deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos como causa da dpoc oliver nascimento...
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Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos
como causa da DPOC
Oliver NascimentoCentro de Reabilitação Pulmonar
Disciplina de Pneumologia
Unifesp / LESF
Geneticamente protegidos
Geneticamente suscetíveis
Modelo de declínio da função pulmonarVariação individual e suscetibilidade ao tabagismo
Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: 16451977; 1: 1645
25 50 75
Idade (anos)
Fumou regularmentee suscetível
a seus efeitos
Incapacitação
Morte
Nunca fumou ou nãosuscetível ao cigarro
Parouaos 45
Parouaos 65
VE
F1
(% d
o v
alo
r ao
s 25
an
os)
† †
100
75
50
25
0
Partículas e gases nocivos
Inflamação
Fatores individuaisGenética
Patologia da DPOC
ProteinasesEstresse oxidativo
GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br
Elastase NeutrofílicaCatepsinasMetaloproteinases
EstádioRisco
Leve
Moderado
Grave
20 70idade
A
Estádio
Risco
Leve
Moderado
Grave
20 70idade
C
idade20 70
B
Idade
D
20 70
GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br
Modelos de evolução de portadores em DPOC
Dentre os portadores de DPOC há
comportamentos evolutivos diferentes
Fumaças/vapores ocupacionais
Tabagismo Infecções respiratórias infância
Suscetibilidade genética
Recolhimento elástico
Inflamação das vias aéreas e
remodelamento
Fluxo aéreo e hiperinsuflação
Genes com ação no equilíbrio entre
protease/antiprotease
Genes com ações pró e anti-inflamatórias
Genes de metabolização xenobiótica
Genes antioxidantes
Genes associados com DPOC• Sistema protease – antiprotease
– Alfa-1 antitripsina– Alfa-1 antiquimiotripsina– Alfa-2 macroglobulina– Matriz metaloproteinase (MMP)
• Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes– Hidrolase epoxido microssomal– Glutationa S-transferase– Citocromo P450 (CYP1A1)– Hemeoxigenase 1– Superóxido dismutase extracelular
• Mediadores inflamatórios– Proteína ligadora de Vitamina D– TNF alfa– Complexo Il-1
• Depuração mucociliar– Regulador transmembrana de fibrose cística (CFTR)
• Hiperresponsividade das vias aéreas– Receptor Beta adrenérgico
A genética não se associa somente com o declínio do VEF1 na DPOC...
Genes e predomínio do local do enfisema
• Pacientes do NETT (muito graves)
• Localização do enfisema apresentou associação com certas alterações genéticas– Polimorfismos em enzimas xenobióticas
• GSTP1• EPHX1
Am J Respir Crit Care Med Articles in Press. Published on March 15, 2007
enfisema de predomínio em regiões apicais
Genes associados com determinantes do exercício
• Capacidade máxima de exercício– Hidrolase epoxido microssomal (EPHX1)– Latent transforming growth, factor- binding protein-4
(LTBP4)
• Teste de caminhada de 6 minutos– LTBP4– Proteína surfactante β (SFTPβ)
• Dispnéia– TGFB1
Hersh CP. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 977 – 984
Deficiência de Alfa-1 antitripsina
A -1 antititripsina
• Produzida e secretada pelos hepatócitos e em menor proporção pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos
• Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia
• Valores normais: 80 – 220 mg/dL
Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169
A deficiência de -1 antititripsina
• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores
• Doença genética autossômica recessiva
• Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi)
• Mais de 100 alelos já foram identificados
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Herança genética(Genótipo)
Produção de -1 antitripsina
RNA m
Alelos: M, S, ZAusência: nulo
Normal Intermediária Baixa
No hepatócito...
Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina
Alelos herdados
Fenótipo Nível séricoValor
(mg/dL)Risco de DPOC em tabagistas
PiMM M Normal 150-350 Geral
PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100%
PiZnulo Z Muito baixo 20-45 100%
PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral
PiMnulo M Intermediário 90-110 Geral
PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50%
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
1-antitripsina
Elastase neutrofílica
AsnAsn4646
AsnAsn247247
AsnAsn8383
AsnAsn9595
AsnAsn144144Asp88
Ser173
His41
ILe356Pro357
Met358
Ser359
ILe360
Pro361
Alfa-1 antitripsina e elastase
Crystal RG. Chest 1989; 95; 196-208
Desequilíbrio protease-antiprotease protease-antiprotease
11-Antitripsina-Antitripsina
SLPISLPI ElafinaElafina TIMPsTIMPs
Elastase neutrofílica Catepsinas
Mieloperoxidases
Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaEpidemiologia
Fig 4. PI Z
> 20
10 - 19
5 -9
>0 - 4
= 0No testado
2010 - 19 5 -9>0 - 4= 0
No datos
Blanco. Clin Genet 2001; 60: 31-41
Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)
Prevalência
• Não se sabe a real prevalência no Brasil• Outros países:
– Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
– Entre os portadores de DPOC:• PI*ZZ entre 1 e 4,5%• PI*MZ até 17,8%
A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA
• Estudo em St. Louis (EUA)• 20.000 amostras em banco de sangue• Encontrados 7 indivíduos com fenótipo
PI*ZZ• Extrapolando para a população local: 700
doentes PI*ZZ indivíduos• Foi encontrado apenas 28 (4%) com
diagnóstico médico
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961
Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994
Pouco reconhecimento dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336
Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaDiagnóstico
• DPOC em adultos jovens (< 45 anos)• DPOC sem fator de risco conhecido• Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões• Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo• Doença hepática sem causa aparente• História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou
bronquiectasias
Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina
II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42
Diagnóstico
• Dosagem de alfa-1 antitripsina sérica– Casos suspeitos
• Determinação do fenótipo– Indivíduos com deficiência comprovada (< 80mg/dL)– Familiares de portadores de deficiência de alfa-1
• Determinação do genótipo– Casos sem explicação (não PiZZ)
Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento
Reposição de alfa-1 antitripsina
• Indicação:– Baixos valores de alfa-1 antitripsina– Fenótipo PiZZ ou variantes raras– Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80%– Parado de fumar há mais de 6 meses– Descartar deficiência de IgA
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Efeito do tratamento substitutivo semanal
Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062
Efeito do tratamento substitutivoInfecções respiratórias
Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485
Antes tratamentoDurante tratamento
N°
ind
ivíd
uo
s
N° infecções/ano
Efeito do tratamento substitutivo
Wencker et al. Chest 2001;119:737-744
Mudanças do VEF1 em pacientes com VEF1 > 65%.Antes e depois do tratamento.
Efeito do tratamento substitutivoMortalidade
AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59
Meses
Mo
rta
lida
de
Registro Internacional Alfa-1
Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina,
Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos,
África do Sul, Canadá.
A.I.RPaíses participantes
www.separ.es/air.brasil
Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
• Conhecer as características e a freqüência da deficiência de AAT no Brasil.
• Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o tratamento e seguimento dos pacientes com deficiência de AAT.
• Oferecer informação aos médicos que tratam estes pacientes. • Incrementar o conhecimento e o interesse por esta doença e tentar
diminuir o subdiagnóstico ou a demora no reconhecimento da deficiência de AAT.
• Coletar informações sobre a evolução funcional, a freqüência do tratamento substitutivo e a possível aparição de efeitos adversos com este tratamento.
www.separ.es/air.brasil
• A DPOC apresenta associações com alterações genéticas em diversos sítios relacionados a:– Equilíbrio protease/antiprotease– Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes– Mediadores inflamatórios– Depuração mucociliar– Hiperresponsividade das vias aéreas
Conclusões
• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada– Origina desequilíbrio entre proteases e
antiprotease– Existe uma elevada taxa de infradiagnóstico e
atraso no diagnóstico
• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)
Conclusões
Conclusões
• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:– Maior mortalidade– Maior taxa de declínio da função pulmonar
• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:– Reduz taxa de declínio do VEF1– Reduz exacerbações– Reduz mortalidade