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Coagulazione Intravascolare Coagulazione Intravascolare

DisseminataDisseminata

Prof. Giovanni DavìProf. Giovanni Davì

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia

Coagulazione Intravascolare DisseminataCoagulazione Intravascolare Disseminata

•• CondizioneCondizione fisiopatologicafisiopatologica cheche

insorgeinsorge comecome complicanzacomplicanza didi un’altraun’altra

malattiamalattia..

•• EssaEssa èè sostenutasostenuta dada un’attivazioneun’attivazione

sistemicasistemica deidei processiprocessi coagulativicoagulativi concon

un’aumentataun’aumentata formazioneformazione didi trombinatrombina ee

puòpuò tradursitradursi oo menomeno inin manifestazionimanifestazioni

clinichecliniche didi tipotipo emorragicoemorragico oo didi tipotipo

tromboticotrombotico aa secondaseconda deldel diversodiverso giocogioco

didi fattorifattori condizionanticondizionanti..

1.1. Non è una malattia maNon è una malattia ma una una sindromesindrome

2.2. E’ una condizione E’ una condizione sistemicasistemica

3.3. Può avere Può avere manifestazioni cliniche diversemanifestazioni cliniche diverse

per il diverso impegno di vari fattoriper il diverso impegno di vari fattori

•• Forme acuteForme acute

•• Forme subacuteForme subacute

•• Forme cronicheForme croniche

Cogulation systemCogulation system

ActivationActivationXIIaXIIa

PLASMINPLASMINTHROMBINTHROMBIN

FIBRINOGENFIBRINOGEN

FIBRIN FIBRIN

MONOMERMONOMERX,YX,Y

D,ED,EX,Y X,Y

F.M.F.M.

== SFMSFM

FDP’SFDP’S

PSO PSO 44

++

FibrinopeptidesFibrinopeptides

A&BA&B

PlasminPlasmin

FIBRIN CLOTFIBRIN CLOTDD--dimerdimer

ThrombocytopeniaThrombocytopenia

Platelet dysfunctionPlatelet dysfunction

VV

VIIIVIII

IXIX

XIXI

BiodegradedBiodegraded

Complement activationComplement activation

Kinin generationKinin generation

Definition of CID (Minimal Acceptable Criteria)Definition of CID (Minimal Acceptable Criteria)

AA systematicsystematic thrombothrombo--haemorrhagichaemorrhagic disorderdisorder

seenseen inin associationassociation withwith wellwell--defineddefined clinicalclinical

situationssituations andand laboratorylaboratory evidenceevidence ofof::

11.. ProcoagulantProcoagulant activationactivation

22.. FibrinolyticFibrinolytic activationactivation

33.. InhibitorInhibitor consumptionconsumption

44.. BiochemicalBiochemical evidenceevidence ofof endend--organorgan damagedamage oror

failurefailure

CIDCID

Patogenesi Patogenesi

DiversiDiversi fattorifattori possonopossono provocareprovocare unauna coagulazionecoagulazione

intravascolareintravascolare mediantemediante meccanismimeccanismi diversidiversi qualiquali lala

liberazioneliberazione didi materialemateriale tromboplastinicotromboplastinico didi origineorigine

tessutale,tessutale, l’attivazionel’attivazione direttadiretta delladella protrombinaprotrombina ee deldel

fattorefattore X,X, l’attivazionel’attivazione delledelle primeprime fasifasi delladella coagulazionecoagulazione

ee lala liberazioneliberazione didi fattorifattori piastrinicipiastrinici,, eded infineinfine lala

provocazioneprovocazione didi unun gravegrave ee diffusodiffuso dannodanno endotelialeendoteliale..

CIDCID

Fattori etiologiciFattori etiologici

•• Emolisi intravascolareEmolisi intravascolare

•• Liberazione di tromboplastina tissutaleLiberazione di tromboplastina tissutale

•• Endotossine batteriche Endotossine batteriche

•• Complessi antigeneComplessi antigene--anticorpo circolantianticorpo circolanti

•• Lesioni endoteliali diffuseLesioni endoteliali diffuse

•• Enzimi proteoliticiEnzimi proteolitici

•• Anossia e acidosiAnossia e acidosi

•• Particelle di sostanze in circoloParticelle di sostanze in circolo

Principali condizioni cliniche associate a CIDPrincipali condizioni cliniche associate a CID

CID acuta e subacuta

InfezioniInfezioni

•• SepsiSepsi da batteri Gramda batteri Gram--negativinegativi

•• Sepsi da batteri GramSepsi da batteri Gram--positivi capsulatipositivi capsulati

•• Virus (varicella, citomegalovirus)Virus (varicella, citomegalovirus)

••HIVHIV

Malattie ematologicheMalattie ematologiche

•• Leucemie acuteLeucemie acute in particolarein particolare

-- leucemia acuta promielocitica (Mleucemia acuta promielocitica (M--3)3)

-- leucemia acuta mielomonocitica (Mleucemia acuta mielomonocitica (M--4)4)

-- Linfomi avanzati con leucemizzazioneLinfomi avanzati con leucemizzazione

•• Emolisi IntravascolareEmolisi Intravascolare

-- Reazioni trasfusionali emoliticheReazioni trasfusionali emolitiche

-- Trasfusioni massiveTrasfusioni massive


CID acuta e subacutaCID acuta e subacuta

Malattie epaticheMalattie epatiche

•• Epatopatie acuteEpatopatie acute

•• Ittero ostruttivoIttero ostruttivo

•• Insufficienza epatica acutaInsufficienza epatica acuta

Complicanze ostetricheComplicanze ostetriche

•• Abruptio placentaeAbruptio placentae

•• Embolismo di liquido amnioticoEmbolismo di liquido amniotico

•• SepsiSepsi

•• Aborto provocato edAborto provocato ed

aborto setticoaborto settico

•• Rottura dell’uteroRottura dell’utero

•• Mole idatiformeMole idatiforme

Danni tessutali estesiDanni tessutali estesi

•• UstioniUstioni

•• IpertermiaIpertermia

•• Traumi cerebrali Traumi cerebrali

•• Traumi da schiacciamentoTraumi da schiacciamento

•• RabdomiolisiRabdomiolisi


CID cronicaCID cronica

Complicanze ostetricheComplicanze ostetriche

•• Ritenzione di feto mortoRitenzione di feto morto

••Tossiemia gravidicaTossiemia gravidica

Neoplasie solide Neoplasie solide

metastatizzatemetastatizzate

Coagulazione intravasale localizzataCoagulazione intravasale localizzata

•• Aneurisma aorticoAneurisma aortico

•• Emangiomi (sindrome di KasabachEmangiomi (sindrome di Kasabach--Merritt)Merritt)

