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Définitions et Caractéristiques des différents Type d’Etudes
P Maison
Pharmacologie Clinique
Unité de Recherche Clinique
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Objectif d’une étude
• Soit Observer et Décrire :– un état de santé, l’utilisation d’un traitement,
présence d’un facteur de risque,…
• Soit Tester et Valider :– un traitement, un examen de dépistage, …
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Etudes Observationnelles Etudes Expérimentales
• Intervention
• Comparaison avec et sans intervention
• Affirmer la causalité
• Pas Intervention
• Description • Observation d’une association
• Discuter la causalité
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Etudes observationnelles
• Études les plus fréquentes en Epidémiologie
• Plus proche de la réalité car pas d’intervention
• Mais l’interprétation et l’établissement d’un lien de causalité sont plus difficiles
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
Descriptives Etiologiques
CohorteCas/témoinsAutres
FréquencesRépartitionVariation
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• Enquêtes de fréquences et de répartition :
– Ex : fréquence de l’Obésité en France
– Ex : répartition des Maladies Cardiovasculaires selon l’âge
– Caractéristiques : • Définition de l’évènement mesuré• Territoire sélectionné• Exhaustivité du recueil
Etudes Descriptives
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Enquêtes descriptives
• Études de Variation : • Géographique• Temporelle • Agrégats (‘clusters’)
=> Émet des hypothèses
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Exemple étude de variation
• Le “french paradoxe”– La fréquence de maladies cardiovasculaires
(MCV) est plus importante au nord qu’au sud– ‘toute chose égale par ailleurs’
» En tenant compte de l’âge, du sexe, niveau socioculturel
=> Hypothèse : l’alimentation peut expliquer cette différence (le vin)
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
Descriptives Etiologiques
CohorteCas/témoinsAutres
FréquencesRépartitionVariation
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Enquêtes étiologiques
• Cohortes
• Cas / Témoins
• Transversales
• Cas/Témoins nichées dans une Cohorte
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Selon le temps
transversale
prospectiverétrospective
tempst0
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Étude Cas / Témoins
Exposés / Non Exposés
Exposés / Non Exposés
cas
témoins
interrogatoire
• Comparer la fréquence d’exposition antérieure à un ou des facteurs de risque entre un groupe de malades (les cas) et un groupe de non malades (les témoins)
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Exemple étude cas / témoins
• HTAP et anorexigène :• 95 malades dans 35 centres• 355 témoins en médecine de ville• Utilisation d’anorexigène plus importante chez
malades• OR = 6.3
• => Discussion de la causalité
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Cas/témoins• Besoin de définir la maladie
• Cas prévalent
• Recueil d’information rétrospectif• Basé sur la mémoire• Absence de certaines informations
• Sélection des témoins• Représentativité• Biais de mémoire
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Cohorte
• Définition :– Comparer la morbidité ou la mortalité entre
des sujets initialement indemnes en fonction de l’exposition observée à l’inclusion
=> Discussion de la causalité
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Cohorte
Population initiale
Exposés
Non exposés
suivi
Malades
Non malades
Malades
Non malades
Enquête longitudinaleEnquête exposés/non exposés
Cohorte professionnelle, registre de Patients
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Exemple de cohorte
Enquête Framingham :• Toute la population d’une ville • Visites régulières
Étude Prospective Parisienne :• Ensemble des policiers parisiens (+5000)• 2 visites à 1 an• Suivi des décès pendant 25 ans
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CohorteCaractéristiques
• Permet une mesure plus précise de facteurs d’exposition
• Besoin de définir la pathologie• Besoin d’un suivi lourd pour le recueil
d’information et pour limiter les perdus de vue (à différencier des décès)
• Nécessite un effectif très important pour des maladies rares
• Nécessite d’analyser les facteurs de confusion
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Autres
• Transversales – Exposition et maladie au temps de l’enquête
• Cas/témoins dans une cohorte
Population
initiale
Exposés/ Non exposés
suivi
Malades
Non maladesExposés/ Non exposés
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
• Comparaison avec et sans intervention
•Affirmer la causalité
•Maîtrise du contexte
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
Non Randomisée Randomisée
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Méthodes de comparaison sans randomisation
• Avant / Après– Ex : comparaison nouvelle technique
endoscopique pour la cure des adénomes hypophysaires
• Ici / Ailleurs– Ex : idem
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Méthodes de comparaison Avec Randomisation
Maîtrise du contexte
Affirmation de la causalité
Essai Contrôlé Randomisé en double aveugle
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Définition
• Un groupe de comparaison• Intervention versus Placebo ou traitement de référence
• Le tirage au sort• Permet de former des groupes comparables
• L’aveugle• Permet de maintenir la comparabilité des groupes
Si seule l’intervention différencie les groupes alors la différence est causée par
l’intervention
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Le plan expérimental
• Groupes parallèles
• Groupes croisés
• Plan factoriel
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Groupes parallèles
Groupe A
Groupe B
Randomisation
traitement 2inclusion
traitement 1
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‘Cross over’
Traitement 1
Traitement 2groupe B groupe A
groupe Bgroupe A
randomisation
Inclusion
‘Wash out’
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Plan factoriel 2 x 2
A + B A + B
A + B A + B
Traitement A
Traitement B
oui non
oui
non
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
Descriptives EtiologiquesNon
Randomisée Randomisée
EfficacitéNon inférioritéEquivalencePragmatique
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Essais d’Efficacité
Hypothèse nulle H0 : 1 ≠ 2
Hypothèse alternative H1 : 1 = 2
Montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à l’avance
• Comparaison contre placebo• Nouveau médicament = avancée
thérapeutique
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Exemple Essai Supériorité
• Essai 4S :• 4444 patients avec ATCD d’angor ou infarctus• Randomisés Simvastatine ou Placebo• En double aveugle• Suivi à 5.5 ans
» réduction du taux de LDL chol.
