横紋筋肉腫 · 2019. 5. 12. · 割合(rms全体の) 60-70% 20% 5-10% 好発部位...

横紋筋肉腫

国立がん研究センター中央病院小児腫瘍科

白川奈美/荒川歩

1

Ⅰ概要と組織学的/分子学的特徴

Ⅱ治療

Ⅱ-① 初発例における全身化学療法

AAAAAAA米国 IRSG/COG-STSによるプロトコール治療の歴史 (特にIR群)

AAAAAAA欧州 EpSSG：維持療法

AAAAAAA本邦 JRSG：現在のプロトコール治療

Ⅱ-② 局所治療におけるピットフォール

AAAAAAAPREとDPEとは?? 放射線は何Gy??

AAAAAAA診断と効果判定にPETは使える??

Ⅱ-③ 原発部位別

AAAAAA 四肢、傍髄膜、傍精巣、膣、前立腺/膀胱

Ⅱ-④ 再発症例 2

＜内容＞


Ⅱ治療









AAAAAAA四肢、傍髄膜、傍精巣、膣、前立腺/膀胱


＜内容＞

Rhabdomyosarcoma, RMS

• 骨格筋になるはずの未熟な細胞から発生する（=全身に発生しうる）

• 発症率は小児100万人当たり4.5例、小児悪性腫瘍の約3%

• 本邦での年間発生は約100例と推測

4

組織学的分類

胎児型Embryonal

胞巣型Alveolar

紡錘型/硬化型Spindle/Sclerosing

好発年齢 10歳未満の若年胎児型より高年齢（10代～AYA世代）

小児～成人まで

男女比男児に多い（1.4:1）ほぼ同等男児に多い(6:1)

割合(RMS全体の) 60-70% 20% 5-10%

好発部位頭頸部、泌尿生殖器

四肢は少ない。四肢、傍脊髄、会陰、鼻、乳房

などSpindle：傍精巣Sclerosing：四肢

分子学的特徴11p15のLoss of heterozygosity

FOXO1(FHKR1) fusionPAX3 or PAX7(全体の約8割)

MyoD1、VGLL etc

※Undifferentiated / Pleomorphic typeは高齢者に好発のため省略5

ARMSの約20%がFOXO1 fusion陰性

現状、リスク分類はEmbryonal type

FOXO1(=FKHR1)の融合と治療成績

FOXO1融合遺伝子陰性のARMSの予後はERMSと同等！⇒組織学的な分類よりもFOXO1融合の有無が重要

COGの最新の臨床研究のリスク分類は、ARMSとERMSではなくFOXO1-fusion (+)と(-)の２つに分類されるようになった！！

Metastatic diseaseにおいては、PAX7はPAX3よりやや予後が良い

6

Metastaticdisease

Fusion neg. ARMSERMSFusion pos. ARMS

Williamson D. J Clin Oncol 2010;28:2151-2158

Sorensen PH. J Clin Oncol 2002;20:2672-9

PAX7-FKHR

PAX3-FKHR

Spindle/Sclerosing RMSの分子学的特徴

MyoD1-mutantVGLL-related or NCOA fusions

特徴小児～成人まで乳児

組織型 Sclerosingで特に多い Spindle

好発部位頭頚部傍精巣

予後不良非常に良好

免疫染色：Myogeninと比較して、MyoD1がdiffuseに陽性⇒MyoD1-mutantを疑う

小児のSpindle/Sclerosingは予後が良いと考えられてきたが、MyoD1-mutantは予後不良！ Agram M. Mod Pathol. 2019;32:27-367

大規模なデータはまだなし小規模報告で、70％程度が原病死

Allagio R. Am J Surg Pathol. 2016;40:224-35

分子学的特徴を用いたリスク分類

＜FusionとMutationを組み合わせたRisk分類 (案)＞

PAX-FOXO1TP53PAX-FOXO1+MYCN amp.PAX-FOXO1+CDK4 amp.Fusion neg.+MYOD1

HighHighUltra-HighUltra-HighUltra-High

• 1-2歳のよくあるParatestis Spindle cell typeRMSはVGL2, SRF, TEAD1 fusion pos.で予後良好

• 成人のよくある頭頚部spindle type RMSはMYOD1 pos.で予後不良

• 小児の頭頚部原発spindle type RMSもMYOD1 pos.なら予後不良

Agram M. Mod Pathol. 2019;32:27-368

COGは、遺伝子学的異常をリスク分類に取り入れていく方針

anRMS

症例数（％）TP53 変異症例数（％）

診断時年齢0 – 3 才3 – 7 才7 – 13才合計

5

8

2

15

(33)

(53)

(13)

5

6

0

11

(100)

(75)

(0)

(73)

第1、第2度近親者LFS腫瘍なしLFS腫瘍ありコアLFS腫瘍あり

10

5

5

3

(50)

(50)

(30)

4

5

5

(80)

(100)

(100)

横紋筋肉腫とGerm line mutation

Hettmer S. Cancer 2014;120:1068-75

• DICER1症候群で子宮頚部横紋筋肉腫が好発する事が知られている• 退形成亜型横紋筋肉腫(anaplastic RMS)(基本ERMS)がLi-Fraumeni症候群に

