clase 3 ic fisiopatologia
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Prof. Dr. Raúl Edgar Ortego
Hipertrofia e
Insuficiencia Cardíaca
Fisiopatología Clínica
Geometría Ventricular por ECOPVD
VD
Septum IV
Luz VI
Pared Libre VI
PVD
VD
Septum IV
Luz VI
Pared Libre VI
Por el Eco la dimensión
PVDVD
Septum IV
Luz VI
Pared Libre VI
Dimensiones Ventriculares
PVD
VD
Septum IV
“Luz” VI
Pared Libre VI
Geometría VentricularHipertrofia Septal
Cavidad (luz) Ventricular Izquierda
Pared Posterior Ventricular Izquierda
Geometría Ventricular Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al
Patterns of LV hypertrophy and Geometric Remodeling in essential Hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1550-58
H = 130 gr/m2
M = 110 gr/m2
Pared / LuzPared Libre /
Radio VI
0.43
IMVI
Normal
13%
27%
8 %
52%
¡¿8 %?!
RemodelaciónConcéntrica Hipertrofia Concéntrica
Hipertrofia Excéntrica
Hipertensión ArterialTarget Organ Damage - OMS 1999
Hipertrofia Ventricular IzquierdaProteinuria o Leve elevación de Creatinina
Plasmática ( 1,2 a 2 mg%)Evidencia Ultrasónica o radiográfica de
placa ateroscleróticaCarótida, ilíaca, femoral , aorta.
Estrechamiento generalizado o focalizado de las arterias retinianas.
Guidelines Heart Failure Actualización 2005
DefinicionesDorn GW et al: Phenotyping hypertrophy. Eschew
obfuscation. Circ Res 2003; 92: 1171-5
Hipertrofia: cardiomiocitos “enlarged” crecimiento celular sin división celular (Hypertrophic ≠ Hyperplastic growth)
¿Hiperplasia? Existen “cardiac stem-like cells” que pueden participar marginalmente (Regeneración Cardíaca) en la adaptación cardíaca a “sobrecargas” de volumen y/o presión, a distorsiones geométricas, a variaciones metabólicas, neurohormonales, etc
¿La Hipertrofia es una vía final común?
Deportista de Alto Rendimiento ¿Adaptación fisiológica? ¿Respuesta a exigencias patogénicas?
Manifestación común a diversas PatologíasHipertensión Arterial Cardiopatía isquémicaValvulopatíasAlteraciones Endocrino – Metabólicas.
(Diabetes, Obesidad, otras)Inflamatorias, infiltrativas no inflamatorias, otras.
Hipertrofia Excéntrica – Concéntrica ¿Sólo duplicación de Sarcómeras?
Excéntrica
Concéntrica
¿Qué es la Hipertrofia Cardíaca?
Un tamaño mayor que lo “normal” Infrecruente (“muy” diferente de la media)No siempre asociado a patologías
Hipertrofia del DeportistaImplica mayor síntesis proteica
Celular (Miocitos más grandes)Extracelular (Mayor matriz colágena)
La proporción en que se regula la síntesis proteica celular y extracelular no es una respuesta estereotipada ni constante
Estructura Celular VentricularComposición y Funciones
Miofibrilla 50-60% del volumen celular (Vol. Cel.). Elemento
Contráctil: Interacción filamentos finos - gruesos. Mitocondrias:
23% del Vol. Cel. Retículo Sarcoplásmico (RS):
2% del Vol. Cel. en el adulto y 33% en el neonato. Capta y libera Ca++ durante el ciclo contráctil.
Sarcoplasma: 18% del Vol. Cel. en humanos citoplasma + núcleos +
otras estructuras. Otras: Sarcolema - Sistema T- Cisternas Terminales RS -
Lisosomas
Hipertrofia Ventricular Mayor Síntesis Proteica Celular y Extracelular
Diagnóstico de un Proceso (dinámico)Proteínas con diferente expresión genética
1 2
34 3
Las Proteínas Contráctiles Sarcómera = Unidad Contráctil
Sarcómera Diastóle
Sarcómera Sístole
Actina
Miosina
BandaZ
LíneaM
Las Proteínas Contráctiles Actina - Miosina - Conectina (Titina)
Actina
Miosina
BandaZ
Titina
“Cabeza”de
Miosina
UniónActina-Miosina
MLProt
En la Hipertrofia cambia el fenotipo:¡Aumenta la proporción del patrón “Fetal”!