Malattie epaticheMalattie epatiche

•• Shunt di Le VeenShunt di Le Veen

•• Cirrosi epaticaCirrosi epatica

Meccanismi preposti al mantenimento Meccanismi preposti al mantenimento

dell’equilibrio coagulativodell’equilibrio coagulativo

AspecificiAspecifici

Meccanismi di protezione nei confronti della trombosi Meccanismi di protezione nei confronti della trombosi

e della deposizione intravascolare di fibrinae della deposizione intravascolare di fibrina

Diluizione dei fattori attivi Diluizione dei fattori attivi

Adsorbimento della trombina alla fibrinaAdsorbimento della trombina alla fibrina

SpecificiSpecifici

Inibitori plasmatici della coagulazioneInibitori plasmatici della coagulazione

Processi di clearance reticoloProcessi di clearance reticolo--endotelialeendoteliale

Sistema fibrinoliticoSistema fibrinolitico

Meccanismi preposti al mantenimento Meccanismi preposti al mantenimento

dell’equilibrio coagulativodell’equilibrio coagulativo

•• Sintesi dei fattori procoagulantiSintesi dei fattori procoagulanti

•• Sintesi degli inibitori plasmaticiSintesi degli inibitori plasmatici

•• Sintesi dei fattori del sistema fibrinoliticoSintesi dei fattori del sistema fibrinolitico

Meccanismi di compensoMeccanismi di compenso

Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire Meccanismi che tendono a limitare o ad impedire

la coagulazione intravascolarela coagulazione intravascolare

A. A. Fattori che si oppongono alla deposizione Fattori che si oppongono alla deposizione

intravascolare di fibrinaintravascolare di fibrina

11.. azioneazione deglidegli inibitoriinibitori

22.. clearanceclearance epaticaepatica deidei fattorifattori attivatiattivati delladella coagulazionecoagulazione

33.. clearanceclearance reticoloreticolo--endotelialeendoteliale deidei polimeripolimeri deldel fibrinogenofibrinogeno

adad altoalto pesopeso molecolaremolecolare

44.. flussoflusso ematicoematico abbondanteabbondante ee veloceveloce

55.. adsorbimentoadsorbimento delladella trombinatrombina allaalla fibrinafibrina



B. B. Fattori che tendono a rimuovereFattori che tendono a rimuovere

la fibrina intravascolarela fibrina intravascolare

11.. attivitàattività deldel sistemasistema fibrinoliticofibrinolitico

22.. instabilitàinstabilità meccanicameccanica ee vulnerabilitàvulnerabilità biochimicabiochimica

deidei trombitrombi neoformatineoformati



C. C. Fattori dovuti alla caratteristiche di Fattori dovuti alla caratteristiche di

autolimitazione della sindromeautolimitazione della sindrome

11.. iperfibrinogemiaiperfibrinogemia marcatamarcata ee gravegrave coagulopatiacoagulopatia

22.. tempotempo didi dimezzamentodimezzamento relativamenterelativamente brevebreve

deidei prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno--fibrinafibrina

((99 hh ee mezzo)mezzo)

CIDCID

Forme clinicoForme clinico--funzionalifunzionali

•• CoagulazioneCoagulazione intravascolareintravascolare acutaacuta concon

coagulopatiacoagulopatia dada consumoconsumo (endotossine,(endotossine,

evenienzeevenienze ostetriche)ostetriche)

•• CoagulazioneCoagulazione intravascolareintravascolare cronicacronica latentelatente concon

buonbuon compensocompenso oo ipercompensataipercompensata (ateromasia,(ateromasia,

neoplasie)neoplasie)

•• CoagulazioneCoagulazione intravascolareintravascolare cronicacronica latentelatente concon

compensocompenso insufficienteinsufficiente (cirrosi,(cirrosi, epatopatieepatopatie gravi,gravi,

neoplasie)neoplasie)

Coagulazione intravascolare acutaCoagulazione intravascolare acuta

Fisiopatologia Fisiopatologia

•• LaLa CIDCID acutaacuta éé lala formaforma piùpiù notanota ee megliomeglio studiatastudiata..

•• LaLa formaforma piùpiù gravegrave èè caratterizzatacaratterizzata dada massivamassiva

formazioneformazione didi fibrinafibrina cheche sisi depositadeposita particolarmenteparticolarmente

neinei microvasimicrovasi..

•• LaLa fisiopatologiafisiopatologia èè complessacomplessa perchéperché perper lala relativarelativa

insufficienzainsufficienza deidei meccanismimeccanismi omeostaticiomeostatici ee perper lele

alterazionialterazioni tessutalitessutali secondariesecondarie allaalla trombositrombosi deidei

microvasi,microvasi, sisi instauranoinstaurano numerosinumerosi circolicircoli viziosiviziosi concon

autoaggravamentoautoaggravamento progressivoprogressivo delladella sindromesindrome..


Fisiopatologia Fisiopatologia

•• IlIl sistemasistema omeostaticoomeostatico èè incapaceincapace didi ristabilireristabilire

l’equilibriol’equilibrio coagulativocoagulativo cosicchécosicché ancheanche l’attivazionel’attivazione

delladella fibrinolisifibrinolisi costituiscecostituisce motivomotivo didi aggravamentoaggravamento

deldel difettodifetto coagulativocoagulativo..

•• L’andamentoL’andamento ingravescenteingravescente deldel disturbodisturbo èè attenuatoattenuato

dalladalla gravegrave diminuzionediminuzione deldel fibrinogenofibrinogeno plasmaticoplasmatico

cheche riduceriduce lala velocitàvelocità didi deposizionedeposizione intravascolareintravascolare

delladella fibrina,fibrina, ee dalladalla stessastessa coagulopatiacoagulopatia dada consumoconsumo

cheche nelnel suosuo aggravarsiaggravarsi deceleradecelera ii processiprocessi

coagulativicoagulativi..

