comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux liés à la fibrillation auriculaire...

Comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux

liés à la fibrillation auriculaire

Comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux

liés à la fibrillation auriculaire

Michel D’Astous

Cardiologue

Centre hospitalier universitaire

Dr Georges-L Dumont

University Hospital Center

La fibrillation auriculaireLa fibrillation auriculaire

• La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus répandu

• On estime que 1 personne sur 4 âgée de 40 ans sera atteinte de fibrillation auriculaire

Lloyd-Jones, DM. et autres. Circulation, 110:1042-1046, 2004

Rythme normal FAFA = fibrillation auriculaire

Voies électriques normalesNœud sino-auriculaire (SA)Nœud atrioventriculaire (AV)Rythme sinusal normal

Voies électriques anormalesFibrillation auriculaire

Conclusions principales : •Absence d’ondes P•Intervalles R-R irrégulièrement irréguliers•Fluctuations irrégulières dans la ligne de base (plus remarquables dans les dérivations III et VI)

www.thrombosisadviser.com

ECG révélant la fibrillation auriculaire

ECG révélant la fibrillation auriculaire

http://www.thrombosisadviser.com/

Terminologie Caractéristiques cliniques Parcours

Premier événement (premier épisode

détecté)

Apparition symptomatique ou asymptomatique inconnue

Réapparition ou non

ParoxystiqueArrêt spontané <7 jours et plus

souvent <48 heuresRécurrence

PersistanteAbsence d’arrêt spontané : Durée

de >7 jours ou cardioversion antérieure

Récurrence

Permanente (« acceptée »)

Absence d’arrêt, arrêt et rechute et aucune tentative de cardioversion

Établissement

Fuste, V. et autres. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines, Journal of American College Cardiology, 48:854-906, 2006.

Classement de la fibrillation auriculaire

Classement de la fibrillation auriculaire

8

Durée de la FA

La FA est une maladie évolutiveLa FA est une maladie évolutive

Paroxystique

Dépendante des

déclenchers(Initiation)

Permanente

Dépendante du substrat(Maintien)

Impo

rtan

ce

rela

tive

Khan, I.A. International Journal of Cardiology, 87:301-302, 2003

Persistante

Avant / AprèsEnlevez la saleté de vos chemises

Traitement de la FATraitement de la FA

• 1 : Trouver une cause

• 2 : Contrôle de la fréquence cardiaque

• 3 : Contrôle du rythme vs la fréquence

• 4 : ASA vs anticoagulation

Étiologie de la FAÉtiologie de la FA

• Nombreuses causes :

• Tenez compte de ce qui suit :

– Hypertension

– Coronaropathies

– Cardiopathies valvulaires

– Myocardiopathies

– Traumatismes et infections pulmonaires ou cardiaques

– Hyperthyroïdie R/o

– FA isolée

Mon médecin a dit « Juste un verre d’alcool par jour. » Je peux vivre avec ça.

Investigation de la FAInvestigation de la FA• Formule sanguine (FS), analyse rénale et

vérification de la fonction hépatique

• ECG (hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), ondes Q et intervalles QT)

• Ne pas omettre :

• La TSH

• L’échocardiogramme

• Dans certains cas :

– L’épreuve d’effort, la surveillance Holter, la radiographie pulmonaire et l’échocardiographie transoesophagienne (ETE)

Je me méfie de ces stimulateurs cardiaques à piles.

Années suivant la randomisation

Mortalité cumulative(%)

00

1 2 3 4 5

5

10

15

20

25

30

Mortalité toute cause

Contrôle du rythme

Contrôle de la fréquence

P=0,08

Prévention des AVC liés à la fibrillation Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaireauriculaire - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme

- L’étude AFFIRM- L’étude AFFIRM

• Randomisation des patients atteints de FA et à risque élevé d’AVC pour cardioversion et traitement à l’aide d’antiarythmisants afin de maintenir le rythme sinusal ou recours à des médicaments de contrôle de la fréquence

• L’utilisation d’anticoagulants a été recommandée mais non mandatée

• New England Journal of Medicine, 347: 1825-33, 2002.

