carcinogen es is

Karsinogenesis

Overview - Carcinogenesis

Defenisi Neoplasia

Hipotesis tentang asal Neoplasia

Penyebab Neoplasia

Kata kunci :

Oncogenesis: Patogenesis dari neoplasma

Carcinogenesis: Patogenesis dari cancer

Carcinogen : agen penyebab cancer.

Oncogen : agen penyebab neoplasma

Mutagen : agen penyebab mutasi.

Oncogenes : gen penyebab cancer

p-onc, v-onc, c-onc Proto/viral/cell – penamaan oncogen.

Karsinogenesis – Neoplasia

Neoplasia – dari bahasa Latin pertumbuhan baru (new growth)

Cancer – ‘crab’

Siklus sel dikontrol oleh gen

Gen mengontrol pembelahan sel dengan melalui sitokin

Sitokin merupakan hasil ekspresi gen

Karsinogenesis - OverviewNeoplasia adalah suatu pertumbuhan dan multipikasi sel yang abnormal yang dicirikan oleh : Pada tingkat seluler

Proliferasi seluler yang berlebihan Pertumbuhan yang tidak terkoordinasi Infiltrasi ke jaringan sekitarnya

Pada tingkat molekul Kelainan gen pengatur pertumbuhan Terjadi dalam suatu proses yang bertingkat (multistep)

Dasar Molekular Karsinogenesis

Gen mengontrol pembelahan sel dengan sitokin

4 klas gen pengatur1. Promotor Proto-oncogen

2. Inhibitor gen supresor Cancer p53

3. Gen pengatur Apoptosis (kematian sel terkontrol/normal)

4. Gen perbaikan DNA (DNA repair genes)

Kerusakan genetik yang bersifat Non-lethal mendasari

KarsinogenesisHilang/rusaknya gen suppressor

Duplikasi gen promotor

Hilang/rusaknya gen Apoptosis

Hilang/rusaknya DNA repair genes.

Karsinogenesis – Overview

Hipotesis asal Neoplasia1. Oncogen dan gen Suppresor tumor

2. Hipotesis oncogen Virus (Viral Oncogene Hypothesis)

3. Epigenetic Hypothesis

4. Kegagalan sistem immun Agen penyebab Neoplasia

Carcinogenesis Hipotesis asal Neoplasia

Asal Neoplasia – 2 tipe umum Monoclonal

Perubahan awal “neoplastik” hanya mengenai 1 sel

Field originkarsinogen mempangaruhi sejumlah besar sel

sehingga sel-sel tersebut mempunyai potensi menjadi sel kanker

Carcinogenesis Hipotesis asal Neoplasia

Multiple proses dan Multiple Faktor Knudson mempunyai hipotesis, bahwa

carcinogenesis membutuhkan 2 proses Proses I (1st event) inisiasi

Carcinogen = inisiator Proses 2 (2nd event) promosi

Agen = promoter Proses Multiple - 5 proses /langkah atau lebih

Setiap proses menghasilkan suatu perubahan dalam genom-nya yang kemudian ditransmisikan (diwariskan) ke keturunannya (ie. clone)

Lag period Waktu antara exposure (proses pertama) dan munculnya

gejala klinis kanker Sel yang mengalami karsinogenesis tidak memperlihatkan

abnormalitas selama fase ini

PENYEBAB Neoplasia

Penyebab dari lingkungan: (Carcinogen)

Senyawa kimia VirusRadiasi

Penyebab keturunan (Herediter) defek/kelainan Genetik

Kombinasi umumnya

Defek/kelainan yang tidak diketahui

Agen penyebab Neoplasma

Carcinogen suatu senyawa yang diketahui sbg penyebab kanker atau menimbulkan kerentanan terjadinya kanker pada manusia atau hewan Penyebab sebagian besar kanker tidak

diketahuiSebagian besar kanker, kemungkinan

penyebabnya bersifat multifaktorial Agen karsinogenik yang diketahui

mempengaruhi sejumlah kecil kasus Agen dari lingkungan yang belum

teridentifikasi berperan pada kejadian 95% kanker

Karsinogenesis

Karsinogenesis Agen penyebab Neoplasma

1. Karsinogenesis kimiawi Tipe

Proximate atau direct-acting : pengaruh bersifat lokal, tanpa perubahan metabolik