Pathogenetic pathways involved in DICPathogenetic pathways involved in DIC

Tissue factor + Tissue factor +

factor VIIafactor VIIa

Factor IXa Factor IXa

(+ factor VIII)(+ factor VIII)

Factor Xa Factor Xa

(+ factor V)(+ factor V)

Factor IIaFactor IIa

(thrombin)(thrombin)

Fibrinogen Fibrinogen FibrinFibrin

Low levels of Low levels of

antithrombin III antithrombin III

Impaired function of Impaired function of

proteinprotein--C system C system

Insufficient TFPIInsufficient TFPI

Plasminogen Plasminogen

activatorsactivators X

PlasminogenPlasminogen

PlasminPlasmin

Fibrin Fibrin FDPs FDPs

PAIPAI--1 1

CytokinesCytokines

Generation of thrombin Generation of thrombin

mediated by tissue factormediated by tissue factorImpairment of Impairment of

anticoagulation anticoagulation

pathwayspathways

Suppression of Suppression of

fibrinolysis by PAIfibrinolysis by PAI--11

Formation Formation

of fibrinof fibrin

Inadequate removal Inadequate removal

of fibrinof fibrin

Thrombosis of small Thrombosis of small

and midand mid--size vesselssize vessels

Triggering mechanism of CID

Endothelial damage Endothelial damage CollagenCollagen

XII XII

XIIaXIIa

XIXI

XiaXia

XX XaXa

AGAG--AB complexAB complex

EndotoxinEndotoxin

Tissue damageTissue damage

Platelet damagePlatelet damage

Red cell damage (release)Red cell damage (release)

ADPADPPhospholipidsPhospholipids

Thromboplastin Thromboplastin

activity + VIIactivity + VII ProthrombinProthrombin

THROMBINTHROMBIN FibrinFibrin

FibrinogenFibrinogen

DD--dimerdimer

FDPFDP

PrekallikreinPrekallikrein

KallikreinKallikrein

PlasminogenPlasminogen PLASMINPLASMIN

KininogensKininogens

KininsKinins

Complement Complement

activationactivation

Procoagulant Response in Sepsis.

Russell JA, et al. N Engl J Med 2006;355:1699-713.


Momenti che condizionano l’insorgenza e Momenti che condizionano l’insorgenza e

l’evoluzione dalla CID Acutal’evoluzione dalla CID Acuta

11.. EccessivaEccessiva formazioneformazione didi trombinatrombina FattoreFattore determinantedeterminante inin

quantoquanto èè responsabileresponsabile delladella gravegrave alterazionealterazione coagulativacoagulativa

((coagulopatiacoagulopatia dada consumoconsumo)).. LaLa trombinatrombina reagiscereagisce concon ilil

fibrinogeno,fibrinogeno, lele piastrine,piastrine, ii fattorifattori V,V, VIIIVIII ee XIII,XIII, ii qualiquali

diminuisconodiminuiscono rapidamenterapidamente perchéperché consumaticonsumati durantedurante lala

coagulazionecoagulazione.. AncheAnche l’antitrombinal’antitrombina IIIIII diminuiscediminuisce perchéperché

consumataconsumata perper attivareattivare lala trombinatrombina.. LaLa trombina,trombina, agendoagendo sulsul

fibrinogeno,fibrinogeno, dàdà luogoluogo allaalla formazioneformazione deldel fibrinfibrin--monomeromonomero

oppure,oppure, sese nonnon raggiungeraggiunge unauna concentrazioneconcentrazione sufficiente,sufficiente, puòpuò

formareformare complessicomplessi concon ilil fibrinogenofibrinogeno ((fibrinfibrin--dimerodimero)) oo concon ii

prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno e/oe/o delladella fibrinafibrina..

22.. DeposizioneDeposizione didi fibrinafibrina concon trombositrombosi ee microtrombosimicrotrombosi

diffusadiffusa momentomomento centralecentrale delladella sindromesindrome perchéperché allaalla

trombositrombosi diffusadiffusa deidei microvasimicrovasi seguonoseguono l’attivazionel’attivazione

delladella fibrinolisi,fibrinolisi, l’ipossial’ipossia ee l’acidosil’acidosi tessutaletessutale,, ilil dannodanno

endoteliale,endoteliale, talvoltatalvolta gravegrave ee diffuso,diffuso, ee l’insufficienzal’insufficienza

funzionalefunzionale d’organod’organo..

-- L’attivazioneL’attivazione delladella fibrinolisifibrinolisi avvieneavviene adad operaopera

dell’attivatoredell’attivatore tessutaletessutale deldel plasminogenoplasminogeno ((tPAtPA)) liberatoliberato

probabilmenteprobabilmente perper l’ipossial’ipossia ee l’acidosil’acidosi tessutaletessutale localelocale..

LaLa trombinatrombina puòpuò attivareattivare direttamentedirettamente ilil plasminogenoplasminogeno..

NellaNella maggioranzamaggioranza deidei casicasi ilil plasminogenoplasminogeno ee l’attivitàl’attività

fibrinoliticafibrinolitica plasmaticaplasmatica sonosono diminuiti,diminuiti, mentrementre sonosono

aumentatiaumentati ii prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno--

fibrinafibrina ((FDPFDP)).. SiSi ritieneritiene cheche questoquesto aumentoaumento siasia dovutodovuto

all’attivazioneall’attivazione deldel plasminogenoplasminogeno adsorbitoadsorbito allaalla fibrinafibrina..

•• L’aumentoL’aumento deglidegli FDPFDP potrebbepotrebbe essereessere dovutodovuto ancheanche adad

altrialtri enzimienzimi oltreoltre cheche allaalla plasminaplasmina,, qualiquali lele chinasichinasi

endoteliali,endoteliali, lele catepsinecatepsine oo altrialtri enzimienzimi proteolitici,proteolitici,

granulocitarigranulocitari inin particolareparticolare..

•• InIn rarirari casicasi esisteesiste inveceinvece unauna spiccataspiccata iperfibrinolisiiperfibrinolisi

plasmaticaplasmatica..

•• SeSe l’attivazionel’attivazione delladella fibrinolisifibrinolisi plasmaticaplasmatica èè taletale dada

superaresuperare ilil potenzialepotenziale delledelle antiplasmineantiplasmine sisi determinadetermina unauna

fibrinogenolisifibrinogenolisi ee unauna proteolisiproteolisi dada iperplasminemiaiperplasminemia concon

un’ulterioreun’ulteriore diminuzionediminuzione deldel fibrinogeno,fibrinogeno, deidei fattorifattori VV ee

VIIIVIII ee delladella prototrombina,prototrombina, particolarmenteparticolarmente sensibilisensibili

all’azioneall’azione proteoliticaproteolitica delladella plasminaplasmina..