特徴的である。（若年に多い）➔ Anaplastic RMSの診断がついたら TP53 germline mutationを疑う必要あり


Ⅱ治療









AAAAAAA傍髄膜、傍精巣、四肢、膣、前立腺/膀胱


＜内容＞

薬物療法への反応組織型選択される治療薬奏効割合

感受性きわめて高い骨肉腫個別治療あり (MTX、IFM、DOX、CDDP) 5-8割

横紋筋肉腫個別治療あり (VAC) 5-8割

ユーイング肉腫個別治療あり (VDC/IE) 5-8割

GIST 個別治療あり(イマチニブ) 5-9割

感受性が高い滑膜肉腫 IFM、DOX 3-6割

粘液性/円形細胞脂肪肉腫 DOX 2-5割

子宮平滑筋肉腫 DOX+GEM、DOX 1-4割

線維形成性小細胞腫瘍確立していないが、個別治療としてVDC/IEなどその他：DOX、IFM、または併用

4-6割

感受性が中等度多形性脂肪肉腫 DOX 1-2割

平滑筋肉腫 DOX 1-3割

類上皮肉腫 DOX 1-2割

粘液線維肉腫 DOX、IFM 1-2割

線維肉腫 DOX、IFM 1-2割

血管肉腫 PTX、DTC、DOX、PLD 1-3割

感受性が低い明細胞肉腫 0-1割

分化型/脱分化型脂肪肉腫 0-1割

感受性きわめて低い胞巣状軟部肉腫 sunitinib 0-1割

軟骨肉腫 0-1割11

肉腫治療の考え方(化学療法と放射線の感受性で腫瘍切除の方針が決まる）

化学療法感受性放射線感受性とも

極めて高い

Rhabdomyosarcoma Study Group

米国Intergroup Rhabdomyosarcoma

Study Group

IRSG (1972-1997) COG-STS

Children`s Oncology GroupSoft Tissue Sarcoma Committee

欧州

SIOP MMTSIOP Malignant Mesenchymal

Tumor Committee

CWSCooperative Weichteilsarkoma

Studie （ドイツ）

AIEOP STCAIEOP Soft Tissue Sarcoma Committee

EpSSGEuropean Pediatric Sarcoma

Study Group ヨーロッパを中心に南米の数か国を含む小児の肉腫研究グループ

12

RMSに対する治療の基本骨格

VAC療法（VCR+Act-D+CPA） 4コース手術

放射線照射

★基本骨格は最初に手術⇒VAC4コース後に（二期的手術）+放射線照射★放射線照射については、照射量が規定されている（後述）★Cyclophosphamideの総投与量が重要（これを意識してプロトコールが作られる!!）

➡目安として10g/m2を超えると永久男性不妊、20g/m2を超えると永久女性不妊★Act-DによるVODの発症に注意が必要 13

【COG:RMSのRisk分類】

★治療前分類と術後分類と組織型の組み合わせでRiskを分類

<治療前分類 IRS Pretreatment Classification＝Stage>

予後良好部位：眼窩・頭頚部（傍髄膜を除く）泌尿生殖器系（膀胱・前立腺を除く)

予後不良部位：膀胱/前立腺・四肢・傍髄膜その他（後腹膜や体幹を含む）

予後良好部位⇒リンパ節転移関係なく Stage 1予後不良部位で径5cm未満 and N0 ⇒ Stage 2予後不良部位で径5cm以上or N1 ⇒ Stage 3部位に関係なく遠隔転移あり ⇒ Stage 4

傍髄膜とは：中耳、鼻腔、鼻咽喉、副鼻腔、側頭中頭蓋窩下、翼突口蓋、傍咽頭

14

【COG：RMSのRisk分類】

<術後分類 IRS Post-Surgical Classification＝Group>

<最新のRisk分類＝COG-STS classification>

Low subset 1ERMSで★予後良好部位（眼窩以外）かつ

完全切除または顕微鏡的残存★予後不良部位で5cm未満かつ

完全切除または顕微鏡的残存★眼窩原発Low subset 2ERMSで★予後良好部位かつ生検/部分切除★予後不良部位で5cm以上かつ

完全切除または顕微鏡的残存

IntermediateERMSで★生検/部分切除Alveolar RMSで転移なし⇒aRMSだとIntermediate以上High組織型は関係なく転移あり

★Intermediate risk がRMS全体の約50%、High riskは約15%だが予後が非常に悪い 15

RMSに対するIRSG/COG-STS臨床試験のまとめ

Low risk Intermediate risk High risk

1972-1978 I R S - Ⅰ

1978-1984 I R S – Ⅱ

1984-1990 I R S – Ⅲ

1991-1998 I R S - Ⅳ Up-frontWindow therapy1999-2005 IRS-Ⅴ (D9602) IRS-Ⅴ(D9803)

2006- ARST0331 ARST0531 ARST0431

現在なし ARST1431 ARST1822

Ⅰ～Ⅲ：全リスクで1つの試験

Ⅳ：SR/IRとHRで分かれた試験

Ⅴ～現在：各リスク毎に分かれた試験

16

ここから各プロトコールについてのお話

注目は、

①IRS-1（最初の米国のStudy）がすごい

②ここ30年間あまり成績が変わっていない

③VAC療法の成績をなかなか超えることができない

17

IRS-Ⅰ：VACを用いた最初のIRSG Study

GroupⅠVACRTありｖｓなし

GroupⅡVA+RT vs VAC+RT

GroupⅢ/ⅣpVAC+RT vspVAC+RT+DXR

Group1 83％

Group2 70％

Group3 50％

Group4 20％

5-year OS:全体55%

★CPAは内服であった（2.5mg/kg/day p.o ）=51.5g/m2

★pulsed VAC: CPA：10mg/kg/day×5 IVを1コース⇒内服★全治療期間が2年間!★放射線照射：50-60Gy、40Gy(3歳以下)★45年前にすでにVAC療法の原型ができていた！

後腹膜

眼窩

泌尿器

頭頸部四肢

部位別に明確な

予後の差

1972年

宮史郎とぴんからトリオ女の道

Maurer HM, Cancer. 1988 15;61(2):209-20.

GroupⅡ:VAC+RT vs VA+RT

GroupⅠ:VAC vs VA

GroupⅢ/Ⅳ:VAC+RT vsVAC+ADR+RT

GroupⅠ（胎児型）:VA

GroupⅡ(胎児型、予後不良部位):VA+RT vs VA+ADR+RT

GroupⅢ(骨盤以外)+Ⅳ：VAC+RT vsVAC+ADR+CDDP+RT vs VAC+ADR+CDDP+VP16+RT

IRS-Ⅱ/Ⅲ：Risk based protocolsの進化

Ⅱ

Ⅲ ★ERMSとARMSでリスクが異なるように

★一部の群では治療が1年間に短縮

★CPAが点滴になった！（CY 10mg/kg/day IV×3

=24.3g/m2）

19

1978年ピンクレディーUFO

Womer RB, Cancer. 1993 Mar 1;71(5):1719-21Crist W, J Clin Oncol. 1995 Mar;13(3):610-30.