Indirect acting : bersifat carcinogenik hanyalah dimetabolisme menjadi kompenen aktif ( (procarcinogen ultimate carcinogen)

Karsinogenesis kimiawi

Direct Acting Carcinogens:Alkylating Agents: Cyclophosphamide

Procarcinogenes (perlu diaktifkan)Polycyclinc hydrocarbons – BenzpyreneAromatic amines, dyes - BenzidineNatural products: AflotoxinLain-lain: Vinyl chloride, turpentine etc.

Carcinogenesis Agen penyebab Neoplasma

Model carcinogenesis Meninduksi perubahan pada DNA – mis. Base alkylation,

deletion, breakage, cross-linkage Mekanisme Epigenetik Kerja Sinergistik dengan virus Promoter bagi kersinogen lain

Kesulitan dalam mengindentifikasi carcinogen Senyawa kimia dari industri, pertanian dan dari rumah

tangga dalam kadar rendah Terekspose/terpapar oleh sejumlah besar senyawa kimia

selama hidupnya penderita Fase lag phase panjang

Karsinogenesis kimiawi

Inisiasi Kerusakan DNA, misalnya krn

Benzpyrene

Promosi Perubahan Histologik mis –

krn Terpentine (co-carcinogen)

Transformasi Malignan: Pembentukan tumor dapat

diindra kerusakan lebih lanjut DNA.


2. Onkogenesis RadiasiTipe Onkogenesis Radiasi

UltravioletX-rayRadioisotopNuclear Fallout

Model oncogenesisDirect effect pada DNAMengaktifkan oncogen seluler


Radiasi UVRadiasi UV berhubungan dengan kanker kulit

squamous CA, basal cell CA, malignant melanomaKulit terang dan usia tua lebih rentan Sinar UV diyakini menginduksi cross-linkages

antara molekul DNA molecules dan agen carsinogen ketika mekanisme perbaikan DNA tidak berjalan efisien


Radiasi X-rayPada penggunaan awal X-rays

menyebabkan kanker kulit, leukemia dan papillary thyroid CA

Radiotherapy menyebabkan raditation-induced malignancy, 10-30 tahun kemudian biasanya sarcomas

Sinar X Diagnostic tidak meningkatkan kejadian leukemia pada fetus

Radiation Carcinogenesis:

Ionizing radiation disjunction random fusion mutasi

Pekerja X Ray Leukemia

Radio-isotopes Thyroid carcinoma

Atomic explosion kanker kulit, Leukemia

Mutasi

Neoplasia


RadioisotopOsteosarcoma sering ditemukan pada pekerja

pabrik yang menggunakan radium (radium-containing paints)

Pekerja tambang mineral Radioactive kanker paru

Thorium meningkatkan resiko kanker hati– hepatocellular, angiosarcoma, cholangiocarcinoma

Radioactive iodine meningkatkan resiko kanker 15-25 tahun kemudian


Nuclear FalloutHiroshima, Nagasaki (atomic blasts)Marshall islands (atmospheric testing of nuclear

divide containing radioactive iodine)Chernobyl, 1986


3. Oncogenesis ViralTipe

Virus RNA OncogenicVirus DNA Oncogenic

Model OncogenesisRNA Virus DNA Virus


Deteksi genom viral Identifikasi spesifik asam nukleat virus dengan

dengan teknik hibridisasi dengan probe DNA/RNA Recognisi virus-specific antigens pada sel yang

terinfeksi Deteksi virus-specific mRNA

Viral Oncogenesis:

Insersi asam nukleat viral mutasi

Perubahan pada Oncogenes, cancer suppressor genes dan genes regulating DNA repair menghasilkan kehilangan regulasi pada pembelahan sel Carcinogenesis.

