Viviane GuillaumeProfesseur

Biochimie Génie BiologiqueBiologie Médicale

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Processus inflammatoire et infectieux

COURS IFSI - BICHAT

Immunité innée - Réaction inflammatoire

UE 2. 5-S3

Schéma simplifié de la Réponse immunitaire

barrières

pathogènes

phagocytesBCR

LB

LT

plasmocyte

réaction inflammatoire

Immunité innée

Immunité adaptative

LT

Immunité cellulaire Immunité humorale

cellule dendritique

reconnaissance directe

du pathogène

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L’immunité innée

L’immunité innée est la défense du système immunitaire contre les microorganismes pathogènes.

Les composants en sont

- les barrières épithéliales- les cellules phagocytaires- les autres cellules - les molécules solubles

Les microorganismes pathogènes sont confrontés en premier abord aux barrières naturelles de l’organisme.

Les barrières épithéliales constituent la première ligne de défense de l’organisme.

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Lysozyme dans les larmeset la plupart des

sécrétions

diminution des particules par passage de l’air dans les cornets

mucus, cils

acidité gastrique

germes commensaux

Peaubarrière physique

acides grasgermes commensaux

aciditéflore commensale

du vagin

germes commensaux

Les barrières épithéliales contre l’infection

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➡ Mécanisme de protection des barrières épithéliales

Peau Intestin Poumon Yeux/Nez

MécaniquesÉpithélium continu (jonctions serrées)Épithélium continu (jonctions serrées)Épithélium continu (jonctions serrées)Épithélium continu (jonctions serrées)

MécaniquesFlux d’air ou de liquideFlux d’air ou de liquide

Mouvements ciliaires

ChimiquesAcides gras

pH acide

SurfactantEnzymes

(lysozyme)Chimiques

Acides grasEnzymes(pepsine)

SurfactantEnzymes

(lysozyme)Chimiques

Peptides antibactériens et fongiques (défensines) Peptides antibactériens et fongiques (défensines) Peptides antibactériens et fongiques (défensines) Peptides antibactériens et fongiques (défensines)

Microbiologiques Flore bactérienne normaleFlore bactérienne normale

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Les cellules phagocytaires

- Les macrophages recrutés à partir des monocytes du sang sont les premières cellules à rencontrer les pathogènes.

- Les polynucléaires suivent ensuite.

- Leur rôle est la destruction des pathogènes par la phagocytose après leur ingestion.

- Les macrophages sont présents dans tous les tissus, mais sous différentes dénominations.

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Foie Cellules de Küpfer

Os Ostéoclastes

Système nerveux Cellules microgliales

Poumons Macrophages alvéolaires

Séreuses Macrophages pleuraux, ,péritonéaux

Membrane synoviale Synoviocytes ou cellules bordantesA

Tissu conjonctif Histiocytes

Foyers inflammatoires Cellules géantes, épithélioïdes

Dénomination des macrophages selon la localisation

La phagocytose

Les étapes de la phagocytose

- englobement : la membrane s’invagine en entourant l’agent infectieux et forme une vacuole appelée phagosome.

- internalisation : le phagosome est à l’intérieur de la cellule, sa membrane fusionne avec celle d’un lysosome formant un phagolysosome.

- bactéricidie : l’agent infectieux est «  digéré  » à l’intérieur du phagolysosome grâce aux protéines enzymatiques contenues dans le lysosome l’agent infectieux détruit est ensuite relargué par exocytose.

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animation 3

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Mais comment s’effectue la r e c o n n a i s s a n c e d e s pathogènes ? ? ? ?

Les cellules phagocytaires, reconnaissent leur cible grâce à des récepteurs de « danger ».

Signaux de danger les PAMPs : Pathogen-Associated Molecular Patterns

Les signaux de danger sont des molécules présentes chez de nombreux microrganismes. En général, elles sont impliquées dans une fonction essentielle de ces microorganismes.Ces signaux sont invariants entre les microorganismes d’une classe donnée.