IRSⅡ/Ⅲ

IRSⅠ～Ⅲまとめ★リスクを細分化したことにより治療成績の向上が得られた。★一方でRandomised trialでは有意差を出せず（=ADR追加は無効）

Ⅱ vs Ⅲ55 vs 65% P<0.001

5-year OS

Ⅱ vs Ⅲ63 vs 71% P<0.001

5-year EFS

20

ここから最も頻度の高いIntermediate groupの治療について

COGにおけるIntermediate Riskの定義の復習：胎児型：Stage 2 or 3＆Group 3胞巣型：遠隔転移のない全ての症例

21

・リスク層別化にIRSG Postsurgical Grouping Classification(Stage)を採用

・VAC 2.2g/m2/ (=CPA 計26.4g/m2)を採用・IE/ICEの検討

Clinical Question

VAC vs VAI (VCR+ActD+IFO) vs VIE(VCR+IFO+VP16)

★VAC vs VIE/VAIにRandomisedされた群には、現在のLow riskも含まれていることに注意 22

IRS-ⅣCrist WM, J Clin Oncol. 2001 Jun 15;19(12):3091-102

IRS-Ⅳ

・3year-EFSはIRSⅢを上回らないが、VAC 2.2は標準治療として確立・VAI/VIEともVACを上回らず・VIEはActD/CPAが使用できないときの代替としての位置づけ

VAC vs VAI vs VIE3-year FFS: 75 vs 77 vs 77%

P=0.42

23

IRS-Ⅴ/D9803

結論：Topo上乗せは効果なし

Clinical Question：

VAC vs VAC/VTC (VCR+Topo+CPA) 4-year EFS:73 vs 68%

P=0.3

Estimated 4-year OS:

79%P=0.9

VAC vs VAC/VTC

初めてのIntermediate risk

だけの試験

VAC群：CPA(C*)は 2.2g/m2 Total CPA dose 30.8g/m2

VTC群：CPA（C♰）は 1.25g/m2 Total CPA dose 25.1g/m2

24

1999年だんご3兄弟

Arndt CA, J Clin Oncol. 2009, 27:5182-8.

Clinical Question：

①VAC vs VAC+VI (VCR+CPT11) ②CPAの減量(VAC群:CPA 1.2g/m2 )（D9803はVAC 2.2/Total CPM 30.8g/m2)

VAC群 ➡ CPM 16.8g/m2

VAC/VI群 ➡ CPM 8.4g/m2

Intermediate Risk RMSに対するCOG(ARST 0531)の最新成績

妊孕性を温存できる可能性がある！

High-riskや再発の症例に対するVCR+CPT11の結果から…

25

2005年修二と彰青春アミーゴ

Hawkins, J Clin Oncol.2018 ,36:2770-2777

・VAC/VI (CY 8.4g/m2) vs VAC (CY 16.8g/m2)

4y-EFS 59 vs 63% (p=0.51)

・D9803 study：4y-FFS 73% (CY 30.8g/m2)

★IRS-Ⅴ(D9803)と比較して成績低下 (4y FFS)eRMS GIII: 65 vs 73% (p=0.004)aRMS GII/III: 51 vs 58% (p=0.05) (論文未発表)

★GIII群のLocal failureがARST0531で多い27% vs 19% (vsD9803)特に5cm以上のGIII群 (論文未発表)

★ARST0531群では、照射に陽子線を用いた例が増えたが、結果に影響せず

★現在、COGはVAC/VI は見直しが必要と判断⇒IR群に対してはCOGとしてrecommendできる

標準治療はない。

Intermediate Risk RMSに対するCOG(ARST 0531)の最新成績

26

CPADose

CPA schedule

DurationTotalCPA

VCR Act-DOutcome of

VAC arm

IRS-I 2.5mg/kg Daily PO 2y 51.5g/m2 2mg/m2 0.015mg/kg×5d 5y EFS 56%

IRS-II 10mg/kg*3d q3-4w 2y (27 doses) 24.3g/m2 2mg/m2 0.015mg/kg×5d 5y EFS 62%

IRS-III 10mg/kg*3d q3-4w 2y (27 doses) 24.3g/m2 1.5mg/m2 0.015mg/kg×5d 5y FFS 65%

IRS-IV 2.2g/m2 q3w 44w (12 doses) 26.4g/m2 1.5mg/m2 0.015mg/kg×5d 5y EFS 65%

IRS-V（D9803）

2.2g/m2 q3w 40w (14 doses) 30.8g/m2 1.5mg/m2 1.5mg/m2 4y EFS 73%

ARST0531

1.2g/m2 q3w 40w (14 doses) 16.8g/m2 1.5mg/m2 0.045mg/kg 4y EFS 63%

VAC療法:投与量のまとめ

この群に対する治療成績は約20年間大きく変わらず(※IRS1-4におけるVACの成績はIR群だけの成績ではない)

VAC VA療法とVOD (Venoocclusive disease, 肝静脈閉塞症)

• 横紋筋肉腫においてはVAC療法あるいはVA療法のみでもVOD発症の報告あり

• VAC/VA療法全体でのVODの発症率は1.4%、VAC療法での発症率は3.1%という報告あり。

• 3歳以下でのVOD発症が多く、ActDの投与7-14日後の発症が多いとされているが、10歳以上の発症例もみられる。

• 3歳未満ではActDとCPAの減量が行われる。

28小児がん診療ガイドライン 7章横紋筋肉腫 P282-3より抜粋

Ortega JA. Cancer 1997; 79:2435-9

休憩①

• 横紋筋肉腫の初めての報告は1854年、ドイツ人医師C.O. Weberによる➔筋束の紡錘形の増生を伴う舌の過形成として1例報告(R Virchowが共著)

