chimiothérapie et traitements adjuvants cours ifsi septembre 2010

Chimiothérapie et

traitements adjuvants

Cours IFSI

Septembre 2010

PlanGénéralitésPrincipaux protocoles de

chimiothérapie par type de cancerPrévention et traitement des effets

indésirablesPréparation et administration des

anticancéreux

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Généralités

Traitement du cancer

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Dépend de la localisation, du stade, du patient

(décision pluri-disciplinaire en RCP)

Chirurgie et/ou

Chimiothérapie et/ou

Radiothérapie et/ou

Hormonothérapie

Chimiothérapies anticancéreuses

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La chimiothérapie curative: étape majeure du traitement (ex: leucémie, lymphomes)

Radio-chimiothérapie concomitante: potentialise la radiothérapie (ex: ORL)

La chimiothérapie néo-adjuvante: réduit la tumeur primaire, avant chirurgie d ’exérèse. (ex: sein)

La chimiothérapie adjuvante: après chirurgie (acte essentiel), détruit les résidus et évite ou retarde les récidives.

Chimiothérapie anticancéreuse

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Objectif des anticancéreux : stopper la multiplication (cytostatique) ou détruire (cytotoxique) les cellules malignes en préservant les cellules saines.

Problème: manque de spécificité. Les anticancéreux frappent souvent préférentiellement les cellules à fort taux de renouvellement => effets secondaires +++

moelle osseuse myélotoxicité (neutropénie …) phanères chute des cheveux, des ongles, des cils … muqueuses digestives mucites, diarrhées cellules gonadiques baisse de la fertilité ….

Chimiothérapie anticancéreuseréparation des cellules normales plus rapide

que réparation des cellules cancéreuses

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D’où la notion de cycle (ou cure):Les chimio sont réintroduites périodiquement (tous

les 7, 14, 21, 28 jours …):au moment où les cellules normales se sont

reconstituéesavant que les cellules cancéreuses se soient

multipliées

Les grandes classes d’anticancéreux

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LES AGENTS ALKYLANTSLES AGENTS INTERCALANTSAGENTS SCINDANTS

LES ANTIMETABOLITESLES POISONS DU FUSEAU

AUTRES

LES THERAPIES CIBLEES

HORMONOTHERAPIE/IMMUNOTHERAPIE

Action directe sur l ’ADN

Action indirecte sur l ’ADN

Sites d’action des cytostatiques

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Synthèse DNA

DNA

Transcription DNA Duplication DNA

Mitose

ANTIMETABOLITES

AGENTS ALKYLANTSET SCINDANTS

AGENTS INTERCALANTS

POISONS DU FUSEAU

Actions des anticancéreuxPoly-chimiothérapie, le plus souvent

Agents de Agents de mode d ’action différentmode d ’action différent, si possible complémentaires, si possible complémentaires

Agissant à une Agissant à une phase différentephase différente du cycle cellulaire du cycle cellulaire Si possible Si possible synergiquessynergiques in vitro in vitro Sans résistance croiséeSans résistance croisée De toxicité différenteDe toxicité différente

Thérapies ciblées Issues des biotechnologies Action ciblée et spécifique à certaines enzymes ou récepteurs cancérigènes non cytotoxiques Médicaments très couteux

Les anticorps monoclonaux (« -mab ») (injectables, hospitaliers)

rituximab (Mabthera®) trastuzumab (Herceptin®) cétuximab (Erbitux®) bévacizumab (Avastin®) panitimumab (Vectibix®)

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Thérapies cibléesLes inhibiteurs de le tyrosine-kinase (« inib »)

(voie orale, disponible en ville)

Imatinib: Glivec® => leucémie myéloïde chronique

Erlotinib: Tarceva® => certains cancers bronchiques, pancréas

Sorafenib: Nexavar® => cancer hépatique, cancer rénal

Sunitinib: Sutent® => cancer du rein

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Hormonothérapie

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Traitement des cancers par des hormones / antihormones