•• CosìCosì ilil difettodifetto coagulativocoagulativo legatolegato all’all’iperconsumoiperconsumo sisi

aggravaaggrava ulteriormenteulteriormente ee aumentanoaumentano inin forteforte misuramisura ii

prodottiprodotti didi degradazionedegradazione deldel fibrinogenofibrinogeno--fibrinafibrina adad

azioneazione anticoagulanteanticoagulante ee antiaggreganteantiaggregante..

•• L’instaurarsiL’instaurarsi didi unauna proteolisiproteolisi plasmaticaplasmatica aggravaaggrava lala

coagulopatiacoagulopatia mama favoriscefavorisce l’instaurarsil’instaurarsi didi unouno statostato didi

shockshock,, perper l’attivazionel’attivazione deldel sistemasistema delledelle chininechinine

plasmaticheplasmatiche,, ee facilitafacilita lala comparsacomparsa delledelle emorragieemorragie..

33.. InsufficienzaInsufficienza ischemicaischemica deidei varivari organiorgani soprattuttosoprattutto

deldel rene,rene, deldel fegatofegato ee deldel polmonepolmone,, èè lala conseguenzaconseguenza

direttadiretta delladella deposizionedeposizione endovasaleendovasale didi fibrinafibrina ee delladella

trombositrombosi deidei microvasimicrovasi.. L’insufficienzaL’insufficienza funzionalefunzionale

d’organod’organo dipendedipende dall’entitàdall’entità delladella rispostarisposta fibrinolitica,fibrinolitica,

cheche rimuoverimuove lala fibrinafibrina formatasi,formatasi, ee dalladalla velocitàvelocità didi

rimozionerimozione delladella fibrinafibrina circolantecircolante adad operaopera delledelle cellulecellule

reticoloreticolo--endotelialiendoteliali..

LaLa deposizionedeposizione didi fibrinafibrina èè ancheanche responsabileresponsabile didi unun

particolareparticolare tipotipo didi anemiaanemia emoliticaemolitica denominatadenominata anemiaanemia

emoliticaemolitica microangiopaticamicroangiopatica.. II globuliglobuli rossi,rossi, venendovenendo aa

contattocontatto concon lala fibrinafibrina depositatasidepositatasi neinei microvasi,microvasi, vannovanno

incontroincontro aa caratteristichecaratteristiche alterazionialterazioni morfologichemorfologiche

((schistocitischistociti)) ee frequentementefrequentemente adad emolisiemolisi..

44.. SindromeSindrome emorragicaemorragica costituiscecostituisce l’espressionel’espressione

clinicaclinica delladella CIDCID acutaacuta.. EssaEssa nene rappresentarappresenta didi solitosolito ilil

puntopunto didi arrivo,arrivo, mama talvoltatalvolta nene puòpuò costituirecostituire l’inizio,l’inizio,

comecome avvieneavviene inin quellequelle formeforme didi coagulazionecoagulazione

intravascolareintravascolare cheche seguonoseguono unouno shockshock emorragicoemorragico..

LaLa condizionecondizione perper lala comparsacomparsa didi emorragieemorragie spontanee,spontanee,

cioècioè inin zonezone nonnon traumatizzatetraumatizzate precedentemente,precedentemente, éé

rappresentatarappresentata dall’alterazionedall’alterazione delladella pareteparete vasale,vasale, legatalegata

all’azioneall’azione lesivalesiva direttadiretta dell’eventualedell’eventuale endotossina,endotossina,

oppureoppure secondariasecondaria allaalla trombositrombosi deidei microvasimicrovasi ee

all’ipossiaall’ipossia ee acidosiacidosi cheche aa questaquesta conseguonoconseguono..

Meccanismo di produzione della Meccanismo di produzione della

sindrome emorragica nella CID acutasindrome emorragica nella CID acuta

Coagulazione Coagulazione

intavascolare con intavascolare con

microtrombosi diffusamicrotrombosi diffusa

Danno vascolareDanno vascolareSindrome EmorragicaSindrome Emorragica

Coagulopatia da consumoCoagulopatia da consumo

Ipossia tessutaleIpossia tessutale

Meccanismi per i quali l’ipossia e l’acidosi possono Meccanismi per i quali l’ipossia e l’acidosi possono

provocare la perdita dell’integrità della parete vasaleprovocare la perdita dell’integrità della parete vasale

•• DepolimerizzazioneDepolimerizzazione ee scissionescissione didi complessicomplessi protidoprotido--

polisaccaridipolisaccaridi perper variazionivariazioni deldel pHpH ee deldel metabolismometabolismo

ossidativoossidativo

•• LiberazioneLiberazione didi sostanzesostanze vasoattivevasoattive

•• AttivazioneAttivazione didi enzimienzimi proteoliticiproteolitici tessutalitessutali

•• AzioneAzione permeabilizzantepermeabilizzante eded emorragizzanteemorragizzante delledelle

plasmachinineplasmachinine

•• InfiltrazioneInfiltrazione leucocitarialeucocitaria ee liberazioneliberazione didi leucoproteasileucoproteasi

•• LiberazioneLiberazione didi enzimienzimi lisosomialilisosomiali dalledalle cellulecellule endotelialiendoteliali

(e(e daidai periciti)periciti)

Schema della fisiopatologia della CID cronica latente Schema della fisiopatologia della CID cronica latente

con l’equilibrio sintesicon l’equilibrio sintesi--consumo conservatoconsumo conservato

Fattori condizionanti Fattori condizionanti

di localizzazionedi localizzazione

Fattori diversi di Fattori diversi di

aggravamentoaggravamento

Forme Forme

IpercompensateIpercompensate

Forme con Forme con

compenso compenso

insufficienteinsufficiente

Forme Forme

NormocompensateNormocompensate

TrombosiTrombosi

Forme acuteForme acute

e subacutee subacute

Sindrome Sindrome

emorragicaemorragica

CID

Quadro clinico

LeLe manifestazionimanifestazioni clinichecliniche delladella CIDCID possonopossono variarevariare

notevolmentenotevolmente:: daldal quadroquadro emorragicoemorragico tumultuosotumultuoso ee

drammatico,drammatico, talvoltatalvolta rapidamenterapidamente ingravescenteingravescente didi

alcunealcune formeforme acute,acute, all’andamentoall’andamento torpido,torpido,

prevalentementeprevalentemente tromboticotrombotico delledelle formeforme subacutesubacute oo

addiritturaaddirittura all’assolutoall’assoluto silenziosilenzio clinicoclinico delladella CIDCID

cronicacronica latentelatente..