Rythme sinusal

Utilisation d’antiarhythmisants

Utilisation de la warfarine

Utilisation de la digoxine 0,5 1,0 1,5

Risque relatif0

Valeur de p

<0,0001

0,0005

<0,0001

0,0005


Prévention des AVC liés à la fibrillation Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaireauriculaire - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme

- L’étude AFFIRM- L’étude AFFIRM

2,0

La fibrillation auriculaire - Un facteur de risque d’AVC

majeur

La fibrillation auriculaire - Un facteur de risque d’AVC

majeur• Facteur de risque d’AVC indépendant – multiplie le risque

d’AVC par 51,2,3

• Responsable de près de 15 – 20 % de tous les AVC à l’échelle nationale1,4

• Le risque d’AVC chez les patients atteints de FA croît avec l’âge

– 1,5 % chez les 50 – 59 ans

– 23,5 % chez les 80 – 89 ans

• Le risque d’AVC est le même chez les patients atteints de FA paroxystique ou soutenue

1. Atrial Fibrillation Investigation Group. Archives of Internal Medicine, 19942. Wolf, PA. et autres. Stroke, 1991

3. Savelieva, I. et autres. Annals of Medicine, 20074. Singer, DE. et autres. Chest, 2008FA = fibrillation auriculaire

Les AVC ne dépendent pas du type de FA

Les AVC ne dépendent pas du type de FA

Neuwfaat, R. et autres. European Heart Journal, 2008.

% de patients atteints d’accidents ischémiques cérébraux (AIC) après 1 anPremière détection / Paroxystique / Persistante / Permanente

L’on s’attend à ce que l’incidence de la FA augmente avec le vieillissement de la

population

L’on s’attend à ce que l’incidence de la FA augmente avec le vieillissement de la

population

FA = fibrillation auriculaire

Incidence de la FA ajustée selon l’âge et le sexe de 1995 à 2000

Extrapolation du nombre de personnes atteintes de FA aux États-Unis de 2000 à 2050

Mill

ions

Années

Miyasaka, Y. et autres. Circulation, 114:119-125, 2006.

Taux d’incidence par 1 000 patients-années / Hommes / Femmes / Groupe d’âge (années) / Millions / Année

• La prévalence de la FA est supérieure de 44 % dans le cas du DS

• La FA a 38 % plus de chances de se développer dans le cas du DS

• Le DS est un prédicteur indépendant hautement significatif de la FA chez les femmes

Incidence d’un nouvel incident de FA

Diabetes Care, 32:1851-1856, 2009.

Le diabète et la FALe diabète et la FA

FA = fibrillation auriculaireDS = diabète sucré

Incidence cumulative de la FA en %Années de suivi

27

Rôle de la tension artérielle dans le risque

d’AVC/embolie systémique chez les patients atteints de FA

Rôle de la tension artérielle dans le risque

d’AVC/embolie systémique chez les patients atteints de FA

Lip, GY. et autres. for the SPORTIF Investigators, European Heart Journal, 28:752-9, 2007.

100 110 120 130 140 150 160

TAS

Tau

x d

’évé

nem

ents

(%

/an

)

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

TAS MOYENNE (en mmHg)

TAS = tension artérielle systolique

Numéro de décembre 2003

ÉPIDÉMIE DE FA!ÉPIDÉMIE DE FA!

Hart, RG. et JL. Halperin. Stroke, 32:803-808, 2001.


Près de 16 % des AIC sont associés à la FA, et 10 % sont probablement attribuables à une embolie de l’appendice auriculaire gauche

La pathophysiologie de l’AIC associé à la FA

La pathophysiologie de l’AIC associé à la FA

Fibrillation auriculaire / 16 % des infarctus cérébrauxPlaque de la crosse aortique / Athérosclérose de la carotide / Autres maladies du cœur / Petits vaisseaux sanguins / Thrombus auriculaire gauche / 10 % des infarctus cérébraux

Appendice auriculaire gauche (AAG)

Appendice auriculaire gauche (AAG)

L’appendice auriculaire gauche (AAG) est le site le plus fréquent de la formation de thrombus chez les patients atteints de FA


Image offerte gracieusement par www.strokecenter.orgAlbers, G. Stanford Stroke Center, Stanford School of Medicine

• Des doses ajustées de warfarine et d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire se sont avérées aptes à réduire le risque d’AVC dans des proportions respectives de 64 % et de 22 % avec un risque accru d’hémorragie, comparativement au contrôle

• La warfarine s’est avérée plus apte que l’Aspirin à réduire les AVC dans une proportion de 45 %, mais avec un risque accru d’hémorragie

• En se fondant sur ces conclusions, on recommande la warfarine et les autres anticoagulants oraux (ACO) chez les patients à risque accru d’AVC et l’Aspirin chez les patients à risque inférieur

Réduction du risque d’AVC / Résultats en matière de sécurité / AIC / ECH majeur

• Annals of Internal Medicine, 146: 857-67, 2007.

