver 2. uge. Antallet af infusioner som du skal have, afhænger af hvordan du reagerer på behandlingen. Du skal fortsætte med Avastin, indtil Avastin ikke længere hindrer tumoren i at vokse. Din læge vil diskutere det med dig. Metode og indgivelsesvej Avastin er et koncentrat til opløsning til infusion. Afhængig af den dosis som er foreskrevet til dig, vil en del af indholdet i Avastin-hætteglasset eller hele indholdet blive fortyndet med saltvandsopløsning før anvendelsen. Du vil få den fortyndede Avastin-opløsning af en læge eller sygeplejerske ved intravenøs infusion. Den første infusion vil vare 90 minutter og gives efter kemoterapi. Hvis den tåles godt, vil den næste infusion vare 60 minutter. Efterfølgende infusioner vil måske kun vare 30 minutter. Efter første dosis kan Avastin gives både før og efter kemoterapi. Under behandlingen med dette lægemiddel: Behandlingen med Avastin skal midlertidigt afbrydes: - hvis du får svært forhøjet blodtryk, der kræver behandling med blodtryksmedicin - hvis du har problemer med sårheling efter en operation, - hvis du skal opereres. Behandlingen med Avastin skal stoppes permanent hvis du får: - svært forhøjet blodtryk, som ikke kan kontrolleres med blodtrykssænkende medicin, eller hvis blodtrykket pludseligt stiger alvorligt, - protein i urinen, efterfulgt af hævelser på kroppen - hul i tarmvæggen, - en blodprop i arterierne, - svær blødning. Hvis der gives for meget Avastin: - Du kan få svær migræne. Hvis det sker, skal du straks tale med din læge eller apotek herom. Hvis en Avastin-dosis glemmes: - Din læge beslutter, hvornår du skal have den næste Avastin-dosis. Du bør tale med din læge herom. Virkninger, når behandlingen med Avastin ophører: Hvis behandlingen med Avastin stoppes, kan virkningen på tumorvæksten ophøre. Stop ikke behandlingen med Avastin før, du har diskuteret det med din læge. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER AVASTIN HAR Som alle andre lægemidler kan Avastin have bivirkninger. De bivirkninger, der er vist nedenfor, blev observeret, når Avastin blev givet sammen med kemoterapi. Det betyder ikke at disse bivirkninger nødvendigvis kun skyldes Avastin. Bivirkninger, som beskrives som meget almindelige, forekom hos flere end 1 ud af 10 patienter. Bivirkninger, som beskrives som almindelige, forekom hos op til 1 ud af af 10 patienter. De almindelige bivirkninger (op til 1 ud af 10 patienter) og mest alvorlige er: - perforation af tarmen, - blødning, - blokering af en arterie pga. en blodprop. Alvorlige bivirkninger som kan være meget almindelige (mere end 1 ud af 10 patienter), omfatter: - forhøjet blodtryk,

32

- problemer med sårheling efter operation. Alvorlige bivirkninger, som kan være almindelige (op til 1 ud af 10 patienter), omfatter: - nedsat antal af hvide blodceller i blodet, - blødning forbundet med tumoren,

mangel på energi, mavesmerter,

- diarré, - smerter, - blodpropper i venerne i benene, - lokaliseret ansamling af pus, - sinfektion i blodet, - nedsat blodtilførsel til hjernen, - blodpropper i arterierne, som kan resulterer i slagtilfælde og hjertetilfælde - besvimelse Du bør søge øjeblikkelig hjælp, hvis du får en af ovennævnte bivirkninger. Meget almindelige bivirkninger (mere end 1 ud af 10 patienter) som ikke var alvorlige, omfatter: - forhøjet blodtryk, - smerter, - mangel på energi, - forstoppelse, blødning fra den nedre del af tyktarmen, betændelse i munden, - tab af appetit, - protein i urinen, - næseblod, - feber. - Almindelige (op til 1 hos 10 patienter), som ikke er alvorlige inkluderer:

- kortåndethed, - næseblod, - løbende næse, - tør hud, afskalning og betændelse i huden, misfarvning af huden, - smagsforstyrrelser,

problemer med øjet (tåreflåd). Andre mindre almindelige bivirkninger af alle sværhedsgrader, som er blevet rapporteret er hjertesvigt og blødning fra epithelet i mund og vagina. Nogle bivirkninger er mere almindelige hos ældre patienter. Disse bivirkninger inkluderer blodprop i arterierne, som kan resulterer i slagtilfælde eller hjertetilfælde. Ældre patienter har desuden højere risiko for en reduktion i antallet af hvide blodceller i blodet. Du bør søge øjeblikkelig hjælp, hvis du får en af ovennævnte bivirkninger. . Avastin kan også forårsage ændringer i de laboratorieundersøgelser som din læge foretager, disse inkluderer; nedsat antal hvide celler i blodet, specielt neutrofile (en type hvide blodceller); tilstedeværelse af protein i urinen; nedsat kalium i blodet (metal), nedsat phosphor i blodet (mineral), øget sukker i blodet, øget basisk phosphatase i blodet (enzym), nedsat hæmoglobin og nedsat natrium (metal).

33

Hvis du bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør du oplyse din læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DU OPBEVARER AVASTIN Opbevares utilgængeligt for børn. Opbevares i køleskab (2ºC - 8°C). Må ikke fryses. Hætteglassene skal altid opbevares i den orginale yderpakning for at beskytte mod lys. Må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der er angivet på yderpakningen og på hætteglassets etiket. Infusionsopløsningen skal anvendes umiddelbart efter fortyndingen. Kassér evt. ubrugt medicin. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

34

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den { MM/ÅÅÅÅ }

bilag i produktresume - european...

Documents