» Réduction de 8% vs 12% de la fréquence des décès par maladie coronarienne
La simvastatine permet de réduire le mortalité par maladie coronarienne chez les patients avec des ATCD coronariens
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Limitations
• Conditions d’un essai différentes de la vie réelle :
• Compliance des patients aux traitements• Adhérence des médecins aux recommandations• Impact sur l’état de santé générale
• Représentativité des patients de l’essai • La population de malade peut différée
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Essai de non infériorité
Hypothèse nulle H0 : 1 - 2
Hypothèse alternative H1 : 1 - 2 <
montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à l’avance
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Essais d’équivalence
Hypothèse nulle H0 : |1 - 2|
Hypothèse alternative H1 : |1 - 2| <
• montrer que 2 traitements ont une efficacité équivalente
• le nouveau traitement n’est pas différent de plus d’une certaine différence définie à l’avance
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Essai pragmatique
Essai pragmatique Essai conventionnel
Intérêt Efficacité
Environnement Conditions réelles Toutes conditions égales
Répartition ----------------------- Tirage au sort ----------------------------
Contrôle Traitement habituel Placebo ou le traitement deréférence
Plan Sans aveugle Double aveugleExpérimental
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Exemple Essai pragmatique
Troponine at bedside :
• 1000 patients consultants aux urgences pour une suspicion d’ischémie myocardique• Randomisation dosage aux urgences versus au laboratoire• Pas d’aveugle, libre choix de refaire un dosage, pas de contrainte de traitement• Devenir à 1 mois (DC, hospitalisation, complications)
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Méta - Analyse
• Méthodologie de synthèse des résultats de différentes études :
• Protocolisée• Reproductible• Objective• Quantification
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Différents types
• Données résumées / Données individuelles
• Données publiées / Données exhaustives
• Rétrospective / Prospective
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Intérêts• Soit objectif est identique aux études :
– Augmenter la puissance – Améliorer la précision– Lever le doute en cas de discordances– Améliorer la représentativité et la généralisation– Synthèse des connaissances
• Soit objectif est différent des études :– Analyses en sous-groupes– Génération d’hypothèses
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Principes
I. Recherche exhaustive et sélection des études
II. Extraction des données
III. Quantification de l’effet
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Limites
• Existence des études
• Qualité des études
• Évènements rares
• Exhaustivité des études
• Disponibilité des données
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Niveau de preuve scientifique
• Niveau 1:• Niveau maximum
• Niveau 2
• Niveau 3
• Niveau 4• Niveau scientifique minimum
• (Niveau 5)
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
Descriptives EtiologiquesNon
Randomisée Randomisée
CohorteCas/témoins
Niveau 4 Niveau 3 Niveau 2 Niveau 1
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Niveau 1
• Méta-analyses d’essais comparatifs randomisés
• Essais comparatifs randomisés :• Puissance importante• Sans défaut méthodologique
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Niveau 2
• Essais comparatifs randomisés peu puissant :
• Risque élevé (faible effectif)
• Peu nombreux (pas de méta-analyse)
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Niveau 3
• Essais comparatifs non randomisé
• Études observationnelles :
– Études de cohorte– Études cas-témoins
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Niveau 4
• Comités d’experts
• Etudes rétrospectives
• Etude avec biais majeur
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Niveau 5
• Série de cas
• Expérience clinique
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Phase I
• Première étude chez l’Homme• Volontaires sains
• Tolérance • Pharmacocinétique • Pharmacodynamie
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Phase II
• Phase II a– Petit groupe de patients homogènes– Activité et tolérance
• Phase II b– Petit groupe de patients homogènes– Différentes doses– Relation effet / dose,
cinétique,tolérance,galénique
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Phase III
• Plus grand nombre de malades
• Essai contrôlé randomisé double insu
• Rapport Bénéfice / Risque
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Phase IV
• Après commercialisation• En population
• Essais • Pharmaco-vigilance
• Pharmaco-épidémiologie• Pharmaco-économie
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Phase IV
• Pharmaco-Epidemiologie– études en population (cohorte, cas-témoins)– prescription (quantité et qualité), observance– effets indésirables ou secondaires– risque attribuable
• Pharmaco-Economie– quantité, coût, bénéfice (nb de vie, heure de
travail,...)