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Efficacité et sécurité des traitements actuels contre la FA - Efficacité et sécurité des traitements actuels contre la FA

- Métaanalyse du traitement antithrombotique de la FA- Métaanalyse du traitement antithrombotique de la FA

WW

WW

AA

% %

% %

Le défi de la warfarine : Sa fenêtre thérapeutique étroite

Le défi de la warfarine : Sa fenêtre thérapeutique étroite

HIC = hémorragie intracrânienneRIN = rapport international normalisé

1. Hylek, EM. et autres. Annals of Internal Medicine, 120:897-902, 1994.2. Hylek, EM. et autres. New England Journal of Medicine,335:540-546, 1996.

Rapport entre les événements cliniques et le RIN

Fenêtre thérapeutique / Rapport de probabilités / Accident ischémique cérébral / HIC / RIN

Limites du traitement à l'aide de la warfarine

Limites du traitement à l'aide de la warfarine

Ansell, J. et autres. Chest, 133:160S-198S, 2008. - Umer Ushman, MH. et autres. Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology, 22:129-137, 2008. - Nutescu, EA. et autres. Cardiol Clin, 26:169-187, 2008.

Réaction imprévisible

Fenêtre thérapeutique étroite

(RIN de 2 - 3)

Surveillance régulière de la coagulation

Lents début/arrêt de l’action

Les diverses limites de la

warfarine compliquent son

usage dans la pratique

Ajustements fréquents de la dose

Nombreuses interactions avec les

aliments

Nombreuses interactions avec les autres médicaments

Résistance à la warfarine

Contrôle du RIN dans les essais cliniques vs la pratique cliniqueContrôle du RIN dans les essais cliniques vs la pratique clinique

Contrôle du RIN* dans les essais cliniques vs la pratique clinique (DMT**)

•Données totalisées : allant de 83 % et 71 % des essaispersonnalisés

66 %

44 %

9 %

18 %

38 %

25 %

<2,0 2,0 – 3,0 RIN>3,0

% d

e pa

tient

s ad

mis

sibl

es

rece

vant

de

la w

arfa

rine

Essai clinique1

Pratique clinique2

*RIN = rapport international normalisé** DMT = durée de la marge thérapeutique (RIN de 2,0 – 3,0)

1. Kalra, L. et autre. BMJ, 320:1236-1239, 2000.2. Matchar, DB. et autres. Am J Med, 113:42-51, 2002.

FA documentée + 1 facteur de risque :

75 ans, hypertension, AVC/AIT antérieurs, FEVG<45, MAP, 55 – 74 ans + coronaropathie ou diabète

ACTIVE W

Clopidogrel+ASA vs warfarine

Contre-indications à la warfarine ou réticence

ACTIVE A

7 500 patients

Clopidogrel+ASA vs ASA

Aucun critère d’exclusion dans le cas de l’ACTIVE I

ACTIVE I

Irbesartan vs placébo

6 500 patients

~9 000 patients

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Le programme ACTIVE- Le programme ACTIVE

0.0

0.0

20

.04

0.0

60

.08

0.1

0

0.0 0.5 1.0 1.5

OAC

Clopidogrel+ASA

Ta

ux

de

ris

qu

e c

um

ula

tifs

Années

3,93 %/an

5,64 %/anRR = 1,45

P = 0,0002

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire- AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire

- L’étude ACTIVE-W - L’étude ACTIVE-W

• Lancet, 367: 1903-12, 2006

OAC = ACO – anticoagulants oraux

0.0

0.0

10

.02

0.0

30

.04

0.0 0.5 1.0 1.5

OAC

Clopidogrel+ASATa

ux

de

ris

qu

e c

um

ula

tifs

Années

2,4 %/an

2, 2 %/an

RR = 1,06

P = 0,67

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Hémorragie majeure- Hémorragie majeure

- L’étude ACTIVE-W- L’étude ACTIVE-W

• Lancet, 367: 1903-12, 2006.