Récepteurs de danger les PRRs : Pattern-RecognitionReceptors

Les récepteurs présents sur les cellules de l’immunité innée, reconnaissent des structures moléculaires très conservées présentes sur les grand groupes de pathogènes.Il existe - des PRRs solubles : protéines de la phase aigüe de l’inflammation- des PRRs cellulaires : ce sont des récepteurs d’endocytose (facilitent la phagocytose)- des PRRS de signalisation : «alarme» qui détecte les pathogènes, présents sur la

plupart des cellules de l’organisme : récepteurs «Toll-like» TLRs (Toll-LikeReceptors)

Interaction PAMPs/PRRs est le signal de danger49

peptidoglycane

peptidoglycane

acide lipoteichoïque

protéine de surface

acide teichoïque

membrane

membrane

membraneexterne

lipoprotéine

phospholipide

lipopolysaccharide LPS protéine de surface

Paroi des bactéries

Gram (-)Gram (+)

LPS Bactéries Gram (-)

Flagelline Flagelle des bactéries

Peptidoglycane Bactéries Gram (+)

Mannose Commun dans les glycolipides et les glycoprotéines microbiennes

exemple de PAMPs

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récepteur de mannose

récepteurde LPS

récepteurde glycanes

récepteuréboueur

récepteurTLR4

Les macrophages expriment des récepteurs pour de nombreux

constituants bactériens.

lysosome

phagolysosome

phagosome

Les macrophages ingèrent et digèrent les bactéries auxquelles ils

se sont liés.

Macrophages et phagoc ytose

animation 4

Granules tertiaires

Granulesspécifiques

Granulesazurophiles

lectines

CR3

CR1

Fcγ-R

C5a

TLR

DéfensinesMyéloperoxydase

Élastase

LactoferrineCollagénaseGélatinase

Gélatinase

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Po lynuc léa i res e t phagoc ytose

➡ Agents bactéricides produits par les phagocytes

Type de mécanisme Produits spécifiques

Acidification pH -3,5 à bactériostatique ou bactéricide

Produits toxiques dérivés de l’oxygèneSuperoxyde de l’oxygène, peroxyde, oxygène singulet, radical hydroxyle,

hypochlorite

Oxydes toxiques de l’azote Oxyde nitreux

Peptides antimicrobiens Défensines et protéines cationiques

EnzymesLysozyme - dissout la paroi de certaines

bactéries Gram positif, achèvent la digestion des bactéries

CompétiteursLactoferrine (liant le fer) et la protéine

B12

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Les bactéries en se fixant aux récepteurs des macrophages déclenchent la libération de cytokines (IL-6 et TNFα) et de médiateurs lipidiques de l ’ in f la mmat ion .

Macrophages en act ion

médiateurslipidiques

LPS

chimiokines

cytokines

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animation 1

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Cellules de l’immunité

- Induit la synthèse de cytokines et de prostaglandines- Induit le chimiotactisme et la transmigration- Supprime la prolifération- Inhibe la différenciation

Autres types cellulaires

cellules endothéliales- Module l’angiogénèse- Supprime la prolifération- Induit la synthèse de molécules d’adhérence

Fibroblastes- Induit la prolifération

Actions in vivo

- Fièvre- Anorexie- Anomalies sur la sécrétion des hormones hypophysaires- État de choc- Fuite capillaire

Quelques actions biologiques du TNFα*

*TNFα : Facteur Nécrosant des Tumeurs

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La réaction inflammatoire

Rôles

La réaction inflammatoire est déclenchéepar la reconnaissance de l’agent pathogène et la lésion tissulaire

‣ Recrutement de molécules et de cellules effectrices en renfort des macrophages

‣ Constituer une barrière pour limiter l’extension de l’infection‣ Favoriser la réparation des tissus endommagés.

Signes caractéristiques

Douleur - Rougeur - Chaleur - Œdème

Deux types de réaction inflammatoire en clinique‣ L’inflammation aiguë‣ L’inflammation chronique

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L’inflammation aiguë

L’inflammation aiguë évolue en trois phases

‣ La phase d’initiation ou phase vasculaire

‣ La phase d’amplification ou phase cellulaire

‣ La phase de résolution

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- Augmentation du diamètre des vaisseaux ce qui augmente l’apport sanguin local.

- Activation des cellules endothéliales qui expriment des molécules d’adhérence cellulaire, ce qui favorise la liaison des leucocytes circulants.

- Augmentation de la perméabilité vasculaire, avec comme conséquence la perte des jonctions serrées de l’endothélium avec comme conséquence la fuite de protéines et de fluides.

- L’adhérence des plaquettes par les dommages aux vaisseaux déclenche les facteurs de la coagulation. Le caillot prévient de l’entrée des microorganismes dans le courant sanguin.

- Déclenchement de l’activation de la cascade du complément après reconnaissance de l’agent pathogène.

- L’altération du vaisseau déclenche la cascade du système des kinines dont la bradikynine qui augmente aussi la perméabilité vasculaire.

➡ Phase vasculaire ou phase d’initiation

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➡ Phase d’amplification ou phase cellulaire

- Cette phase correspond au recrutement des polynucléaires neutrophiles d’abord et par les cellules mononucléées ensuite, en particulier les macrophages.