• 1946年にアメリカ人医師のA.P.Soutが116例の横紋筋肉腫を初めて系統的にまとめて報告

1853年黒船来航

Low risk に対するStudyのまとめ

IRSⅢ-Ⅴにおいてすでに好成績⇒長期合併症を避ける方向性に

A：FFS 89％B：FFS 85％

SubgroupA: VA 48weekSubgroupB: VAC 48week （CPA 28.6g/m2）

IRS-V(D9602)

5-year FFS: 78% to 89%5-year OS: >90%

IRS-Ⅲ IRS-Ⅳ

Low riskを

予後別にA/Bの2群に

初めてのLow risk

だけの試験

30

Raney RB, J Clin Oncol. 2011,29:1312-8

ARST0331 for subset1VAC/VA 22weekCPA 4.8g/m2

Subset2/低リスクBに対しては至適なCPA doseが分かっていない

Low Risk RMSに対するCOG(ARST 0331)の最新成績

ARST0331 for subset2VAC/VA 46weekCPA 4.8g/m2

3y OS 98％3y FFS 89％

Subset1は減量CPAでも成績良い特に傍精巣と眼窩が良好 Subset2は成績低下

31

2003年 SMAP世界に一つだけの花

Subset1/低リスクAに対しては減量CPAレジメンが有効VAC/VA (Total CPA 4.8g/m2) が標準治療

Walterhouse DO Cancer. 2017 15;123(12):2368-2375Anderson JR, J Clin Oncol. 2014 32:3547-52.

推定3y OS 92％推定3y FFS 70％

なぜ low risk A/B(IRS-Ⅴ)とlow risk subset 1/2 は(ARST0331)は違うのか？

Group Ⅰ Ⅱ Ⅲ

ⅡA ⅡB/C Orbit その他

Stage

Ⅰ A B A or B B

Ⅱ A B

Ⅲ B

基本的には、low risk Aがsubset 1、low risk Bがsubset 2に相当するが…

IRS-Ⅳの解析：Stage1/GroupⅡB,CStage2/GroupⅡの予後はAと同様に良好であった。➡ARST 0331では、Subset1に組み入れ

Group Ⅰ Ⅱ Ⅲ

ⅡA ⅡB/C Orbit その他

Stage

Ⅰ 1 1 1 or 2 2

Ⅱ 1 1

Ⅲ 2

ARST 0331でもこの群は予後良好

32

IRS-Ⅴ ARST 0331

Anderson JR, J Clin Oncol. 2014,32547-52.

High risk RMSに対するUp-front phase Ⅱ Window therapyARST0431に至るまでの歴史が分かりにくい

Protocol 年代 Window therapy 結果

IRS-III 1984-91 none 推定5-year OS:27-31%

IRS-Ⅳ pilot 1988-91 Ifo+DXR CR＋PR:52％

IRS-Ⅳ 1991-95 IFO+ETP or VCR+Mel IEはVCR/Melより効果あり

CCG6941/POG9490 1994-96 Topotecan CR＋PR:49％

D9501 1996-99 Topo+CPA CR＋PR:50％

D9802 1999-2000 CPT11/ VCR+CPT-11 VCPTのCR＋PR：70％

IFO、DXR、ETP、CPT-11は、High risk RMSに対する薬剤として有望

⇒ARST 0431へ

EFSは試験毎で有意差あり、OSは有意差なし 33

IRS-Ⅳ pilot:Sandler E, Med Pediatr Oncol. 2001,37:442-8.IRS-Ⅳ：Breitfeld PP, J Pediatr Hematol Oncol. 2001 May;23(4):225-33.CCG6941：Pappo AS, J Clin Oncol.2001 19:213-9.D9501：Walterhouse DO, J Clin Oncol. 2004 22:1398-403D9802：Pappo AS, J Clin Oncol. 2007 25:362-9.Pooled analysis；Lager JJ, J Clin Oncol. 2006, 24:3415-22.

Metastatic RMSに対するCOG(ARST0431)の最新成績

治療骨格:VCPT + VDC/IE + VACのcombination

全体

eRMS

aRMS

全体としては3yEFS 38% vs 29%とやや改善

aRMSの成績改善を認めず

eRMSでは治療強化で成績やや改善？(有意差は出ない）

34

COGはこの結果をもって最新研究のBackboneに採用

現時点でのHRにおけるCOGの標準治療

2004年平井堅瞳をとじて

Weigel BJ, J Clin Oncol. 2016 Jan 10;34(2):117-22.

Metastatic RMSの予後因子

Risk factorAge <1 or >10Unfavorable SiteBone or bone marrow metastasisMetastatic site >3

Risk factorが2つ以上あると治癒を目指すのは困難HRでは組織型の差はない

1因子以下

2因子以上

35

Oberlin O, J Clin Oncol. 2008, 26:2384-9

ARST0431はVCPTとVDC/IEを初発時に使用

36

初発時 10代胞巣型横紋筋肉腫 (PAX3-FKHR)

右前腕原発、多発骨転移、右乳房転移

VAC 2.2 14コース計7ヶ月

IE 6コース+前腕/胸骨照射 40Gy

計6ヶ月

VCPT 10コース+乳房照射 39Gy

計9カ月

Oberlin のリスク因子：4項目

初発から3年6ヶ月経過、現在CR

➡Oberlinのリスク因子が高い症例でARST0431がベストチョイスかは検討が必要

CRで治療①終了

治療①終了6ヶ月後

右乳房再発

CRで治療②終了

治療②終了2ヶ月後

右前腕、胸骨再発

CRで治療③終了

治療③終了後、約8ヶ月縮小維持

European pediatric Sarcoma Study Group (EpSSG)