OAC = ACO – anticoagulants oraux

AF documentée + 1 facteur de risque :

75 ans, hypertension, AVC/AIT antérieurs, FEVG<45, MAP, 55-74 ans+ coronaropathie ou diabète

ACTIVE W

Clopidogrel+ASA vs warfarine

Contre-indications à la warfarine ou réticence

ACTIVE A

Clopidogrel+ASA vs ASA

Aucun critère d’exclusion dans le cas de l’ACTIVE I

ACTIVE I

Irbesartan vs placébo

6 500 patients 7 500 patients

~9 000 patients

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Le programme ACTIVE- Le programme ACTIVE

832 (6,8 %/an)

00 11 22 33 44

0.00.0

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4

Inci

den

ce

cu

mu

lati

ve

Inci

den

ce

cu

mu

lati

ve

AnnéesAnnées

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es0.

00.

10.

20.

30.

4

0 1 2 3 4

Aspirin

Clopidogrel+Aspirin

HR=0.89 (0.81-0.98) p=0.014

3772 3456 3180 2523 11803782 3427 3103 2459 1153

No. at Risk

ASAC+A

Years

ASA

924 (7,6 %/an)11 % RRR RR = 0,89 (IC à 95 %,

0,81 – 0,98; P = 0,01)

11 % RRR RR = 0,89 (IC à 95 %,

0,81 – 0,98; P = 0,01)

Clopidogrel + ASA


Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire- AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire

- L’étude ACTIVE-A- L’étude ACTIVE-A

296 (2,4 %/an)

408 (3,3 %/an)

Inc

ide

nc

e c

um

ula

tiv

eIn

cid

en

ce

cu

mu

lati

ve

RRR de 28 % RR = 0,72 (IC à 95 %, 0,62 – 0,83; P = <0,001)

RRR de 28 % RR = 0,72 (IC à 95 %, 0,62 – 0,83; P = <0,001)

0,0

0,05

0,10

0,15

0 1 2 3 4

ASA

Clopidogrel + ASA

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - AVC (tout type)- AVC (tout type)

- L’étude ACTIVE-A- L’étude ACTIVE-A


AnnéesAnnées

• 1 point pour l’insuffisance cardiaque congestive - C

• 1 point pour l’Hypertension

• 1 point pour l’âge ≥ 75 ans - A

• 1 point pour le Diabète sucré

• 2 points pour les AVC ou AIT antérieurs

Score CHADS2Score CHADS2

Gage, BF. et autres. JAMA, 285:2864-2870, 2001.

Score CHADS2* Taux d’AVC

0 1,9 (1,2 - 3,0)

1 2,8 (2,0 - 3,8)

2 4,0 (3,1 - 5,1)

3 5,9 (4,6 - 7,3)

4 8,5 (6,3 – 11,1)

5 12,5 (8,2 – 17,5)

6 18,2 (10,5 – 17,4)

*Score de 0 : Les patients peuvent recevoir de l’Aspirin*Score de 1 : Les patients peuvent recevoir de l’Aspirin ou un anticoagulant*Score de ≥2 : Les patients devraient recevoir un anticoagulant

Affection Points

Insuffisance cardiaque congestive

0

Hypertension 1

Âge, 74 ans 0

Diabète sucré 0

AVC/AIT antérieurs 2

Total des points 3

Dossier de patient - Alice

Facteurs de risque

• C ICH

• H Hypertension

• A Âge > 75

• D Diabète

• S AVC/AIT/TE (thrombo-embolie)

• V Maladies vasculaires (IM, MVP et aortiques)

• A Âge 65 – 75 ans

• Sc Catégorie selon le sexe (femmes)

(MVP = maladies vasculaires périphériques

Points

• 1

• 1

• 2

• 1

• 2

• 1

• 1

• 1

Score CHA2DS2-VASc

• 0

• 1

• 2

• 3

• 4

• 5

• 6

• 7

• 8

Taux de TE sur 1 an - %

• 0

• 0,7

• 1,9

• 4,7

• 2,3

• 3,9

• 4,5

• 10,1

• 14,2

Facteurs de risque d’hémorragie

Facteurs de risque d’hémorragie

Kearon, C. et autres. New England Journal of Medicine, 349:631-639, 2003.