Actina - Tropomiosina -Troponinas
Actina Tropomiosina
ComplejoTroponina
T CI
En la Hipertrofia asociada a patologías hay disfunción del complejo
Hipertrofia CardíacaAlgunos Mecanismos Neuroendócrinos
Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterona Sistema Adrenérgico Sistemas Reguladores del Calcio Intracelular Sistemas Reguladores del Metabolismo
Insulina Otros
Sistemas Reguladores de Intercambio de Sodio Sistemas de Péptidos Natriuréticos
ANP es muy buen “marcador” de re-expresión genética Otros Sistemas Promotores de Stress Oxidativo Otros ¿Cuántos?
AMPc
βAdenilCiclasa
El “ambiente” de la Sarcómera Cinética del Calcio Citoplasmático
Estímulo Adrenérgico – Receptor βeta
Canal L
EstímuloMetabólico SRS
Ca++
SERCA
Ca++
CalcioCitosólicoDiast 10-7MSist 10-5M
3 Na+
Ca++
Ca++
Extracelular
Ca++
RyR TPKAFosforilación
Proteica
Catecolaminas
Proteína G
Gs / G i
Interc
RyR
Remodelamiento VentricularAngiotensina II
La Angiotensina II (Ang II) es rápidamente liberada desde las células cardíacas al someterlas a un estiramiento agudo.
El subtipo I de los receptores a la Ang II (AT-1) es una vía de activación de un grupo de enzimas mitogénicas (Kinasas Proteicas) que participan en: El Crecimiento Celular (vg: extracellular
signal-regulated kinase or ERK1/2 y p38-β ) La Apoptosis (tal como c-Jun amino-terminal
kinase o JNK y p38-α).
Remodelamiento Ventricular Ang II – Aldosterona: No sólo Miocitos
La Ang II estimula tanto la formación del colágeno extracelular como de enzimas “limitantes” del mismo. Muchos mensajeros profibróticos parecen estar involucrados, entre otros el “Transforming Growth Factor- B 1” (TGF-B 1) . La evolución a la dilatación del ventrículo hipertrófico parece depender entre otros factores del deterioro de las uniones de las fibras de colágeno de la matriz mediado por enzimas “Metalloproteinases”La Aldosterona promueve síntesis de colágeno y … ¡¿disfunción diastólica?! ¿Colágeno “fisiológico”?
De la Hipertrofia Concéntrica a la DilataciónAngiotensina II y Metaloproteinasas
Ang II Apoptosis
Ang II estimula mecanismos de crecimiento y autolimitantes
AldosteronaAumenta síntesis Colágeno I y II
Opie LH. Heart Physiology From Cell to Circulation.
Prof. Dr. Raúl Edgar Ortego
Metabolismo CardíacoModificaciones en la Hipertrofia
¿“Camino” de la Hipertrofia a la Insuficiencia?Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure.
Taegtmeyer H. (Editorial)Circulation. 2004;110:894–896
Mecanismos Neuroendócrino - Metabólicos
Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterona Sistema Adrenérgico Sistemas Reguladores del Calcio Intracelular Sistemas Reguladores del Metabolismo
InsulinaOtros
Sistemas Reguladores de Intercambio de Sodio Sistemas de Péptidos Natriuréticos Otros Sistemas Promotores de Stress Oxidativo Otros ¿Cuántos?
Sustratos Energéticos del Miocardio
Ácidos Grasos
Glucosa
Ácido Láctico
Cuerpos Cetónicos
Producción Miocárdica de ATPContribución Relativa de los sustratos
Ácidos Grasos (AG)60 % a 70 %.
Hidratos de Carbono (H de C)Glucólisis Aeróbica: 20% a 30% Glucólisis Anaeróbica: 10%
Los AG son cuantitativamente más importantes y cualitativamente menos eficientes que H de C como fuente energética. AG requieren un 10 % más de O2 para producir una cantidad equivalente de ATP.