Elle concerne tous les cancers hormono-dépendants (carcinomes sein, prostate…)

Exemples: Tamoxifène (Nolvadex®): anti-œstrogène dans cancer du sein

chez les patientes ménopausées ou non Anastrozole (Arimidex®): inhibiteur de l ’aromatase dans cancer

du sein après ménopause Bicalutamide (Casodex®): antiandrogène dans cancer de la

prostate

Avantage: faible toxicité

Principaux protocoles de

chimiothérapies par type de

cancer

Cancer du sein

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Hormonothérapie quasi-systématiqueChirurgie + radiothérapie + chimiothérapieProtocole de référence en France :

« 3 FEC + 3 Taxotère +/- Herceptin »

FEC = 5-Fluorouracile

+ Epirubicine + Cyclophosphamide (Endoxan®)

Taxotère® = docétaxel Herceptin® = trastuzumab

Cancer du sein

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DCI 5-Fluorouracile

Spécialité 5-Fluorouracile

Famille Antimétabolites

Administration Perfusion IV

Principaux effets indésirables

myélotoxicité, Nausée/Vomissements, mucite,

Surveillance/ Prévention

NFS, antiémétiques, bains de bouche

Autres indications

Colorectal, digestifs

FEC - Taxotère

Cancer du sein

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DCI Épirubicine

Spécialité Farmorubicine®

Famille/ action Anthracyclines (rouge) / Intercalants

Administration Perfusion IV en 10-15 min


Alopécie, N/V, cardiotoxicité (dose cumulée)


Casque réfrigérant, antiémétique,…

Autres indications

ovaire, …

FEC - Taxotère

Cancer du sein

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DCI Cyclophosphamide

Spécialité Endoxan®

Famille/ action Moutardes azotées/ Alkylants

Administration Perfusion IV (existe en comprimé)


N/V retardés, mucite, toxicité rénale (hautes doses)

Surveillance Antiémétiques, bains de bouche, hydratation et alcalinisation des urines

Autres indications

Ovaire, vessie, sarcomes, lymphomes, myélomes

FEC - Taxotère

Cancer du sein

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DCI Docétaxel

Spécialité Taxotère®

Famille/ action Taxanes (avec paclitaxel) /Poison du fuseau

Administration Perfusion IV en 1 heure


myélotoxicité, N/V, diarrhée, mucite, fatigue, alopécie, rétention hydrique, paresthésie, toxicité cutanée (syndrome main-pied) et onycholyse,


réduction doses ou G-CSF, antiémétique, casque réfrigérant, crème émolliente …

Autres indications poumon, prostate

FEC - Taxotère

Cancer du sein

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DCI Trastuzumab

Spécialité Herceptin®

Famille Anticorps monoclonal anti-HER2

Administration Perfusion IV 90 min (1ère fois), puis 30 min


Hypersensibilité (frissons, fièvre, hypo ou hpertension), cardiotoxicité

Surveillance Surveillance pdt 6h après la 1ère perf., pdt 2h les suivantes, ECG et FEVG avant 1er fois

Autres indications

non

Cancer colorectal

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protocole FOLFOX +/- Erbitux® ou Avastin®FOLinate de calciumFluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h)OXaliplatine

protocole FOLFIRI +/- Erbitux® ou Avastin®FOLinate de calciumFluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion

continue 48h) IRinotecan

Chirurgie systématiqueChimiothérapie adjuvante si stade III (avancé)Chimiothérapie dans les formes métastatiques