Taux d’hémorragie supérieur chez les patients âgés de ≥ 65 ans vs les patients plus jeunes (taux de risque 2,6, intervalle de confiance à 95 % 1,0 – 6,9) Les taux d’hémorragie croissent selon le nombre de facteurs de risque présents et le taux de risque lié aux autres facteurs, 1,7 (intervalle de confiance à 95 %, 1,1 – 2,6)

• Âge ≥ 65 ans

• AVC antérieur

• Ulcère gastroduodénal (UGD) antérieur

• Hémorragie gastro-intestinale antérieure

• Affections rénales

• Anémie

• Thrombocytopénie

• Maladies du foie

• Diabète sucré

• Utilisation d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire

Contre-indications au recours aux anticoagulants

Contre-indications au recours aux anticoagulants

• Patients non suivis – Atteints d’alcoolisme

– Atteints de psychose

– Autres types de non-coopération

• Ponction lombaire

• Tout type de diagnostic ou de procédure thérapeutique pouvant susciter une hémorragie incontrôlable

• Divers– Régionale majeure

– Anesthésie par infiltration lombaire

– Hypertension artérielle maligne

– Hypersensibilité à la warfarine connue

SNC = système nerveux central; GI = gastro-intestinal; GU = génito-urinaire; VG = voies génitales www.rxlist.com/cgi/generic/warfarin_ad.htm

• Grossesse

– Lié au développement d’anomalies

• Imminence d’avortement, d’éclampsie et de prééclampsie

• Chirurgie récente

– SNC, œil et chirurgies traumatiques, entraînant d’importantes surfaces ouvertes

• Tendances à l’hémorragie liées à l’ulcération active ou hémorragie apparente

– GI, GU ou AG

– Hémorragie vasculaire cérébrale – anévrisme, dissection de l’aorte

– Péricardite et épanchement péricardique

– Endocardite bactérienne

Hart, RG.et autres. Annals of Internal Medicine, 46:857-867, 2007AFSAK I = Étude de Copenhague sur la fibrillation auriculaire, l’Aspirin et l’anticoagulation SPAF I = Étude sur la prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaireBAATAF = Essai de la région de Boston sur la fibrillation auriculaireCAFA = Anticoagulation dans le cas de la Fibrillation auriculaire au CanadaSPINAF = Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire non rhumatismaleEAFT = Essais européens sur la fibrillation auriculaire

La warfarine et la prévention des AVC chez les patients atteints de

FA

La warfarine et la prévention des AVC chez les patients atteints de

FA

AFSAK ISPAF IBAATAFCAFASPINAFEAFT

Tous les essais (n = 6)

Dose ajustée de warfarine comparativement au placébo ou au témoin

Favorable à la warfarine/Favorable au placébo ou au contrôle

Réduction relative du risque (IC à 95 %)

Sous-utilisation de la warfarine dans le cas de la FA*

Sous-utilisation de la warfarine dans le cas de la FA*

21 academic hospitals

*Population américaine janvier – décembre 2002

13 community hospitals

Recours à la warfarine

Non-recours à la warfarine

Waldo, AL. et autres. Journal of American College Cardiology, 2005

Près de la moitié des patients à risque élevé atteints de fibrillation auriculaire reçoivent de la warfarine

13 hôpitaux communautaires21 hôpitaux universitaires

Mise à jour sur les inhibiteurs de l’agrégation Mise à jour sur les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et les anticoagulantsplaquettaire et les anticoagulants - Nouveaux agents antithrombotiques- Nouveaux agents antithrombotiques

V

Xll

Xl

lX

VII

TF

XIII

Caillot de fibrine

VIII

Voie intrinsèque

Voie extrinsèque

Coumadin

Héparine

HFPM(héparine de faible poids moléculaire)

Fondaparinux

Société canadienne de cardiologie

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Nouveaux agents de préventions des AVC- Nouveaux agents de préventions des AVC

V

Xll

Xl

lX

VII

TF

XIII

Caillot de fibrine

VIII

Voie intrinsèque

Voie extrinsèque

Inhibiteurs directs du facteur Xa - apixaban - rivaroxaban

Inhibiteurs directs de lathrombine - dabigatran

L’étéxilate de dabigatran (un inhibiteur direct de la thrombine) pour le

traitement de la FA

L’étéxilate de dabigatran (un inhibiteur direct de la thrombine) pour le

traitement de la FA• Inhibiteur direct et réversible de la thrombine

(IDR)

• Promédicament oral se convertissant en dabigatran

• Début d’action rapide

• Demi-vie de 12 - 17 h

• Excrétion rénale ~ 80 %

• Faible probabilité d’interactions avec les autres médicaments et aucune interaction avec les aliments

• Absence d’exigences en matière de suivi régulier de la coagulation

Stangier. J. Clin Pharmacokinetics, 47:285-295, 2008.