• RMS 2005 studyの結果がここ数年で発表されてきている

➔Non metastatic RMSを４Risk Group(Low, Standard, High, Very high)に分類

➔COGのIntermediate = EpSSGのStandardの一部 + High + Very high

• RMS studyの治療の基本骨格はIVA (Ifosfamide + Vincristine + Actinomycin D)

➔本邦ではVAC療法が使用できない症例の治療選択肢としても用いられる

• NRSTS (Non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma)のNRSTS 2005study

➔滑膜肉腫・胞巣状軟部肉腫etc.のsubgroupの結果を発表

37

• EpSSG High risk (ほぼCOG Intermediate)に対するIVA vs IVA+DXR P3 RCT

• 3yEFS :IVA 63.3% vs IVA+DXR 67.5%• Doxorubicinの上乗せ効果を認めず➔現時点でのこの群の欧州の標準治療はIVA

欧州も上乗せを試したがIVAを超えられず！！38

Bisogno G, Lancet Oncol. 2018;19:1061-1071

RMS 2005 Studyにおけるlow dose maintenance therapy (VNR+CPA)のRCT

• Metastatic RMSに対して大量化学療法 vs VNR+CPA経口維持療法(CWS96 study、ただしRCTではない)

➡OS 15% vs 52%で経口維持療法の成績が良好であった。

• EpSSG HR(＝ほぼCOGのIR)は、90%がCRを達成するが、30-40％が再発➡維持療法で再発を防げないか？

Presented By Gianni Bisogno at 2018 ASCO Annual Meeting

ASCO 2018 plenary session

39

Klingebiel T, Pediatr Blood Cancer 2008, 50:739-45

RMS 2005 Studyにおけるlow dose maintenance therapy (VNR+CPA)のRCT

Presented By Gianni Bisogno at 2018 ASCO Annual Meeting

• 6ヶ月(6 Cycle)の維持療法のRCTを実施➔ 5y OS/EFSは維持療法ありで有意に良好

• 注意：このデータは、維持療法開始時にComplete remissionの症例が対象BackboneがIVA(CPAなし）のため、VAC症例に当てはめられるか不明

40

日本横紋筋肉腫研究グループJRSG (Japan Rhabdomyosarcoma Study Group)

＜リスク分類＞Low risk A➔ COG Low risk Subset 1 Low risk B➔ COG Low risk Subset 2Intermediate➔ COG Intermediate Risk - ARMSのStage 2,3&Group3 High➔COG High Risk + ARMSのStage 2,3&Group3

＜JRS-I Studyの概要＞Low risk A➔ VAC1.2療法×8 (Total 24w) 3yEFS 91.7%Low risk B➔ VAC2.2療法×8 (24w)+ VA療法 (24w) 3yEFS 87.5%Intermediate ➔ VAC 2.2療法×14 (42w) 3yEFS 75.0%High➔RegimenA (VCR+THP-ADR+CY+CDDP+VP16)/ RegimenB(IFO+VP16+VCR+ActD)の交代療法

の後、Melphalan +Thiotepaの前処置でautoPBSCT 3yEFS 43.5% 41

横紋筋肉腫ではAuto-PBSCTの有効性は示されていない

42

Yang H, J Clin Oncol 1999;17:2796-2803

McDowell HP, Eur J Cancer 2010;46:1588-1595

1st CRの症例に対して、Melによる大量化学療法or 標準化学療法(non-randomised)

EFS OS

OS/PFSともに有意差なし

JRSG-IIの戦略

Risk Classification Strategy BackboneCPA

DoseTotalCPA

Low Risk A ARST0531を踏襲 VAC/VA 1.2g/m2 4.8g/m2

Low Risk BIntermediateよりCPMの量を減量

VAC/VCPT 1.2g/m2 10.8g/m2

IntermediateARST0531よりCPMの

Total doseが多いVAC /VCPT 2.2g/m2 18.8g/m2

HighARST0431を踏襲➔維持療法として

WT1ワクチンVAC / VCPT / VTC-IE 1.2g/m2 10.8g/m2

Intermediate riskのCPM総投与量はARST0531 (8.4g/m2)とD9803 (28.8g/m2)の中間くらい➔結果は？

43

治療アルゴリズム①

Low riskSubset 1

ARST0331 for subset2(VAC×4w+VA×4w)

CPA total 4.8g/m2

D9602 for low risk A（VA 48w ）

Low riskSubset 2

D9602 for low risk B（VAC 2.2g/m2 ）

CPA total 28.6g/m2

ARST0331 for subset2（VAC×4w+VA×12w）

CPA total 4.8g/m2

44

ARST 0531 for IR（VAC 1.2g/m2）

CPA total 16.8g/m2

ARST 0531 for IR（VAC/VI）

CPA total 8.4g/m2

標準治療エビデンスあり（標準とはいえない）学会発表レベルエビデンスなし本邦の臨床試験

成績は良いが、不妊

のリスク高

妊孕性は保たれるが、成績低下

ARST0331の前の標準治療CPAが入らない

推奨

選択肢の一つ

症例によっては

臨床試験

JRSG-ⅡLow risk AARST0331と一緒

CPAの量が上２つの中間

IRの治療でSubset2へのデータなし

JRSG-ⅡLow risk BVAC/VI

CPA total 10.8mg/m2

CPAの量としては良い所？

1.あくまでがんセンターの私見、一つの参考としてください2.JRSG-IIへの参加を推奨、但し臨床試験なのでエビデンスとしては別枠

エビデンスレベル推奨度

治療アルゴリズム②

Inter-mediate

D9803（VAC 2.2g/m2 ）

CPA total 30.8g/m2

JRSG-Ⅱfor IRVAC/VI

CPA total 18.8g/m2

High risk

ARST 0431VAC/VDC-IE/VCPT

IRS ⅣVAC 2.2g/m2

45

EpSSG RMS 2005(IVA)