Selección del Sustrato Energético
Etapa del Desarrollo Corazón “fetal” selecciona diferente al “adulto”.
(“Prefiere” Glucosa a los Ácidos Grasos) Fisiopatología Hormonal
Sensibilidad a la Insulina Fisiopatología Cardio Circulatoria
Hipertrofia VentricularInsuficiencia Cardíaca
Cambios metabólicos en Hipertrofia Ventricular
Membrana Mitocondrial
Membrana Celular
Espacio Extracelular
Citoplasma
Ácidos Grasos Glucosa
TranspIns D
TranspIns Ind
Glucólisis
Pirúvico
LDH
Láctico
Pirúvico
Ciclo deKrebs
AGAcyl Co A
Acyl Carnitina
CPT 1 Carnitina
Acetil Carnitina
Acyl Carnitina
CPT 2
Acyl Co ABeta
OxidaciónCarnitina
CAT
PDH
¡ATP!
MitocondriaAcetil Co A
Hipertrofia VentricularFisiopatología Metabólica
La Hipertrofia Ventricular (HV) se asocia con cambios en la selección del sustrato y en la expresión genética de las enzimas que participan del metabolismo.
En la HV hay mayor utilización de Glucosa y menor oxidación de Ácidos Grasos.
Esto altera la función contráctil y mejora la supervivencia en condiciones desfavorables.
¡A trabajar!
Curso de CardiologíaDepartamento de Medicina Interna
Facultad de Ciencia Médicas – UN de Cuyo
Prof. Dr. Raúl Edgar Ortego
Hipertrofia Miocárdica (HM)Disbalance Positivo de Síntesis Proteica
¿Expresión alterada de genes reguladores de la síntesis proteica (fisiológicos)? o
¿Expresión de genes exclusivos de HM? o¿Expresión en combinaciones variables de ambos tipos de genes como respuesta?A estímulos Físicos mayores a la “media”
(“trabajo” cardíaco - Presión y/o Volumen -)A estímulos químicos mayores(¿distintos?) a la
“media” (Neuroendócrinos)
¿Todas las HVI son iguales? Miocardiopatía Hipertrófica (MCH)
Sistema “generador de Fuerza” (miosina de cadena “pesada”.
También genes de Troponinas – Cadenas livianas de Miosina
Miocardiopatía Dilatada (MCD) Sistema citoesquelético (proteínas no ligadas al
sistema generador de fuerza) Esquema útil pero no totalmente cierto:
MCH con alteración de Titina y Actina MCD con alteración de Miosina – cadenas pesada
Sistema Adrenérgico y Miofibrillas Modificaciones de función y tamaño
Estado HiperadrenérgicoAlgunas consecuencias metabólicas
“The Cape Town hypothesis”: en Insuficiencia Cardíaca existe un círculo vicioso metabólico con estos componentes:La activación adrenérgica sostenida incrementa los
niveles circulantes de Ácidos Grasos Libres (AGL). Los AGL promueven la actividad de proteínas
desacoplantes (más calor y menos ATP) en el corazón. La actividad de estas proteínas sustrae ¿desperdicia?
energía proveniente de la glucólisis
AMPc
βAdenilCiclasa
“Hiper” FosforilaciónDesensibilización Receptor βeta y más
Canal L Potencialde Acción
AlteraciónMetabólica SRS
Ca++
SERCA
Ca++
CalcioCitosólicoDiast 10-7MSist 10-5M
3 Na+
Ca++
Ca++
Extracelular
Ca++
RyRTPKA
“Hiper”Fosforilación
Proteica
HiperestímuloAdrenérgico
RyR
Interc
ProteínasFosforiladas
Sistema AdrenérgicoHipertrofia – Falla Cardíaca
El estímulo adrenérgico es promotor de hipertrofia, también de cambios funcionales tempranos, que se hacen notorios, al “llegar” a la “etapa” de la Insuficiencia Cardíaca.
En la Insuficiencia Cardíaca se observa una “desensibilización” de los receptores Adrenérgicos.
A pesar de esta “downregulation” de los receptores miocárdicos β - Adrenérgicos, la falla cardíaca puede verse como un estado hiperadrenérgico La activación β - Adrenérgica es un evento precoz y
constante en la Insuficiencia Cardíaca El aumento de la Norepinefrina plasmática es un dato
más constante de la insuficiencia cardíaca que el aumento de la Renina plasmática.