• 18 113 patients atteints de FA et d’au moins un facteur de risque d’AVC

• 50 % des patients inscrits n’avaient jamais pris d’ACO

• Durée médiane du traitement : 2 ans

• Conclusion principale : AVC ou embolie systémique

RE-LY® : Évaluation randomisée de l’anticoagulation à long terme

RE-LY® : Évaluation randomisée de l’anticoagulation à long terme

Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 61:1139-1151, 2009.

L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA

RE-LY® : Critères d’inclusion RE-LY® : Critères d’inclusion

1. Fibrillation auriculaire documentée et

2. Un autre facteur de risque d’AVC :

a) Antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique

b) FEVG de moins de 40 %

c) Insuffisance cardiaque symptomatique, catégorie II ou plus selon la NYHA

d) 75 ans ou plus

e) 65 ans ou plus et un des autres facteurs de risques suivants : le diabète sucré, une coronaropathie ou l’hypertension



Baseline characteristics

Characteristic Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin

Randomized 6015 6076 6022

Mean age (years) 71.4 71.5 71.6

Male (%) 64.3 63.2 63.3

CHADS2 score (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2.132.634.732.7

2.232.235.232.6

2.130.937.032.1

Prior stroke/TIA (%)

19.9 20.3 19.8

Prior MI (%) 16.8 16.9 16.1

CHF (%) 32.2 31.8 31.9

Baseline ASA (%) 40.0 38.7 40.6

VKA naïve (%) 50.1 50.2 48.6Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for

clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

Stroke or systemic embolism (SSE)

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatran 110 mg vs. warfarin

Dabigatran 150 mg vs. warfarin

Noninferiorityp-value

<0.001

<0.001

Superiorityp-value

0.30

<0.001

Mar

gin

= 1

.46

HR (95% CI)Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for

clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

0.01

0.02

0.03

0.05

0.04

Cu

mu

lati

ve

ha

zard

ra

tes

RR 0.90(95% CI: 0.74–1.10)p<0.001 (NI)p=0.30 (Sup)

RR 0.65(95% CI: 0.52–0.81)p<0.001 (NI)p<0.001 (Sup)

Years0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.0

WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg

RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior

Time to first stroke / SSE

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

RRR35%

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

3.75 3.64

4.13

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

All cause mortality

RR 0.88 (95% CI: 0.77–1.00)

p=0.051 (sup)


RR 0.91 (95% CI: 0.80–1.03)

p=0.13 (sup)

446 / 6,015 438 / 6,076 487 / 6,022

% p

er

ye

ar


2.87

3.323.57

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

3.00

3.50

4.00


Major bleeding rates


RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)

p=0.32 (sup)

RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93)

p=0.003 (sup)

342 / 6,015 399 / 6,076 421 / 6,022

RRR20%

% p

er

ye

ar


RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)

p<0.001 (sup)

Hemorrhagic stroke


RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)

p<0.001 (sup)

Nu

mb

er

of

ev

en

ts

6,015 6,076 6,022

1412

45

0

10

20

30

40

50


0.10%

0.38%RRR69%

RRR74%

0.12%


RE-LY® : Taux d’IMRE-LY® : Taux d’IM

CaractéristiqueDabigatran

110 mg(N = 6 015)

Dabigatran150 mg

(N = 6 076)

Warfarine(N = 6 022)

Valeur de pDabigatran 110 mg vs warfarine

Valeur de p Dabigatran 150 mg vs warfarine

Infarctus du myocarde (IM) (%/an)

0,82 0,81 0,64 0,09 0,012


RR 0.41(95% CI: 0.28–0.60)p<0.001 (Sup)

RR 0.30(95% CI: 0.19–0.45)p<0.001 (Sup)

RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior

Cu

mu

lati

ve

ha

zard

ra

tes

WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg

Years

0.0

0.01

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Time to first intra-cranial bleed


RRR59%

RRR70%

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.Adapted from Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug. 30, 2009. http://www.escardio.org/congresses/esc2009/webcasts/pages/sunday.aspx

