células t regulatorias
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Papel de las Células T regulatoriasen la Alergia y la Inmunoterapia
Papel de las Células T regulatoriasen la Alergia y la Inmunoterapia
Dr. José Antonio Ortega Martell
Hospital del Niño DIF de Hidalgo
Células T regulatoriasCélulas T regulatorias
• CD4+ CD25+
• CD25
– IL-2R
• CTLA-4
– Citotoxic T lymphocyte associated Ag
• GITR
– Glucocorticoid induced TNF R family
Células T reg CD4+ CD25+Células T reg CD4+ CD25+
• 5 – 10% CD4 sangre periférica
• Expresan Foxp3
– Regulador de transcripción
• No producen IL-2
• Suprimen a muchas células:
– CD8+, CD4+, Th1, Th2
Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
Células T reg CD4+ CD25+Células T reg CD4+ CD25+
• Producen citocinas inhibitorias:
– TGF-
– IL-10
• Tienen mecanismos citotóxicos:
– Perforinas
– Granzimas
– Fas ligando
Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
Célula T RegulatoriaCélula T Regulatoria
Fenómeno de Anergia
TregTreg
Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9
TGF-
IL-10IL-10
Mecanismos de citotoxicidad de NKMecanismos de citotoxicidad de NK
Timectomía neonatalTimectomía neonatal
• Disminuyen células T reg CD4+ CD25+
• Aumenta autoinmunidad
• Requisitos para producir T reg naturales:
– IL-2 (timo)
– TGF- (periferia)
Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
Células T reg CD4+ CD25+ naturalesCélulas T reg CD4+ CD25+ naturales
TregTreg
TregTreg
TimoTimo PeriferiaPeriferia
IL-2IL-2
TGF-TGF-++++
++
++++
++++
++++
++
Células T reg CD4+ CD25+ inducidasCélulas T reg CD4+ CD25+ inducidas
CD4CD4++
TregTreg
TGF-TGF-
-TCR-TCR
-CD28-CD28
Mutación del gen Foxp3Mutación del gen Foxp3
• 1991, Godfrey, Wilkinson, Russell:
– Enfermedad linforeticular ligada al X
– Humanos y Ratones
– Afección del gen Foxp3
Am J Pathol 1991; 138: 1379-87Am J Pathol 1991; 138: 1379-87
Mutación del gen Foxp3Mutación del gen Foxp3
• Ratones machos (“scurfy mouse”)
– Fallecen en la 3ª. Semana de vida
– Enfermedad Linfoproliferativa sistémica
– Hiper IgE, Eosinofilia
Am J Pathol 1991; 138: 1379-87Am J Pathol 1991; 138: 1379-87
Mutación del gen Foxp3Mutación del gen Foxp3
• Mutagénesis dirigida
– Fenotipo “scurfy mouse”
• Rescate transgénico con Foxp3
– Desaparece fenotipo
Am J Pathol 1991; 138: 1379-87Am J Pathol 1991; 138: 1379-87
Scurfy MouseScurfy Mouse
• Figura 2
• Página 1109
Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
Mutación Foxp3 en humanosMutación Foxp3 en humanos
• Entero-poliendocrinopatía por
inmunodisregulación ligada al X (IPEX)
• S. de disregulación autoinmune y alérgica
ligada al X (XLAAD)
Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15
Mutación Foxp3 en humanosMutación Foxp3 en humanos
• Diabetes mellitus tipo I autoinmune RN
– Destrucción islotes x linfocitos Tc
• Anemia hemolítica autoinmune
• Enteropatía autoinmune
• Eczema y alergia a alimentos
Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15
Mutación Foxp3Mutación Foxp3
• IgE muy elevada
• Eosinofilia marcada
• Diarrea secretoria persistente
Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
Mutación Foxp3Mutación Foxp3
• Tratamiento:
– Inmunosupresión
– Transplante de médula ósea
– Mal pronóstico
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Gen Foxp3Gen Foxp3
• Regulador transcripcional
• Regula actividad de factores nucleares
(NF-B)
• Deficiencia de Foxp3:
– T reg no puede liberar citocinas inhibitorias
Subpoblaciones de células T regSubpoblaciones de células T reg
• Figura 3
Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
Subpoblaciones de células T regSubpoblaciones de células T reg
• Células T reg CD4+ CD25+ naturales
– Regulan homeostasis de linfocitos
– Contacto célula / célula
– 2 concentraciones de CD25 ( )
• Low
• High
– Foxp3+
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Subpoblaciones de células T regSubpoblaciones de células T reg
• Células T reg secretoras de IL-10
– Tr1
– Antiinflamatorias en tejidos
– IL-10, TGF-
– CD4+ CD25+ / CD25-
– Foxp3-
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Subpoblaciones de células T regSubpoblaciones de células T reg
• Células T reg CD4+ CD25+ inducibles
– Th3
– Foxp3- Foxp3+
– Tolerancia oral
– Inmunoterapia
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Linfocitos TLinfocitos TDr. José Antonio Ortega Martell
Escuela de Medicina
UAEH
Órganos linfoidesÓrganos linfoides
–Primarios: • Timo
• Médula ósea
–Secundarios: • Bazo
• Ganglios • MALT (tejido linfoide asociado a mucosas)
Equilibrio TH1 / Th2Equilibrio TH1 / Th2
Célula NKTCélula NKT
• IL – 4
IL – 5
IL – 13
• Favorece Alergia
NKTNKT
Umetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San AntonioUmetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San Antonio
Equilibrio Treg / NKTEquilibrio Treg / NKT
TCR / CD3
TCR TCR
CD3
EPÍTOPOPÉPTIDO (9)
CD4CD8
ThTc
CPA CPA
ACTIVACION DE CÉLULAS TACTIVACION DE CÉLULAS T
SEÑALES DEACTIVACIÓN
SEÑALES DEACTIVACIÓN
EPÍTOPOPÉPTIDO (15)
CD3
MHCCLASE I MHC
CLASE II