¿Sub-regulación = subrespuestas?o
¿Protección contra sobreestímulos?
“In response to exercise, much more marked episodic elevations in plasma norepinephrine occur in heart failure than in healthy hearts, raising the possibility that excess stimulation even of downregulated receptors could activate intracellular regulatory paths.”
Mecanismo de “Desensibilización”
“PKA-induced hyperphosphorylation”: Un estado Hiperadrenérgico sostenido se reflejará en una Hiperfosforilación de estructuras intracelulares inducida por Protein Kinasa A (PKA).
La hiperfosforilación del extremo interno del receptor βeta causa “desensibilización”.
Ca++
Hiperfosforilación“Desensibilización” βeta y etc
Receptor βCatecolaminas
Canal LPotencialde Acción
AMPc
AdenilCiclasa
SRS - Ca ++
Ca++
SERCA
Ca++
CalcioCitosólico
Diast 10-7MSist 10-5M
Interc
3 Na+
Ca++
Ca++
Extracelular
Protein KinasaPK “A”
(Fosforilación)
AlteracionesMetabólicas
RyR
Estímulo Beta Adrenérgico e ICModificaciones del Calcio Citoplasmático
En modelos experimentales de Insuficiencia Cardíaca se observa que la respuesta al estímulo βeta - adrenérgico opera también mediante un incremento del Calcio Citosólico (Ca ic) ingresante por Canales tipo L (L-type calcium current) para lograr aumentos transitorios de la actividad contráctil de fibras musculares aisladas “insuficientes”.
El conjunto de respuestas experimentales pueden explicarse como expresión de una “sobreactivación” de mecanismos intracelulares dependientes de estímulos β-adrenérgicos (cAMP and PKA ).
Hipertrofia y DisfunciónEstímulo β y dinámica del Calcioic
Una hipótesis actual es que el exceso de estimulación del Ryanodine Receptor mediada por PKA resulta en la depleción de proteínas “estabilizadoras” del RyR como la FKBP12.6 que provoca “leaks and malfunctions”.
Estudios con corazones humanos explantados (TX) mostraron que el Bloqueo β – Adrenérgico previo al explante restauró la función del RyR, la hiperfosforilación, y los niveles de proteínas afines a los receptores con mejoría de la compliance miocárdica y de la respuesta al isoproterenol.
Cinética del Calcioic y Beta Bloqueo
En estudios realizados con corazones humanos explantados (TX) el Bloqueo β previo al explante mostró un incremento del complejo proteico SERCA que podría ayudar a explicar la mejoría funcional y de la cinética del Calcio.
Una vía final común es el Calcioic Ryanodine Receptor (RyR)
El ingreso de Calcio al citoplasma por los canales L provoca liberación de más Calcio a partir del Retículo Sarcoplasmático.
Esta liberación de Calcio inducida por Calcio es regulada por el Receptor Ryanodina.
El RyR es objeto de intensa investigación.
SERCA (Sarcoplasmic-Endoplasmic Reticulum CAlcium uptake pump) Al finalizar la contracción el Calcioic es recapturado por mecanismos activos con la participación de este complejo enzimático que funciona “bombeándolo” hacia el retículo sarcoplasmático. En el corazón humano hay una Isoforma (SERCA 2ª)
La falla funcional que cursa con alteraciones en la cinética del Caic puede también depender en alguna medida de una disfunción de la SERCA.
Una vía final común es el Calcioic La Bomba “SERCA”
Síntesis Proteica Celular(SPC)
Resultado de una Regulación GenéticaBalance en la expresión:
Genes facilitadores de la SPCFactores EstimulantesFactores Inhibidores
Genes inhibitorios de la SPCFactores EstimulantesFactores Inhibidores
El Calcioic no explica todo
Otros posibles mecanismos para el beneficio del βeta – bloqueo son: Resensibilización de los receptores, Disminución de la Apoptosis inducida
por mecanismos Calcio - dependiente, Efecto metabólico mayor con mejoría en
la eficiencia de la utilización energética.