Nobel Laureates – Varmus and Bishop v-fes, v-sis proto-oncogenes.v-sis sis PDGF Brain tumours.

Viral Oncogenesis:

Human Papilloma Virus Neoplasma Cervical (leher rahim) warts,

papilloma, ca cx

Epstein-Barr virus Burkitts Lymphoma, Nasopharyngeal ca.

Hepatitis B & C virusHepatocellular carcinoma.


4. Oncogenesis NutrisiYang diduga kuat punya keterkaitan

Diet rendah serat dan canker kolon Diet tinggi lemak dan kanker payudaraDaun tembakau dengan kanker mulut

Agen Protektif antioxidant Beta-caroteneVitamin C, ESelenium


5. Hormonal OncogenesisTipe

Induksi Neoplasma oleh HormonNeoplasma yang tergantung hormon

Hormon yang menginduksi NeoplasmaEstrogen Ca payudaraDiethylstilbestrol (DES) Ca vagina dan rahim


Neoplasma yang tergantung Hormonal Neoplasm tidak disebabkan oleh hormon,

tetapi pertumbuhannya tergantung pada hormon

Sel Neoplastik mempunyai reseptor untuk hormon tersebut

Contoh : CaProstat Ca payudara Ca Tiroid


6. Oncogenesis Genetic (keturunan)Tipe

Pewarisan Mendelian Pewarisan Poligenic Berhubungan dengan penyakit keturunan

Pewarisan MendelianDominantRecessive


Contoh : Retinoblastoma Tumor Wilm Lainya:

Neurofibromatosis (type 1 von Recklinghausen’s disease)

Multiple endocrine adenomatosis (MEN) Familial polyposis coli Nevoid basal cell carcinoma syndrome


Pewarisan Poligenik Ca payudara Ca kolon


Berhubungan dengan penyakit keturunanBanyak penyakit keturunan yang berkaitan

dengan resiko neoplasiaTipe :

Sindrom dicirikan oleh peningkatan chromosomal fragility

Sindrom immunodefisiensi

Penyebab Hereditas /Oncogenesis Genetic (keturunan) :

Berhubungan dengan gen abnormal yang diwariskan.

FAP – gene C5, polyposis Adenocarcinoma colon

Retinoblastoma – Rb gene – (C13)

Neuroblastoma – (C17)

Trisomy 21 – Down’s syndrome – Leukemia pada infant.

Dasar Molekular Neoplasia:

Proto-oncogene

Oncogene

V-Onc

Other

Heredity

Radiation

Chemica

l

Proses Multi-stepInisiasi Tumor dan progresi dihasilkan dari akumulasi mutasi DNA

Beberapa ciri neoplasma (ganas) dihasilkan dari defek genetik yang multipel.

Step Inisitial bersifat reversible (mis. dysplasia), tetapi transformasi malignan akhir bersifat irreversible.

Teori Multi-step

Stage of initiation

Latent stage

Stage of promotion

Stage of malignant transformation

Path

ogen

esis Paparan faktor lingkungan,

kimiawi, radiasi, virus

Perubahan pada Genom sel somatik

Activation of growth promoting oncogenes

Inactivation of cancer supressor genes

Expression all altered gene products and loss of regular gene products

MALIGNANT NEOPLSM

Faktor Genetic

Neoplastic Conversion Chemical Carcinogen Progression

-DNA Reactive Promotion

-Epigenetic effect

-DNA methylation

-Histone deacetylation Neoplastic cell

Genetic and epigenetic Levels

DNA alteration NeoplasticDevelopment

Six hallmarks of cancer. Most cancer cells

acquire these propertiesduring their development,

typically by mutations in the relevant genes

Liver Metastasis

carcinogen es is

Documents