CID

Quadro clinico

•• IlIl quadroquadro clinicoclinico delladella CIDCID acutaacuta éé dominatodominato daidai segnisegnidelladella malattiamalattia primitivaprimitiva ee dalladalla sindromesindrome emorragica,emorragica, cheche didisolitosolito èè particolarmenteparticolarmente imponenteimponente nellenelle sindromisindromi dadacoagulazionecoagulazione intravascolareintravascolare didi pertinenzapertinenza ostetricaostetrica..

•• LeLe manifestazionimanifestazioni emorragicheemorragiche sonosono rappresentaterappresentate dadapetecchie,petecchie, ecchimosiecchimosi diffuse,diffuse, aa voltevolte ematomiematomi sottocutaneisottocutaneioo intramuscolariintramuscolari;; frequentefrequente èè ancheanche l’ematuria,l’ematuria, piùpiù rararara mamadidi estremaestrema gravitàgravità lele grandigrandi emorragieemorragie gastrointestinaligastrointestinali..NelleNelle formeforme didi pertinenzapertinenza ostetricaostetrica lele manifestazionimanifestazioniemorragicheemorragiche sonosono prevalentementeprevalentemente aa caricocarico deglidegli organiorganigenitaligenitali ee possonopossono manifestarsimanifestarsi aa distanzadistanza didi tempotempodall’eventodall’evento morbosomorboso cheche haha causatocausato lala CIDCID..

••AltriAltri aspettiaspetti importantiimportanti sonosono dovutidovuti all’ipotensioneall’ipotensionearteriosaarteriosa ee all’istituirsiall’istituirsi didi unouno statostato didi shock,shock, didi solitosolitoemorragicoemorragico..

IlIl quadroquadro clinicoclinico èè poipoi complicatocomplicato dalladalla comparsacomparsa didisegnisegni dovutidovuti allaalla deposizionedeposizione intravacsolareintravacsolare didi fibrinafibrina..FrequenteFrequente èè lala comparsacomparsa didi un’ischemiaun’ischemia perifericaperiferica conconcianosicianosi ee raffreddamentoraffreddamento delledelle estremitàestremità cheche persistepersistemalgradomalgrado lala correzionecorrezione dellodello shockshock.. AlcuneAlcune voltevolte sisi puòpuòavereavere unauna gangrenagangrena delledelle estremitàestremità oo deldel nasonaso ee delledelleorecchieorecchie ((segnosegno didi DerotDerot)).. SeSe ilil pazientepaziente superasupera lolo shockshockinizialeiniziale sisi fannofanno piùpiù evidentievidenti ii segnisegni dell’insufficienzadell’insufficienzavisceraleviscerale dovutadovuta allealle lesionilesioni ischemicoischemico--trombotichetrombotiche deideivarivari organiorgani.. L’insufficienzaL’insufficienza renalerenale acutaacuta anuricaanurica comparecomparedopodopo 2424--4848 oreore.. AltrettantoAltrettanto frequentifrequenti ancheanche sese menomenoevidentievidenti sonosono ii segnisegni dell’insufficienzadell’insufficienza epaticaepatica ee ii disturbidisturbiaa caricocarico deldel polmonepolmone,, caratterizzaticaratterizzati dada edemaedema (polmone(polmonedada shock)shock) ee manifestantisimanifestantisi concon unauna sindromesindrome ipossicaipossica--ipercapnicaipercapnica cheche comparecompare inin 33--44aa giornatagiornata.. LaLa trombositrombosideidei microvasimicrovasi,, spessospesso concon emorragieemorragie aa caricocarico didi varivariorganiorgani (surrene,(surrene, pancreas,pancreas, intestino),intestino), puòpuò complicarecomplicareulteriormenteulteriormente ilil quadroquadro clinicoclinico concon ii segnisegnidell’insufficienzadell’insufficienza surrenalicasurrenalica acutaacuta,, delladella pancreatitepancreatite ee lalacomparsacomparsa didi emorragieemorragie gastrointestinaligastrointestinali..

NelleNelle formeforme subacutesubacute lala sindromesindrome emorragicaemorragica èè didi solitosolito

piùpiù modestamodesta ee nonnon frequentementefrequentemente assenteassente..

NelleNelle formeforme didi CIDCID subacutasubacuta ilil quadroquadro delladella anemiaanemia

emoliticaemolitica microangiopaticamicroangiopatica èè piùpiù frequentefrequente nellenelle formeforme

acuteacute.. ConCon relativarelativa frequenzafrequenza lala CIDCID subacutasubacuta èè

caratterizzatacaratterizzata dalladalla presenzapresenza didi manifestazionimanifestazioni

trombotichetrombotiche isolateisolate oo piùpiù raramente,raramente, accompagnateaccompagnate dada

unauna modestamodesta sintomatologiasintomatologia emorragica,emorragica, didi solitosolito didi tipotipo

ecchimotico,ecchimotico, oo ecchimoticoecchimotico petecchialepetecchiale.. LaLa trombositrombosi

colpiscecolpisce didi grangran lungalunga piùpiù frequentementefrequentemente lele venevene,, inin

speciespecie deglidegli artiarti inferiori,inferiori, mama puòpuò colpirecolpire ancheanche lele arteriearterie..

LaLa CIDCID cronicacronica nonnon sisi accompagnaaccompagna didi solitosolito aa segnisegni

cliniciclinici;; essaessa decorredecorre ancheanche perper mesimesi deldel tuttotutto

asintomaticaasintomatica ee l’esistenzal’esistenza didi unouno statostato didi coagulazionecoagulazione

intravacsolareintravacsolare vieneviene scopertoscoperto solosolo concon indaginiindagini didi

laboratoriolaboratorio..