IRS-Ⅳ for nonmeta(VIE)

ARST 0531 （VAC/VI）

CPA total 8.4g/m2

IVA後のVNR・CPA経口維持療法

ARST 0531 （VAC 1.2g/m2）

CPA total 16.8g/m2

ASCO18で成績up発表された

最も成績は良いがCPA doseが多い

CPA減量できたが、成績低下

再発レジメンのVCPT使用

CPA減量できたが成績低下

AｃｔD/CPAが使用できない場合

CPAの量としては良さそう？

JRSG-Ⅱfor HRVAC/VI/VTCIE

CPA total 10.8g/m2

WT1ワクチン維持療法

**

＊実際にはCPA 2.2g/m2では3週で回らないため1.5g/m2程度に減量していることが多いがエビデンスなし

1.あくまでがんセンターの私見、一つの参考としてください2.JRSG-IIへの参加を推奨、但し臨床試験なのでエビデンスとしては別枠


Ⅱ治療











＜内容＞

遠隔転移のない横紋筋肉腫に対する局所コントロール

全身治療 = 化学療法

化学療法感受性が高い

局所治療手術療法放射線照射辺縁を十分とった

腫瘍完全切除術 or肉眼的全摘出術

Debulking Surgery機能を著しく損なう手術

四肢切断術は推奨されない

放射線感受性が高い

合併症が懸念され十分量の放射線が

当てられない

化学療法抵抗性で縮小が得られない

場合によってやむを得ず

機能を犠牲にした腫瘍切除を検討

横紋筋肉腫は化学療法/放射線感受性が高い ➔手術については機能の温存を優先する考え方

原則

横紋筋肉腫に対する外科療法

• D9803試験:4年の局所再発率は17.5%・領域リンパ節再発率4.6%・遠隔転移再

発率12.3%と局所再発の割合が最も高い➡局所コントロールの戦略は非常に

重要。

• 初回手術が何らかの理由で不十分（診断がつく前etc.)で、腫瘍の肉眼的/顕微

的残存が疑われる場合はPretreatment reexicision (PRE, 化学療法前再切除)

が推奨。

• IRS-IVの解析で所属リンパ節転移は23%➔aRMSではN1だと有意に予後不良

Arndt CA, J Clin Oncol 27:5182-5188, 2009ARST 1431 protocolより抜粋

Rodeberg DA, J Clin Oncol 29:1304-11, 2011

①臨床的に触知 or 画像上浸潤が疑われる場合、

②臨床/画像的になくとも四肢原発あるいは10歳以上の傍精巣原発においては

リンパ節生検が必須である。

Primary Re-Excision 治療前再切除のコンセプト最初に手術するのが原則！かつ必要なら一緒にリンパ節生検を！

学童期大腿原発軟部肉腫

診断は？RMS・ユーイング・滑膜肉腫etc

組織型により治療戦略が変わる

針生検

胞巣型RMSの診断

②リンパ節転移の臨床的・

画像上の評価

①腫瘍の完全切除は可能か？最初に手術

（PRE）は可能か？

化学療法開始前に適切な方針の

PREを実施

腫瘍広範切除術+

鼠径リンパ節生検

鼠径リンパ節生検のみ↓

化学療法を開始↓

DPEを考慮

PET-CTを含めた正確な評価の上、必要であればリンパ節生検を含むPREを実施する

可能

不可能（侵襲大きすぎるなど）

Delayed Primary Excision (二期的切除)と放射線照射減量のコンセプト

下顎原発肉腫針生検にてaRMS(T2N0M0)

Intermediate Risk

従来の考え方ではaRMS Group III

➔ 照射量は 50.4Gyになる

切除しようと思えば取れるが、整容性を考えると

化学療法を先行してから切除をしたい

こういう場合は50.4Gy必要?

VAC療法3サイクル

Week 9で画像評価

画像上CRで切除不要

生検必須!!CR確認できたら

41.4Gyに減量

画像上腫瘍残存

12週でDPE実施

R0なら36.0Gy

R1なら41.4Gy

R2なら50.4Gy

DPEできない

場合は50.4Gy

D9803を参考に

DPEと照射量の減量・D9803試験にて、DPE時の切除度による照射量の減量が採用➡①GroupIII/RMS(n=161)の45%でDPEを実施、そのうち84%で照射量を減量可。➡②Historical Control (IRS-IV)と比べて局所再発率は上昇しなかった。

・ARST0531試験ではDPEは許容したが、照射の減量の規定がない。・そもそもWeek4から放射線が開始されている。

・現行のARST1431試験はDPEを許容し、照射量の減量を規定。

・EpSSG/RMS2005は2nd look surgery(=DPE)による照射量の減量を規定。

・JRSG-IIは二期切除（=DPE）の有無による照射量の減量を規定している。

プロトコール間で差はあるが、どちらかというとDPEと照射量減量を許容していく流れ

Rodeberg DA,. Int J Cancer 2014;137:204-211.

①DPE時の所見とWeek9の化学療法反応性で照射量を減量②初回手術時5cm以上の症例において、局所 59.4Gyのboostを実施③PETとCT/MRIの2種類のDeviceでCRが確認できれば生検でのCR確認は不要

(エビデンスはなし)

腫瘍の大きさは、Local failureの最も強力な予後因子であった。

幼少児に対する放射線照射

• 幼少時に対しては、放射線照射による晩期毒性（成長障害や不妊）や侵襲的な手術の影響が大きく、局所コントロールに難渋する事も多い。

＜ARST1431＞

★24ヶ月以上⇒ガイドラインの遵守（減量認めず)

★24か月未満

FOXO1(-)⇒invidual therapy 可

FOXO1(+)⇒ガイドラインの遵守が望ましい

＜EpSSG RMS 2005＞

★2-3yでERMS⇒化学療法終了時腫瘍残存例のみ照射（傍髄膜は全例照射)