Cancer colorectal

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DCI 5-Fluorouracile

Spécialité 5-Fluorouracile

Famille Antimétabolites

Administration bolus IV + perfusion sur 48h


myélotoxicité, N/V, mucite ++ (perf. 48h),


NFS, antiémétique, bains de bouche,

Autres indications

Sein, digestif

Folfox ou Folfiri

Cancer colorectal

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DCI Folinate de calcium

Spécialité Folinate de calcium

Famille/ action potentialise l’activité cytotoxique du 5FU

Administration Perf. IV pendant 2h, avant le 5FU


Potentialise les EI du 5FU : N/V, mucite


Ne pas mélanger le folinate de Ca avec le 5FU

Autres indications

Correction de la toxicité du méthotrexate à hautes doses

Folfox ou Folfiri

Cancer colorectal

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DCI Oxaliplatine

Spécialité oxaliplatine

Famille/ action Sels de platine/ Alkylant

Administration Perf. IV pendant 2h, avant le 5FU


N/V, paresthésies distales ++ (sensibilité au froid) cumulatives, lentement réversibles


Antiémétique, protocole Gamelin (gluconate de Ca + sulfate Mg dans G5% 30min avant et 30min après), Effexor® 50mg/j

Autres indications

voies biliaires, estomac

Folfox

Cancer colorectal

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DCI Irinotécan

Spécialité Campto®

Famille/ action Inhibiteurs de la topo-isomérase I/ Intercalant

Administration Perf. IV de 30 à 90min, avant le 5FU


Diarrhées ++ (précoce ou retardée) , neutropénie++


Atropine SC (limite diarrhée précoce), lopéramide (retardée), NFS, antibio éventuel

Autres indications

glioblastomes (à l’étude)

Folfiri

Cancer colorectal

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DCI Cétuximab

Spécialité Erbitux®

Famille/ action Anticorps monoclonal anti-EGFr

Administration Perf. IV de 1 à 2h


Toxicité cutanée ++ (sécheresse cutanée, rash, acné), hypersensibilité (1ère perf.)


Crème émolliente, dermocorticoïdes, ATB per os si surinfection, antihistaminique (1ère perf)

Autres indications

ORL

Cancer colorectal

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DCI bévacizumab

Spécialité Avastin®

Famille/ action Anticorps monoclonal anti-VEGF Réduit la vascularisation des tumeurs

Administration Perf. IV de 90min (1ère fois), 60min (2ème) et 30min (perfusions suivantes)


protéinurie ++, hypertension++, thromboses, épistaxie, risque hémorragique


Bandelette urinaire avant tt, contrôle PA

Autres indications

Sein, rein, poumon

Prévention et traitement

des effets indésirables

Alopécie (1/2)

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Chute des cheveux et de tous les poils totale ou partielledébute 10 à 20 jours après début de la chimiotoujours réversible à l’arrêt du traitement, mais problème

psychologique +++Médicaments très alopéciants :

les antracyclines (épirubicine, doxorubicine, daunorubicine), les taxanes (docétaxel, paclitaxel)

Prévention : information du patientachat du perruquecasque réfrigérant

Alopécie (2/2)

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Casque réfrigérantmis en place 10 min avant la

chimioprotéger les oreilles avant coton

ou pansementschangement de casque toutes les

20minà garder 2h après la chimioefficace dans environ 1/3 des casdouloureux (sensation d’étau)

contre-indications : cancer pulmonaire à petite cellules, métastases crâniennes (cutanées ou osseuses), leucémies, tumeurs cérébrales

Mucites (1/2)

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mucites buccales (ou stomatites) ou gastro-intestinales

complication très fréquente de la chimiothérapie et de la radiothérapie

Problèmes : douleurs ++, mauvaise alimentation, réduction de doses, report de cure, risque infectieux ++

Anticancéreux impliqués : cyclophosphamide, les taxanes, les anthracyclines, méthotrexate, 5-FU en perfusion continue

Mucites (2/2)

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Prévention :remise en état de la dentition avant de commencer

les cureshygiène buccale : brossage des dents (doux si

thrombopénie) + bains de bouche (eau bicarbonatée, bicarbonate + antifongiques)

maintien de la salivation (sucer des glaçons…)

Traitements :Traitements antifongiques (fluconazole per os 50 à

100mg/j)Traitements antiviraux (antiherpétiques)Traitement de la douleur

Myélotoxicité (1/4)