Coagulazione intravasale disseminataCoagulazione intravasale disseminata

Fattori Fattori

scatenantiscatenanti

Coagulazione Coagulazione

intravasale intravasale

disseminatadisseminata

Attivazione e consumo Attivazione e consumo

fattori plasmatici consumo fattori plasmatici consumo

piastrinepiastrineFattori plasmatici Fattori plasmatici

attivati + FP3attivati + FP3

Formazione di Formazione di

fibrina fibrina

Occlusione Occlusione

vascolarevascolare

FibrinolisiFibrinolisi

Clearance Clearance

epatica e epatica e

macrofagicamacrofagica

FDPFDPInibizione Inibizione

funzione funzione

piastrinepiastrine

Inibizione Inibizione

coagulazionecoagulazione

EmorragieEmorragie

Produzione Produzione

piastrine e piastrine e

sintesi fattori sintesi fattori

plasmaticiplasmatici

PiastrinopeniaPiastrinopenia+ +

deficit fattori deficit fattori

plasmaticiplasmatici

CIDCIDEsami di laboratorio per la diagnosiEsami di laboratorio per la diagnosi

TestTest RisultatiRisultati MotivazioniMotivazioni

Alterati costantemente

•• Test paracoagulazione Test paracoagulazione

(etanolo, solfato di protamina)(etanolo, solfato di protamina)

•• FpAFpA

•• FDP e DFDP e D--dimerodimero

PositiviPositivi

AumentatoAumentato

AumentatoAumentato

Eccesso monomeri di fibrinaEccesso monomeri di fibrina

Eccesso attività trombinicaEccesso attività trombinica

IperfibrinolisiIperfibrinolisi

Alterati incostantemente

•• Conta piastrineConta piastrine

•• FibrinogenoFibrinogeno

•• Tempo di trombinaTempo di trombina

•• Tempo di protrombina, PTTTempo di protrombina, PTT

•• AntitrombinaAntitrombina

•• Proteina CProteina C

RidottaRidotta

RidottoRidotto

AllungatoAllungato

AllungatiAllungati

RidottaRidotta

RidottaRidotta

ConsumoConsumo

ConsumoConsumo

Consumo di fibrinogeno Consumo di fibrinogeno

Presenza di FDPPresenza di FDP

Consumo di fattori plasmaticiConsumo di fattori plasmatici

ConsumoConsumo

ConsumoConsumo

Eparina AntitrombinaEparina Antitrombina Eparina + AntitrombinaEparina + Antitrombina

AA BB

CC DD

TrombinaTrombina

Eparina + Antitrombina + TrombinaEparina + Antitrombina + Trombina Eparina Antitrombina + TrombinaEparina Antitrombina + Trombina

Diagnosi differenziale della CID

ParametriParametri CID acutaCID acuta CID cronicaCID cronica Fibrinolisi Fibrinolisi

primariaprimariaTTPTTP

Epatite Epatite

cronichecroniche

Incidenza Incidenza

Tempo di Tempo di

protrombina protrombina

APTT APTT

ComuneComune

Molto allungatoMolto allungato

Molto allungatoMolto allungato

ComuneComune

Normale o Normale o

allungatoallungato

Normale o Normale o

allungatoallungato

Fibrinogeno Molto diminuitoFibrinogeno Molto diminuito Normale o Normale o

allungatoallungato

Fattore VIII Diminuito Normale o Normale o

diminuitodiminuito

Antitrombina Diminuita Normale o Normale o

diminuitadiminuita

Tempo di lisi Tempo di lisi

delle delle

euglobulineeuglobuline

Normale o Normale o

accorciatoaccorciatoNormale o Normale o

accorciatoaccorciato

PlasminogenoPlasminogeno DiminuitoDiminuito DiminuitoDiminuito

DD--dimerodimero

FDPFDP

PiastrinePiastrine

Alterazioni Alterazioni

eritrocitarieeritrocitarie

+++

+++

+

+Molto diminuiteMolto diminuite Normale o Normale o

diminuitediminuite

SchistocitosiSchistocitosi Modica Modica

schistocitosischistocitosi

Molto rara Rara ComuneMolto rara Rara Comune

Allungato Normale Normale oAllungato Normale Normale o

allungatoallungato

Allungato Normale Normale oAllungato Normale Normale o

allungatoallungato

Normale o Normale o

diminuitodiminuitoNormaleNormale NormaleNormale

Molto Molto

diminuitodiminuito

NormaleNormale Diminuito, normale Diminuito, normale

o aumentatoo aumentato

DiminuitaDiminuita NormaleNormale DimiuitaDimiuita

Molto Molto

accorciatoaccorciatoNormaleNormale NormaleNormale

NormaleNormale NormaleNormaleMolto diminuitoMolto diminuito

+/- +/- +/-

+++ +/-

NormaliNormaliNormale o Normale o

diminuitediminuite

Molto Molto

diminuitediminuiteSpiccata Spiccata

schistocitosischistocitosi

Bockenstedt P, et al.

N Engl J Med 2003;

349:1203-1204

Formation of prothrombin fragment 1+2 and Formation of prothrombin fragment 1+2 and

fibrinopeptide Afibrinopeptide A

ProthrombinProthrombin

Profragment 1+2Profragment 1+2

Factor XaFactor Xa

ThrombinThrombin

Fibrinopeptide AFibrinopeptide A

FibrinogenFibrinogen

AA--Alpha chainAlpha chainAA--Alpha chainAlpha chain

Laboratory criteria based upon DIC pathopysiologyLaboratory criteria based upon DIC pathopysiology

An understanding of the pathophisiology of DIC and An understanding of the pathophisiology of DIC and

the usual laboratory manifestations allows for the the usual laboratory manifestations allows for the

clear development of criteria to meet the laboratory clear development of criteria to meet the laboratory

diagnosis of DIC, which are:diagnosis of DIC, which are:

1. Evidence of proagulant activation1. Evidence of proagulant activation

2. Evidence of fibrinolytic activation2. Evidence of fibrinolytic activation

3. Evidence of inhibitor consumption 3. Evidence of inhibitor consumption

4. Evidence of end4. Evidence of end--organ damage or failureorgan damage or failure

Minimal clinical findings required for a Minimal clinical findings required for a

diagnosis of DICdiagnosis of DIC

Understanding the usual clinical manifestations of DIC Understanding the usual clinical manifestations of DIC

allows for allows for minimal criteriaminimal criteria to meet required for the clinical to meet required for the clinical

of a diagnosis of DIC:of a diagnosis of DIC:

1. 1. Clinical evidence of hemorrhage, thrombosis or bothClinical evidence of hemorrhage, thrombosis or both

should be presentshould be present

2. Should be occurring in the 2. Should be occurring in the appropriate clinical settingappropriate clinical setting

Molecular markers useful for the differential Molecular markers useful for the differential

diagnosis of DIC, primary lysis and thrombotic diagnosis of DIC, primary lysis and thrombotic

thrombocytopenic purpurathrombocytopenic purpura

Marker Marker DIC DIC Primary lysisPrimary lysis TTPTTP

Fibrinopeptide AFibrinopeptide A

Fibrinopeptide BFibrinopeptide B

BB--beta 15beta 15--42 Peptide42 Peptide

BB--beta 1beta 1--42 Peptide42 Peptide

BB--beta 1beta 1--118 peptide118 peptide

Platelet factorPlatelet factor

BetaBeta--ThromboglobulinThromboglobulin

DD--dimerdimer

FibronectinFibronectin

Plasminogen activatorPlasminogen activator

ThromboxaneThromboxane

66--KetoKeto--PGFPGF--11--alphaalpha

Prothrombin fragment 1+2Prothrombin fragment 1+2

ElevatedElevated

ElevatedElevated

ElevatedElevated

ElevatedElevated

ElevatedElevated

ElevatedElevated

ElevatedElevated

ElevatedElevated

DecreasedDecreased

Normal/ElevatedNormal/Elevated

ElevatedElevated

NormalNormal

ElevatedElevated

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

ElevatedElevated

ElevatedElevated

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

ElevatedElevated

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

NormalNormal

ElevatedElevated

ElevatedElevated

Normal/ElevatedNormal/Elevated

NormalNormal

DecreasesDecreases

ElevatedElevated

DecreasedDecreased

NormalNormal


TerapiaTerapia

A)A) EliminazioneEliminazione delladella causacausa

B)B) ControlloControllo dell’attivazionedell’attivazione deidei processiprocessi

coagulativicoagulativi

C)C) ReintegrazioneReintegrazione deldel patrimoniopatrimonio plasmaticoplasmatico eded

eritrocitarioeritrocitario


TerapiaTerapia

TerapiaTerapia AnticoagulanteAnticoagulante

Eparina Eparina previene la progressione della CIDpreviene la progressione della CID

1. Quando la sindrome emorragica è tanto grave che è 1. Quando la sindrome emorragica è tanto grave che è

difficile aspettarsi a breve termine una cessazione dello difficile aspettarsi a breve termine una cessazione dello

stimolo che l’ha determinatastimolo che l’ha determinata

2. Quando nessun trattamento della malattia primaria può 2. Quando nessun trattamento della malattia primaria può

essere efficace per es. nelle neoplasie metastatizzate, per cui il essere efficace per es. nelle neoplasie metastatizzate, per cui il

paziente può decedere per l’emorragia se la sindrome da paziente può decedere per l’emorragia se la sindrome da

coagulazione è gravecoagulazione è grave

TerapiaTerapia SostitutivaSostitutiva

11.. SangueSangue frescofresco

22.. FibrinogenoFibrinogeno

33.. ConcentratiConcentrati plasmaticiplasmatici didi fattorifattori

Logical and Sequential Therapy Recomanded for CIDLogical and Sequential Therapy Recomanded for CID

•• IndividualizeIndividualize therapytherapy

-- Site(s)Site(s) andand severityseverity ofof hemorrhagehemorrhage

-- Site(s)Site(s) andand severityseverity ofof thrombosisthrombosis

-- PrecipitatingPrecipitating diseasedisease statestate

-- HemodynamicHemodynamic statusstatus

-- AgeAge

-- SeveritySeverity ofof DICDIC

-- OtherOther clinicalclinical considerationsconsiderations


•• TreatTreat oror removeremove thethe triggeringtriggering processprocess

-- EvacuateEvacuate uterusuterus

-- AntibioticsAntibiotics

-- ControlControl shockshock

-- VolumeVolume replacementreplacement

-- MaintainMaintain bloodblood pressurepressure

-- SteroidsSteroids ??

-- AntineoplasticAntineoplastic therapytherapy

-- OtherOther indicatedindicated therapytherapy


•• StopStop intravascularintravascular clottingclotting processprocess

-- SubcutaneousSubcutaneous calciumcalcium heparinheparin

-- IntravenousIntravenous heparin?heparin?

-- AntiplateletAntiplatelet agentsagents

-- AntithrombinAntithrombin concentrateconcentrate

-- Defibrotide?Defibrotide?

-- Hirudin?Hirudin?

-- AprotininAprotinin


•• Component therapy as indicatedComponent therapy as indicated

-- Platelet concentratesPlatelet concentrates

-- Packed red cells (washed)Packed red cells (washed)

-- Antithrombin concentrateAntithrombin concentrate

-- Fresh frozen plasmaFresh frozen plasma

-- Prothrombin complexProthrombin complex

-- CryoprecipitateCryoprecipitate

•• Inhibit residual fibrino(geno)lysisInhibit residual fibrino(geno)lysis

-- Aminocaproic acidAminocaproic acid

-- Tranexamic acidTranexamic acid

Comportamento di alcuni parametri della coagulazione e della Comportamento di alcuni parametri della coagulazione e della

fibrinolisi nella CID acutafibrinolisi nella CID acuta

•• CoagulazioneCoagulazione

tt..CoagulazioneCoagulazione didi solitosolito allungatoallungato

TronmboelastogrammaTronmboelastogramma allungamentoallungamento didi r,r, kk ee diminuzionediminuzione didi MaMa

PiastrinePiastrine didi solitosolito ridotteridotte ((150150..000000))

FattoriFattori V,VIII,eV,VIII,e XIIIXIII diminuitidiminuiti

ProtrombinaProtrombina lievementelievemente diminuitadiminuita

FattoreFattore VIIVII normalenormale oo lievementelievemente diminuitodiminuito

FibrinogenoFibrinogeno diminuitodiminuito oo moltomolto diminuitodiminuito

tt.. didi QuickQuick moltomolto allungatoallungato

PTTPTT prolungato,prolungato, talvoltatalvolta moltomolto prolungatoprolungato

tt.. didi TrombinaTrombina allungatoallungato

AntitrombinaAntitrombina IIIIII didi solitosolito ridottaridotta

•• FibrinolisiFibrinolisi

tt.. didi lisilisi delledelle euglobulineeuglobuline normalenormale oo piùpiù spessospesso prolungatoprolungato

AttivatorteAttivatorte susu piastrapiastra didi fibrinafibrina spessospesso positivopositivo

PlasminogenoPlasminogeno diminuitodiminuito

AttivitàAttività plastminicoplastminico--plasmaticaplasmatica raramenteraramente presentepresente