0.00

1.00

2.00

3.00


Vascular mortality

RR 0.85 (95% CI: 0.72–0.99)

p=0.04 (sup)


RR 0.90 (95% CI: 0.77–1.06)

p=0.21 (sup)

274 / 6,076 317 / 6,022

2.43 2.28

2.69

289/ 6,015

RRR15%

% p

er

ye

ar


RE-LY® : Effets indésirablesles plus répandus

RE-LY® : Effets indésirablesles plus répandus

Dabigatran 110 mg (%)

Dabigatran 150 mg (%)

Warfarine (%)

Dyspepsie* 11,8 11,3 5,8

Dyspnée 9,3 9,5 9,7

Étourdissement 8,1 8,3 9,4

Œdème périphérique 7,9 7,9 7,8

Fatigue 6,6 6,6 6,2

Toux 5,7 5,7 6,0

Douleur thoracique 5,2 6,2 5,9

Arthralgie 4,5 5,5 5,7

Douleur dorsale 5,3 5,2 5,6

Rhinopharyngite 5,6 5,4 5,6

Diarrhée 6,3 6,5 5,7

Infection urinaire 4,5 4,8 5,6

Infection des voies respiratoires supérieures

4,8 4,7 5,2

*S’est produite plus souvent avec le dabigatran p<0,001 Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361:1139-1151, 2009.


RE-LY® : Résumé des conclusions

RE-LY® : Résumé des conclusions

• Dose de 110 mg versus la warfarine

– Taux comparables d’AVC/embolies systémiques

– Réduction statistiquement importante des AVC hémorragiques

– Réduction statistiquement importante des taux d’hémorragie majeure

– Réduction importante des hémorragies totales, des hémorragies potentiellement mortelles et des hémorragies intracrâniennes

• Dose de 150 mg versus la warfarine

– Réduction statistiquement importante des AVC/embolies systémiques

– Réduction statistiquement importante des AVC hémorragiques

– Réduction statistiquement importante de la mortalité vasculaire

– Taux comparables d’hémorragies majeures

– Réduction importante des hémorragies totales, des hémorragies potentiellement mortelles et des hémorragies intracrâniennes



Affections rénalesAffections rénales

Stangier. Clin Pharmacokinet, 49(4):259-268, 2010

L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des finscliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA

•Les affections rénales augmentent l’exposition au dabigatran qui correspond àla gravité des dysfonctions rénales• Il est possible de retirer par hémodialyse une partie (62 – 68 %) du dabigatran du plasma

• L’apixaban est un inhibiteur direct réversible oral du factor Xa

• L’apixaban se fixe directement au site actif du facteur Xa et ne nécessite aucune antithrombine afin de produire son effet pharmacologique

• Biodisponibilité de 50 %

• Atteinte de la concentration maximale dans le plasma 3 ou 4 h après la dose

• Nombreuses voies d’excrétion, rénale à ~ 27 %

• T½ de 12 h

• Absence d’interactions avec les autres médicaments ou les aliments connues

• Effets anticoagulants prévisibles et conséquents

• Absence d’exigences en matière de surveillance de la coagulation

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Apixaban : Un inhibiteur direct oral du facteur Xa- Apixaban : Un inhibiteur direct oral du facteur Xa

• Objectif principal : Établir la non-infériorité de l’apixaban à 5 mb bid par rapport à l’ASA 81 – 324 mg od

• Suivi minimal de 1 an, maximal de 3 ans et moyen de 2 ans

• Présentation auprès de la Société européenne de cardiologie,

Stockholm, septembre 2010

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - L’étude AVERROES- L’étude AVERROES

- Méthodologie- Méthodologie

Apixaban 5 mg BID

ASA (81 - 324 mg/d)

AF et ≥1 facteur de risque et inaptitude manifeste ou prévue dans le cas des AVK

5 600 patients

2,5 mg BID chez certains patients

R

À double insu

76

RRR54 %

Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - L’étude AVEROES- L’étude AVEROES

- Conclusion principale : AVC ou embolie systémique- Conclusion principale : AVC ou embolie systémique