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Anémie Leuco-neutropénie Lymphopénie Thrombopénie

Toxicité fréquente et précoceMécanisme : destruction des cellules souches

hématopoïétiques en voie de différentiationToxicité réversible, non cumulative et dose-dépendante, le

plus souventSurveillance de la NFS systématique ; bilan obligatoire avant

chaque chimio

Myélotoxicité (2/4) Anémie

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Définition : taux d’hémoglobine (Hb) < 11g/dl (femme)

< 12g/dl (homme)Signes : fatigue, essoufflement, pâleur, baisse de la qualité de vieTraitements :

Erythropoïétine (=EPO)

transfusion de culots globulairessi Hb < à 8 ou 9g/dl => 2 culots/ 24h

Eprex® NéoRecormon®

Aranesp®

Myélotoxicité (3/4) Leuco-neutropénie

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Définition : leucopénie : globules blancs (GB) < à 2000 /mm3neutropénie : polynucléaires neutrophiles (PNN) < à 1500 /mm3.

Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée (risque infectieux +++ si GB<1500/mm3 et PNN<500/mm3)

Prévention facteurs de croissance hématopoïétique : G-CSF (granulocyte colony stimulating factor)

Neupogen® filgrastim

Neulasta® pegfilgrastim

Granocyte®

lénograstim

Myélotoxicité (4/4) Thrombopénie

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Définition : plaquettes < 150 000/L

Médicaments les plus impliqués :Gemcitabine (Gemzar®)Carboplatine

Prévention réduction des doses d’anticancéreux

transfusion de concentrés plaquettaires si plaquettes < 30 000/l et/ou signes hémorragiques

Infections

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Risque majeur chez le cancéreux, surtout en cas de neutropénie (mortalité importante)

Risque lié à la profondeur et à la durée de la neutropénie (risque augmenté après 7 jours)

Infections bactériennes le plus souvent (90%) : staphylocoques +++

Fièvre > à 38,3°C chez un patient sous chimiothérapie = urgence vitaleHospitalisation (3 jours minimum) avec éventuellement

isolement2 hémocultures à 1h d’intervalleAntibiothérapie à large spectre

Nausées / Vomissements (1/3)

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L’un des effets indésirables le plus redoutéFacteurs de risques individuelles :

Femme Moins de 55 ans Sujet anxieux Antécédents de mal du transport Nausées pendant la grossesse

Facteurs de risques liés au traitement

Hautement émétisant >90%

Moyennement émétisant entre 31

et 90%

Faiblement émétisant entre entre 10 et 30%

Très faiblement émétisant <10%

Cisplatine Carboplatine Docétaxel, paclitaxel Bévacizumab (Avastin®)

Carmustine Antracyclines (épirubicine)

5-Fluorouracile Bortézomib (Velcade®)

Cyclophosphamide HD

Irinotecan (Campto®)

Gemcitabine (Gemzar®)

Cétuximab (Erbitux®)

… Oxaliplatine Pemétrexed (Alimta®)

Vinca-alcaloïdes


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Classifications des nausées et vomissements (N/V) N/V précoces ou immédiats : ils surviennent dans les 24h après la chimiothérapie

N/V retardés : ils surviennent plus de 24h après la fin de la chimiothérapie, en

général entre le 2ème et 7ème jour

N/V anticipés : ils peuvent survenir dans les heures ou jours qui précèdent une

nouvelle cure de chimiothérapie, chez les patients ayant mal supporté une 1ère cure

(anxiété +++)


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Traitements

1. Corticoïdes

2. Antagonistes dopaminergiques: Motilium®, Primpéran®…

peu efficaces contre les N/V chimio-induits

3. Anti-5HT3 = Sétrons : Zophren®, Kytril®, …

quasi-systématique , très efficaces

À prendre 30 min avant chimio

4. Anti-NK1 : Emend®, Ivemend®

pour chimio hautement émétisante et personne à risque

en association avec corticoïde et sétron

30 min (IV) à 1h (PO) avant la chimio

Toxicité cutanée (1/2)