Indagini diagnostiche per una precisa valutazione Indagini diagnostiche per una precisa valutazione

dell CID acutadell CID acuta

A) Valutazione della coagulopatia da consumoA) Valutazione della coagulopatia da consumo

tt.. didi coagulazionecoagulazione globaleglobale

TromboelastogrammaTromboelastogramma

tt.. didi protrombinaprotrombina

tt.. didi tromboplastinatromboplastina parzialeparziale

tt.. didi trombinatrombina e/oe/o tempotempo didi ReptilaseReptilase

FibrinogenemiaFibrinogenemia

DeterminazioneDeterminazione quantitativaquantitativa deidei fattorifattori V,VII,XIIIV,VII,XIII

ContaConta delledelle piastrinepiastrine

DeterminazioneDeterminazione dell’antitrombinadell’antitrombina IIIIII



B) Ricerca dell’azione trombinica sul fibrinogenoB) Ricerca dell’azione trombinica sul fibrinogeno

DeterminazioneDeterminazione deldel fibrinopeptidefibrinopeptide AA

CromatografiaCromatografia susu gelgel agarosioagarosio

ElettrforesiElettrforesi susu gelgel poliacrilamidepoliacrilamide

ProveProve didi paracoagulazioneparacoagulazione susu plasmaplasma (test(test all’etanoloall’etanolo ee testtest allaalla protaminaprotamina

C)C) ValutazioneValutazione dell’attivitàdell’attività fibrinoliticafibrinolitica

tt.. didi lisidellelisidelle euglobulineeuglobuline (o(o megliomeglio areaarea didi lisilisi susu piastra)piastra)

DeterminazioneDeterminazione deldel plasminogenoplasminogeno



D) Valutazione dei prodotti di degradazione del fibrinogeno/fibrinaD) Valutazione dei prodotti di degradazione del fibrinogeno/fibrina

FiFi--testtest

Test di agglutinazione degli stafilococchiTest di agglutinazione degli stafilococchi

Test di inibizione dell’agglutinazione delle emazie tannate (TRCHII)Test di inibizione dell’agglutinazione delle emazie tannate (TRCHII)

Immunodiffusione con antisieri specifici (antiImmunodiffusione con antisieri specifici (anti--D; antiD; anti--E)E)

Elettroforesi su gel di policrilamideElettroforesi su gel di policrilamide

Cromatografia su gel agarosioCromatografia su gel agarosio

Test di paracoagulazione su sieroTest di paracoagulazione su siero

t. di trombina e/o tempo di Reptilaset. di trombina e/o tempo di Reptilase



E) Valutazione del grado di deposizione intravascolare di fibrinaE) Valutazione del grado di deposizione intravascolare di fibrina

Ricerca su striscio di emazie frammentateRicerca su striscio di emazie frammentate

Dosaggio della aptoglobina e ricerca della emoglobinemiaDosaggio della aptoglobina e ricerca della emoglobinemia

Dosaggio degli FDP nelle urineDosaggio degli FDP nelle urine

F) Differenziazione fra coagulazione intravascolare e fibrinolisi primariaF) Differenziazione fra coagulazione intravascolare e fibrinolisi primaria

Determinazione radioimmunologica del frammento DDDeterminazione radioimmunologica del frammento DD

CIDCID

Condizioni cliniche più frequenti Condizioni cliniche più frequenti

•• NeoplasieNeoplasie epitelialiepiteliali (stomaco,(stomaco, polmone,polmone, fegato,fegato, colon,colon, etcetc……))

•• aterosclerosiaterosclerosi diffusadiffusa

•• cirrosicirrosi epaticaepatica asciticaascitica

•• cardiopatiecardiopatie congenitecongenite cianogenecianogene

•• sindromisindromi poliglobulichepoliglobuliche ee policitemichepolicitemiche

•• sindromesindrome nefrosicanefrosica

•• porporaporpora tromboticatrombotica trombocitopenicatrombocitopenica (m(m.. didi Moschowitz)Moschowitz)

•• emangiomaemangioma gigantegigante (sindrome(sindrome didi KasabachKasabach--Merrit)Merrit)

•• trasformazionetrasformazione cavernomatosacavernomatosa massivamassiva vasalevasale (come(come puòpuò

avvenireavvenire nell’ambitonell’ambito deldel sistemasistema portale)portale)

Accepted Disease Entities Generally Associated Accepted Disease Entities Generally Associated

with DICwith DIC

•• ObstetricObstetric accidentsaccidents

AmnioticAmniotic fluidfluid embolismembolism

PlacentalPlacental abruptionabruption

RetainedRetained fetusfetus syndromesyndrome

EclampsiaEclampsia

AbortionAbortion

•• IntravascularIntravascular hemolysishemolysis

HemolyticHemolytic transfusiontransfusion

reactionsreactions

MinorMinor hemolysishemolysis

MassiveMassive transfusiontransfusion

•• SepticemiaSepticemia

GramGram--negativenegative (endotoxine)(endotoxine)

GramGram--positivepositive

(mucopolysaccharides)(mucopolysaccharides)

•• ViremiasViremias

HIVHIV

HepatitisHepatitis

VaricellaVaricella

CytomegalovirusCytomegalovirus

Fulminant DICFulminant DIC LowLow--grade DICgrade DIC

•• MetastaticMetastatic malignancymalignancy

•• LeukemiaLeukemia

AcuteAcute promyelocytiepromyelocytie (M(M--33))

AcuteAcute myelomonocytiemyelomonocytie (M(M--44))

ManyMany othersothers

•• BurnsBurns

•• CrushCrush injuriesinjuries andand

tissuetissue necrosisnecrosis

•• TraumaTrauma

•• AcuteAcute liverliver diseasedisease

ObstructiveObstructive jaundicejaundice

AcuteAcute hepatiehepatie failurefailure

•• ProsthetieProsthetie devicesdevices

LeVeenLeVeen oror DenverDenver shuntsshunts

AorticAortic balloonballoon assistassist devicesdevices

•• VascularVascular disorderdisorder

•• CardiovascularCardiovascular diseasesdiseases

•• AutoimmuneAutoimmune diseasedisease

•• RenalRenal disorderdisorder

•• HematologicHematologic disorderdisorder

•• InflammatoryInflammatory disorderdisorder

coagulazione intravascolare disseminata - ch.unich.it sistematica 2/coagulazione... · •così il...

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