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autres type d’essais
• essais d’équivalence
• essais pragmatiques
• méta-analyse
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‘Wash- Out’
• période de sevrage, d’élimination
• avant randomisation ou entre 2 traitements dans le cross-over
• sans traitement ou sous placebo ou autre traitement
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L’évaluation d’une molécule
Essais explicatifs
Efficacité intrinsèque
Essais pragmatiques
Intérêt thérapeutique
Démonstration d’un rapportBénéfice /risque satisfaisant
Étude de phase I, II, III
AMM
Démonstration de l’intérêtthérapeutique ou de stratégies thérapeutiques
Étude de phase IV
Évaluation du Service
Médical Rendu
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L’analyse des résultats des essais pragmatiques (1)
Le résultat principal
On adopte la thérapeutique qui donne le meilleur résultat, sachant que l’on a au plus chances qu’en réalité cette « meilleure » thérapeutique soit plus mauvaise de que l’autre.
On regarde en outre si :- le nombre de sujets inclus,- la variance du critère global d’évaluation, sont conformes aux prévisions du protocole.
Si ce n’est pas le cas, on peut, suivant des hypothèses simples :- calculer l’équivalent du degré de signification des essais habituels- de chiffrer la sécurité de la décision adoptée.
Enfin rien n’empêche de faire un test classique avec un « p ».
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L’analyse des résultats des essais pragmatiques (2)
La prise en compte des autres données
Délimitation et description de la population de malades et des traitements administrés : c’est essentiel
Examen de la comparabilité initiale des groupes de malades
Prise en compte a posteriori des facteurs pronostiques
Analyse par sous groupe…. Réserves car ici on décide
Les manquants : il faut choisir une seule hypothèse pour le biais maximum, la plus plausible
Les abandons : pas de problème, ils sont « absorbés » dans la définition des traitements.
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Les essais pragmatiques : les idées fausses, les erreurs habituels
Ne pas construire de protocole précis et complet
Ne pas randomiser
Prévoir un double aveugle
Ne pas décrire très précisément les conditions matérielles et pratiques de l’essai
Imaginer qu’il faut un très grand nombre de sujets.
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Les difficultés méthodologiques
La référence aux essais « classiques »
Le multicentrisme
Le choix et la définition du critère de jugement :- il doit prendre en compte tout ce qui résulte de l’utilisation des traitements comparés, il dépend donc de TOUT le contexte de la maladie y compris éventuellement économique- absence de données biométriques
L’absence de double aveugle nécessite que :- la randomisation soit imprévisible et centralisée- le degré de connaissance des thérapeutiques comparées soit à peu près équivalent- la description des pratiques habituelles soit précise, bien faite et consensuelle
Le choix et la définition de la (ou des) thérapeutique(s) témoins actuels
La loi Huriet : le consentementla dispensation gratuite
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L’analyse des résultats des essais pragmatiques (2)
Différence significative en faveur fluoxétine
Effets indésirables Pourcentage de changement de traitement Doses recommandées
Pas de différence significative
Échelle de dépression (HDRS – HSCL)
Qualité de vie
Coûtstraitement fluoxétine visite fluoxétine
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Multicentrique
• plusieurs centres recruteurs
• recrutement plus rapide
• organisation plus difficile et plus coûteuse
• analyse en tenant compte de l’effet centre médecins, patients, culture, environnement
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Le référent
• toujours un groupe de comparaison
• traitement de référence ou placebo?
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Placebo
• Substance pharmacologiquement inactive
• Effet placebo+ placebo répondeurs
- effets secondaires (nocebo)
relation dose effet, dépendance,...
• Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements
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Tirage au sort
• Affectation aléatoire des traitements ou randomisation– Comparabilité des groupes– Eviter biais de sélection
• méthodes de randomisation– centralisée, en bloc– affectation juste avant la prise
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L’aveugle ou insu
• simple ou double
• objectivité du suivi
• permet le maintien de la comparabilité
• levé après analyse et lecture des résultats
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Plan expérimental
• en groupes parallèles
• en ‘cross-over’ ou croisé
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Etudes Observationnelles Etudes expérimentales
Descriptives EtiologiquesNon
Randomisée Randomisée
CohorteCas/témoins
FréquencesRépartitionVariation
SupérioritéNon inférioritéEquivalencePragmatique
Avant/aprèsIci/ailleurs