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Syndrome « main-pied » Érythème douloureux, souvent précédé de

paresthésies au niveau de la plante des pieds et sur la paume des mains

Rougeur, œdème, sécheresse de la peau avec desquamation superficielle

Médicaments les plus impliqués : Capécitabine - Xeloda® (analague du 5-FU par voie orale) Docétaxel - Taxotère® Doxorubicine liposomale - Caelyx® 5-FU

Prévention : éviter chaleur, gants, chaussettes … éviter traumatismes mains et pieds pendant les chimio : moufles réfrigérantes ou bracelets (vasoconstriction)

Traitement: trempage des mains et pieds dans eau froide, crème émolliente

Toxicité cutanée (2/2)

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Toxicité spécifique des inhibiteurs de l’EGF (Epidermal Growth Factor)Éruption acnéiforme papulopustuleuse localisée aux zones séborrhéiquesCorrélation entre intensité de la toxicité cutanée et survie des patients

3 médicaments impliqués : cétuximab - Erbitux® panituzumab - Vectibix® erlotinib - Tarceva®

Traitements Crème émolliente Peroxyde de benzoyle : Cutacnyl®, Eclaran®, Pannogel® ... Dermocorticoïdes (Locapred®, Betneval®, Dermoval®) ATB topiques (érythromycine, clindamycine) ou per os (doxycycline)

Autres toxicités

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CardiotoxicitéPrévention par formes liposomales des antracyclines (ex : Caelyx®) ou par le Cardioxane®

NeurotoxicitéCentrale (5-FU, méthotrexate…)Périphérique (vinca-alcaloïdes, taxanes, sels de platine)

Seconds cancersStérilité chimio-induitesTraitement des hypercalcémies

Souvent liées aux métastases osseuses => traitement par bisphosphonates (ex: Zometa®)Traitement de la douleur

En résumé …prémédication !

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Prémédication (quasi-)systématique :1 corticoïde : ex solumédrol IV 60mg => prévient hypersensibilité et N/V1 antiémétique : ex Zophren IV 8mg 30 min avant chimio

Prémédication au cas par cas :1 antihistaminique : ex Polaramine => si risque d’hypersensibilité élevéParacétamol IV 1g (Perfalgan®) => prévient frissons et fièvre (Ac monoclonaux+++)1 anxiolytique (Tranxène®) => si N/V anticipésHyperhydratation pour cisplatine (toxicité rénale+++)

Préparation et

administration des

anticancéreux

Préparation

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molécules toxiques avec potentiel cancérigène démontré protection des manipulateurs et de l’environnement indispensable En pratique : centralisation à la Pharmacie (obligatoire depuis 1998)

=> création d’URCC = Unité de Reconstitution des Cytostatiques Centralisée manipulation sous hotte à flux laminaire ou isolateur zone à atmosphère contrôlée (ZAC) Système qualité + personnel formé et dédié Informatisation de l’ensemble du circuit : prescription, préparation et administration => sécurisation +++

Préparation

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Isolateur rigide double poste

Préparation

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Administration des chimiothérapies

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Posologie adaptée à chaque malade :dose calculée en fonction de la surfacecorporelle => dose en mg/m²

(mg/kg pour les Ac monoclonaux)

Voie centrale +++ (toxicité pour les veines)Chambre Implantable Percutanée (CIP)

ou « Port-a-cath » (PAC)

Administration des chimiothérapies

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Temps de perfusion spécifique (toxicité accrue si passage rapide)

Surveillance+++Risque d’extravasation (« à côté de la veine ou de la CIP »)Risque de nécrose cutanée avec certaines chimio vésicantes

Perfusion sur plusieurs jours Diffuseurs portables

Pompes électronique avec cassettes

Préparation

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chimiothérapie et traitements adjuvants cours ifsi septembre 2010

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