Ris

que

cum

ulat

if0

,00

,01

0.0

3

0,0

5

0 3 6 9 12 18 21 No à risque

ASA

Apix

2791 2720 2541 2124 1541626 329

2809 2761 2567 2127 1523617

353

Mois

ASA 81 – 324 mg odApixaban 5 mg bid

15

0,0

20

,03

0,0

40

,06

RR 0,46(IC à 95 % : 0,33 – 0,64)p<0,001

Présentation auprès de la Société européenne de cardiologie,

Stockholm, septembre 2010

Le rivaroxaban (un inhibiteur du facteur Xa) dans le cas de la FA :

étude ROCKET

Le rivaroxaban (un inhibiteur du facteur Xa) dans le cas de la FA :

étude ROCKET

AIT : accident ischémique transitoireClCr : clairance de la créatinine www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00403767

Cible du RIN 2,5 (2,0 – 3,0 inclusivement)

20 mg par jour15 mg pour la ClCr 30 – 49

n ~14 000

Patients atteints de + ≥2 facteurs de risque de FA : ICH, hypertension, 75 ans ou plus, diabète ou AVC, AIT ou embolie

systémique

Suivi mensuel et adhésion aux normes des lignes directrices en matière de soins

Effet principal : AVC ou embolie systémique hors système nerveux central (SNC) sur 4 ans (fin prévue de l’étude : mai 2010)

Rivaroxaban Warfarine

Étude ROCKET sur la FAÉtude ROCKET sur la FA

• Présentation auprès de l’AHA le 15 novembre 2010

• Le rivaroxaban n’est ni inférieur ni supérieur selon les choix de traitement (vs la warfarine)

• Hémorragies majeures et non majeures comparables

• Le rivaroxaban provoque moins de décès ou d’hémorragies intracrâniennes

• Score CHADS2 de 3 ou plus dans 90 % des cas

Nouveaux anticoagulants orauxNouveaux anticoagulants oraux

• 1- Qui paiera?

• 2- Évaluation de la conformité?

• 3- Traitement des complications liées aux hémorragies?


• Conformité?

• Avec l’apixaban :

– Imagerie isotopique

• Avec le dabigatran :

– Temps de coagulation de la thrombine

– TTPa (temps de thromboplastine partielle activée)


• Hémorragie souvent contrôlée par des mesures de soutien

• Le dabigatran est dialysable

• Agents spécifiques pour l’annulation des effets anticoagulants :

– Facteur VII activé recombinant

– CCP (concentrés de complexe prothrombinique)

Leadership. Knowledge. Community.

Mise à jour des lignes directrices en matière de fibrillation auriculaire

Introduction

Anne M Gillis MD, FRCPC, FHRSProfesseure de médecineDépartement des sciences cardiaquesUniversité de CalgaryLibin Cardiovascular Institute of Alberta


Leadership – Connaissances - Communauté


2. Nous recommandons d’administrer aux patients à très faible risque d’AVC (CHADS2 = 0) de l’Aspirin (75 - 325 mg/jour). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée). Nous suggérons que certains jeunes ne présentant aucun facteur de risque habituel d’AVC pourraient ne pas nécessiter de traitement antithrombotique. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée)

Recommandations - Antithrombotiques




3. Nous recommandons d’administrer aux patients à faible risque d’AVC (CHADS2 = 1) un ACO (warfarine [RIN de 2 – 3] ou dabigatran). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée). Nous appuyant sur des considérations en matière de risques/avantages individuels, nous suggérons que l’Aspirin est un choix raisonnable dans certains cas. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée)

4. Nous recommandons d’administrer aux patients à risque modéré d’AVC (CHADS2 ≥ 2) un ACO (warfarine [RIN de 2 – 3] ou dabigatran). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée)

Recommandations - AntithrombotiquesSociété canadienne de cardiologie



5. Nous suggérons, dans les cas où les AOC sont indiqués, d’administrer à la plupart des patients du dabigatran au lieu de la warfarine. En général, la dose de dabigatran à 150 mg po bid s’avère préférable à la dose de 110 mg po (les exceptions sont présentées dans le texte)

(Recommandation conditionnelle – preuve de qualité élevée)

Recommandations - Antithrombotiques




10. Nous suggérons d’administrer aux patients atteints de FA ou de flutter auriculaire et de coronaropathies stables un traitement antithrombotique établi en fonction de leur risque d’AVC (Aspirin pour un CHADS2 = 0 et ACO pour un CHADS2 ≥ 1). Il est préférable de recourir à la warfarine au lieu du dabigatran chez les personnes à risque élevé d’événements coronariens.(Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée)

Recommandations – coronaropathies stables



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