★2-3yでARMS⇒Group Iは照射不要・GroupII/IIIは照射減量無し

★1歳以下はIndividual decision53

留意点として欧州の方が歴史的に照射の基準が緩く、局所再発が多い。EpSSG RMS 2005の照射量はCOGとほぼ同等

PETによる治療反応性で予後を予測できる？

現状では、FDG-PETで治療反応性を評価する事が妥当かは不明

• 軟部肉腫・ユーイング肉腫・骨肉腫でFDG-PETによる治療反応性の評価は予後の予測に有用であると報告されている。

• RMSにおいては、8-12週の化学療法後のCT/MRIでのサイズ評価は予後と相関しない。Group IIIの症例のうち、15-23%がNo response (SD)だったが、予後はCR例やPR例と差がなかった。

• 横紋筋肉腫においては放射線照射後のFDG-PETによる治療反応性と予後に相関があったとする少数例の報告がある。

• ARST1431試験では、治療開始後9週（放射線照射前）のFDG-PETによる治療反応性と予後の相関を評価する。また、CT又はMRIでCR+PET-CTでmetabolic CRの症例において、組織学的CRを確認する意味の生検を行わない。（エビデンスはなし）

Rodeberg DA, J Clin Oncol 27:3705-11, 2009

PETでリンパ節転移を同定できる？

PET-CTでリンパ節転移あり 14例⇒実際に証明されたのは4例

リンパ節生検での転移あり 7例⇒PETで陽性例は4例

現状では、リンパ節病変を診断する目的でのPET-CTの有用性は不明

28例のAYA世代軟部肉腫が対象7/28例がセンチネルリンパ節生検にて転移あり

Wagner LM, Cancer. 2017 Jan 1;123(1):155-160

横紋筋肉腫に対する陽子線治療

・陽子線治療は周囲の正常組織への影響を最小限に抑える事が可能

・小児がんは陽子線治療が保険適応

・小児患者の多い横紋筋肉腫には近年積極的に陽子線治療が用いられる

Ladra M, J Clin Oncol 2014;32:3762--3770


Ⅱ治療











＜内容＞

四肢原発

下肢では鼠径部、上肢では腋窩リンパ節生検を必ず実施

• IRS IV：生検されたリンパ節の50%が浸潤陽性！• 臨床/画像所見で陰性のリンパ節の17%が組織学的に陽性

• In-transitリンパ節転移(ex. 下肢遠位なら膝窩リンパ節・上肢遠位原発なら肘窩リンパ節）に注意して画像評価と診察を。

• 臨床的にリンパ節腫脹がなくてもリンパ節生検は必須• 生検でリンパ節陽性⇒さらに近位のリンパ節生検/郭清を考慮。

IRS IVの四肢原発例の解析 Neville HN. J Pediatr Surg 2000;35:317-321

欧米の四肢原発例のPooled analysis Paulino AC. Pediatr Blood Cancer 2015; 62: 2125-31

・初回手術で完全切除(Group I)の成績は良好

・初回切除で肉眼的残存あり＆リンパ節転移陽性例の成績は不良

生検必須のリンパ節陽性なら

上肢腋窩リンパ節鎖骨上窩リンパ節

下肢鼠径部リンパ節

（+遠位なら大腿三角も考慮）腸骨・大動脈周囲リンパ節

四肢原発RMSにおけるリンパ節廓清の重要性

59

6y ARMS左大腿原発

CT/MRIで明らかな

リンパ節転移なし

鼠径リンパ節生検↓

陽性

ご家族にVAC4サイクル後の

大動脈周囲リンパ節廓清を提案

↓

希望されず

治療終了8か月後

広範切除術を実施した原発巣は転移なし

腹部大動脈リンパ節に

遠隔転移再発

傍髄膜原発

①傍髄膜原発例の頭蓋内進展の評価のために、髄液検査とMRIは必須②現在のConsensus：頭蓋内進展のある症例のみにWeek 1から照射開始

中耳、鼻腔、鼻咽喉、副鼻腔、側頭下窩、翼口蓋窩

• IRSⅡ-Ⅳ：頭蓋内進展・顔面神経麻痺・頭蓋骨浸潤有の症例に早期照射

• D9803試験：顔面神経麻痺と頭蓋骨浸潤の症例への早期照射を撤廃したが、以前の試験と差がなかった。➡頭蓋内進展の症例のみ早期から照射が必要。

• ヨーロッパでは、頭蓋内進展例に対する早期照射の規定なし

• 現行のARST1431試験では、頭蓋内進展のある症例にも早期照射を行っていない。(化学療法単独でも放射線照射同様に効く可能性が高いと考えられるため。現時点でエビデンスなし）

IRS II-IVの後方視的解析 Michalski JM. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 1027-38D9804とIRS IVの比較 Spalding AC. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87: 512-16欧米の傍髄膜原発のPooled analysis Merks JHM. Annals of Oncology 2014; 25:231-36

頭蓋内進展なし、顔面神経麻痺・頭蓋骨浸潤ありの群⇒day0 vs Week12 で有意差なし

＜IRS-Ⅳ/D9803の解析＞

傍精巣原発

同側後腹膜リンパ節廓清（SIRPLND）の適応：①10歳以上：傍精巣原発の全症例 ②10歳未満：CTでリンパ節転移が疑われる症例

• 標準術式は高位精巣摘除術• COGでは、IRS-IIIからStaging Ipsilateral Retroperitoneal Lymph Node Disection

(SIRPLND, 同側後腹膜リンパ節廓清）が行われている。

• IRS-IVで、全例へのSIRPLNDを撤廃しCTによるリンパ節転移検出に置き換え➡リンパ節転移の見逃しが増え成績が低下（10歳以上）。

＜10歳未満＞＜10歳以上＞

・10歳未満は、SIRPLNDの有無に関わらず良い成績

・10歳以上は、SIRPLNDを実施した方が有意に成績改善

JRSG-II プロトコールより抜粋

SEERを用いた傍精巣原発RMSの後方視的解析 Ngyuen DD. Cancer 2013;119:3228-33IRS-Ⅳの解析 Wiener ES, Semin Pediatr Surg 2001;10:146-52

女性生殖器（特に膣）

膣①手術のポイントを遅らせた上で、CRであれば生検のみとする事は許容②放射線省略は出来ない。他の部位と同様の照射量が必要

• COGによる整容性や機能を重視した手術戦略：初回手術は生検、12週の時点で縮小していれば、手術を23-28週目まで遅らせる。その時点で画像上CRであれば、DPEとしては、生検で組織学的にCRを確認するのみ

• ARST0331/low risk Subset2（CPA 4.8g/m2に減量)の膣症例：生検/切除CRなら照射を省略➡局所再発が増加した(2年局所再発割合 43%)➡他の部位と同様の照射量が必要!!