- La phagocytose et la libération d’enzymes hydrolytiques permettent la destruction de l’agent pathogène.

- Le foyer infectieux est nettoyé par les macrophages qui éliminent les débris cellulaires et tissulaires.

➡ Phase de résolution

- Cette phase correspond à l’élimination des pathogènes ( bactéricidie) et à l’apoptose des polynucléaires d’une part et à la réparation des tissus lésés, lorsque la réaction inflammatoire a été efficace et adaptée.

- Les systèmes de contrôle constitués par les molécules anti-inflammatoires ont rempli leur rôle.

Schéma simplifié de la réaction inflammatoire aiguëLa réaction inflammatoire est déclenchée

par la reconnaissance de l’agent pathogène et la lésion tissulaire

TISSU mastocyte

stimulusphysiquechimiquebiologique

immunAltération

Adhésion des plaquettesActivation de la coagulationLibération de substancesvaso-actives (sérotonine)

plaquettes activées

Activation des facteurs de la coagulationActivation du complémentformation de C3a et C5a

Fuite des protéines

Accumulation de liquide

ŒDEMEDOULEUR

ROUGEURCHALEUR

C3a C5a

Les phagocytes se rendent au niveau du foyer inflammatoire

globule rouge

polynucléaireHistamine

plaquettes monocyte

Vaisseaucellule endothéliale

protéines

60 animation 5

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fractions du complément

cytokines

chimiokines

médiateurs lipidiques

neuropeptidesimunoglobulines

chimiokines

cytokines

médiateurs lipidiques

aminesvasoactives

HistamineSérotonine

peptides vasoactifs

protéines cationiquesprotéases

radicaux libres

In f l ammat ion

Défense

ConséquencesSurvie

ApoptoseNécrose

Formation de pus

‣ Phase cellulaire de la réponse inflammatoireactivation des cellules inflammatoires

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‣ Action des cytokines dans la réponse inflammatoire

FoieSNC

Moelle osseuse

Vaisseaux

Cellules

Cytokinespro

inflammatoires

Protéines de l’inflammationCRP

Haptoglobine

Hyperleucocytose

Migrations,Diapédèse

Afflux cellulaire

FièvreSomnolence

Anorexie

Amaigrissement

ChimiotactismeLibération de

cytokineschimiokines

médiateurs lipidiquesradicaux libres

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‣ Effets du TNFα dans le choc septique

TNFα Perturbations métaboliques

Augmentation des lactates

FièvreTroubles de coagulation

Métabolisme du NO

Augmentation des catécholamines

Sou f f rance v i s c é ra l e

Cœur

SNC

Rein

HypotensionHyper puis hypoglycémie

Insuffisance rénale

Syndrome de détresse respiratoire Défaillance myocardique

SomnolenceConfusion

Coma

Nécrose ischémiqueAcidose métabolique

Poumon

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Syndrome inflammatoire

‣ Les examens complémentaires- NFS - VS- Électrophorèse des protéines sériques- Bilan hépatique- Hémocultures- ECBU- Radiographie de thorax

‣ Les signes cliniques- Locaux

Douleur - Rougeur - Chaleur - Œdème

- GénérauxFièvre - Amaigrissement - Asthénie - Insuffisance circulatoire

‣ Signes biologiquesHémogramme- Anémie inflammatoire- Hyperleucocytose- ThrombocytoseVitesse de sédimentationÉlectrophorèse des proteines biologiques- Augmentation des α1 et α2 globulines- Hypergammaglobulinémie

- Monoclonale- Polyclonale

Hépatopathies chroniques, Infecitons chroniques, Lymphomes, Sarcoïdose, Maladies auto immunes (LED, PR..)

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Syndrome inflammatoireLes principales causes

‣ Infectieuses

‣ Néoplasiques

- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

- Cancers solides

‣ Vascularites

‣ MAI

‣ Nécroses

‣ Maladies thrombo-emboliques

‣ Autres maladies inflammatoires

- Foie : Cirrhoses et hépatites chroniques (Alcool : bloc βγ....)

- Intestins :Crohn.....

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Inflammation chronique

- La réaction inflammatoire en échec conduit à l’inflammation chronique.

- L’inflammation chronique diffère de l’inflammation aiguë.- Les phénomènes vasculaires et cellulaires coexistent.- Les macrophages sont au centre de la réaction inflammatoire

chronique.- Les lymphocytes et les plasmocytes sont présents lorsque la

cause en est une cause immunitaire.- Le tissu conjonctif est détruit localement, remplacé par un

tissu fibroblastique.

- Cette réaction inflammatoire accompagne de nombreuses grandes pathologies chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn.....