• 子宮原発は、膣原発よりは化学療法の反応性が悪く、子宮全摘が必要となる事が多い。

膣/子宮原発例の欧米のPooled anlysis Minard-Colin V. Pediatr Blood Cancer 2018;65: e27096ARST0331の膣原発に対する照射省略の検討 Walterhouse DO. Pediatr Blood Cancer 2011;57:76-83

<ARST0331 膣原発GroupIIIの検討>

推定3y FFS 57％

膀胱・前立腺原発

①腫瘍を縮小させてからなるべく機能温存を②年少児例のサイズの大きい例では、症例毎の検討が必要

• 機能の温存を優先して初回は生検のみが多い。総腸骨動脈・傍大動脈リンパ節生検を同時に検討。

• 縮小が得られたら機能温存しながら腫瘍の完全切除を目指す。• 膀胱機能の温存はこの群の治療の目標の一つで50-60%の症例で達成。• 化学療法によってPRが達成されている間は、骨盤内臓全摘術のようなradicalな手術は避

けるべき。• 一方で、この群は年少児が多い。

骨盤広範囲照射を避けるために、radicalな手術を選ぶ方針も想定される。

膀胱・前立腺原発例のSIOPにおける治療成績 Jenney M. Pediatr Blood Cancer 2014;61: 217-22膀胱・前立腺原発例の各国間の比較 Rodeberg DA. Int J Cancer 2011;128:1232-39

＜SIOP試験における膀胱・前立腺原発例の成績＞

再発横紋筋肉腫の治療成績

• IRS III-IVで初発時治療を行われた後再発したRMSの5y-OSは17±2%

• 再発例であっても、晩期の局所単独再発例においては治癒のチャンスは十分ある。

• 予後不良と関連のある因子としては、胞巣型・遠隔転移・診断後18ヶ月以内の再発・初発時予後不良部位・初発時リンパ節転移ありなどが挙げられる。

• 多発転移再発例（特に胞巣型）では治癒は期待できず、無増悪期間の延長が現実的な目標となる。

64

＜IRS study後の再発例の予後＞＜組織型別の再発後予後＞＜再発様式別の予後＞

胞巣型

胞巣型

局所

所属リンパ節

遠隔転移

IRS III-IV後の転移RMSの予後解析 Pappo AS. J Clin Oncol 1999;17: 3487-93再発RMSの予後因子のNomogramによる解析 Chisholm JC. J Clin Oncol 2011;57:1319-25

Regimen Pt No.Response

rateReferences

ICE 28 67% (CR 33.3%) Van Winkle P. PBC;44:338-347

Topo / CY 15 67% (CR 0%) Saylors III RL. JCO;19:3463-69

VCPT 89 32% (CR 5.6%) Mascarenhas L. JCO;28:4658-63

Topo / Carbo 32 28% Compostella A. Tumori 2018. ahead of print

VIT 19 0% (Disease control 26.7%) Setty BA. PBC 2018; 65. ahead of print

CVE (Carbo+VCR+VP16)/IVE(IFO+VCR+VP16)

18 73% (CR 16.6%) Winter S. PBC; 62:1935-41

GEMDOX 5 40% (CR 20%) Rapkin L. PBC; 59:854-8

Pazopanib 5 0% ( 1例 long SD) Glade Bender JL. JCO; 31:3034-43

VNR /CY 50 36% (CR 8%) Minard-Colin V. Eur J Cancer;48:2409-16

TMZ/ETP 5 0% (PD 5例） Ogawa A. ASCO Annual Meeting 2014

再発横紋筋肉腫に対する代表的なレジメンの成績

☆このスライドには本邦にて適応外の薬剤あるいはレジメン、小児データの少ない薬剤を含みます

再発横紋筋肉腫に対するレジメン選択

66

どちらかというと

無増悪期間を延ばす事が目標症状緩和的な位置づけ

ICE

VCPT/VIT★

Topo/CY

VDC and/or IE★

VNR /CYPazopanib

GEMDOX

腫瘍切除や放射線照射を適宜組み合わせる★ARST0431に含まれており、FrontlineにARST0431が入っていると選択しにくい

あくまでがんセンターの私見、一つの参考としてください

☆このスライドには本邦にて適応外の薬剤あるいはレジメン、小児データの少ない薬剤を含みます

<参考文献＞

1.COG ARST1431 プロトコール (Webでダウンロード可)

http://rpc.mdanderson.org/rpc/credentialing/files/ARST1431_ProtocolDoc_032216.pdf

2.EpSSG RMS 2005 プロトコール (Web上でダウンロード可)

http://www.oncauvergne.fr/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=926&Itemid=

3. 小児がん診療ガイドライン第7章横紋筋肉腫

67

http://rpc.mdanderson.org/rpc/credentialing/files/ARST1431_ProtocolDoc_032216.pdf

http://www.oncauvergne.fr/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=926&Itemid=

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ご清聴ありがとうございました。

何かご質問がございましたら、

国立がん研究センター中央病院小児腫瘍科

白川([email protected])/荒川([email protected])まで

ご連絡ください。

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