diabetes mellitus, diagnostiikka · mikä diabeteksen alatyyppi? tyyppi periytyvyys genetiikka/...

Diabetes mellitus, diagnostiikka

Tiimiklubi 26.10.2013

Plasman glukoosi (mmol/l) tai HbA1c (%):

WHO:n kriteerien mukaan

Diabetes mellitus

Paastoglukoosi tai

2-tunnin glukoosi* tai

HbA1c

≥7.0 mmol/l

≥11.1 mmol/l

≥ 6.5 %

Heikentynyt glukoosinsieto (IGT)

2-tunnin glukoosi* ≥7.8 -<11.1 mmol/l

Kohonnut paastoglukoosi (IFG)

Paastoglukoosi ≥6.1 -<7 mmol/l

Onko tutkittavalla diabetes?

*Oraalinen glukoosirasitustesti (75 g glukoosia)

* HbA1c (IFCC) = 10,93*(HbA1c(DCCT, %))-23,5 (Sacks DB. Clin.Chem.2005;681-683)

Mikä diabeteksen alatyyppi?

Tyyppi Periytyvyys

Genetiikka/

Molekul. häiriöKliiniset

löydökset Yleisyys (%)

MODY Autosomaalinen

dominanttiMODY1-MODY6 Varhain alkava

diabetes,

insuliinin eritys↓

1-2

Mitokondriaalinen

diabetesMaternaalinen

transmissio

mt DNA mutaatio Usein kuurous,

insuliinineritys ↓

< 1

LADA Positiiviset GAD-

vasta-aineetNormaalipaino,


5-10

Tyypin 2

diabetes60-100 %:n

konkordanssiUseat geenit Ylipaino,

insuliiniresistenssi, insuliinineritys ↓

75-80

Tyypin 1

diabetes40-60 %:n

konkordanssi

35 %:n

konkordanssi

Useat geenit 5-10Normaalipaino,


Sekund. diabetes Ei Ei Monta syytä ?

Tavallisimmat diabetestyypit

• Tyypin 2 diabetes (75-80% diabetestyypeistä)- yleisin, alkaa tavallisesti > 40 v. jälkeen, ei ketoasidoosia - ei spesifisiä kriteereitä - suvussa diabetesta, mutta ei joka sukupolvessa

• Tyypin 1 diabetes (5-10% diabetestyypeistä)- alkaa usein <30-v., mutta voi alkaa missä iässä tahansa- voimakkaat oireet, painonlasku, janotus, virtsamäärät ↑- ketoasidoosi (ei välttämättä)- positiiviset insuliini-, saarekesolu- ja GAD-vasta-aineet- suvussa diabetesta, mutta ei joka sukupolvessa- C-peptidi matala tai mittaamattomissa

Harvinaiset diabetestyypit

• Vastasyntyneen diabetes (< 0.1 % diabetestyypeistä)- alkaa heti syntymän jälkeen tai < 6 kuukauden iässä - johtuu erittäin harvoin tyypin 1 diabeteksesta - johtuu mutaatioista Kir6.2-, SUR1- , GK- tai insuliinigeenissä- voidaan hoitaa sulfonyyliurealla (insuliini tehoton)

• MODY-diabetes (<3 % diabetestyypeistä)- alkaa usein <25-v., mutta voi alkaa missä iässä tahansa- suvussa joka sukupolvessa diabetes (dominantti periytyminen)

- ei ketoasidoosia, mutta insuliinieritys puutteellista

• Mitokondriaalinen diabetes (< 1% diabetestyypeistä)- erityispiirteenä sensoneuronaalinen kuulon alenema

Potilastapaus 1A

• Nainen, ikä diagnoosihetkellä 23 v

• Aina normaalipainoinen, pituus 165 cm, paino 56 kg

• Raskaudenaikainen diabetes 21-vuotiaana

• Paastoglukoosi toistuvasti 7.0-7.5 mmol/l

• Glukoosirasituskokeessa 2-tunnin arvo 7.0 mmol/l, HbA1c 6.8%

• Suvussa veljellä, äidillä ja äidinäidillä diabetes

• Diagnoosi?

Case 1A

Diagnoosi on:

1. MODY 1 eli mutaatio geenissä HNF4A

2. MODY 2 eli mutaatio glukokinaasigeenissä


4. Tyypin 1 diabetes


MODY2

~ 4.5 mM

Normaali insuliinieritys

~ 8 mM

Val203Ala- mutaatio

0 5 10 15 200

20

40

60

80

100In

suli

iin

in e

rity

s h

aim

an

β-s

ou

luis

ta,

%

Glukoosi, mmol/l

Case 1A MODY2: Glukokinaasigeenin mutaatio Val203Ala

Insuliinieritys käynnistyy

normaalia korkeammalla

glukoositasolla

MODY2 - diabetes

• Alkaa tavallisesti < 25-vuotiaana (voi alkaa missä iässä tahansa)

• Suvussa dominantisti periytyvä diabetes

• Paino yleensä normaali

• Raskaudenaikainen diabetes tavallinen löydös

• Paastoglukoosi toistuvasti vähän koholla (n. 7.0-7.5 mmol/l)

• Glukoosirasituskokeessa 2-tunnin arvo yleensä normaali

• Mikrovaskulaarisia komplikaatioita ei yleensä esiinny

• Dieettihoidolle hyvä vaste, vain harvoin tarve lääkityksestä

• Varma diagnoosi geenitestillä

MODY2 – diabetes ja raskaus

• MODY2-diabeteksesta johtuva raskauden aikainen diabetes selittää n. 1-3% kaikista raskauden aikaisista diabetestapauksista

• Jos myös sikiöllä on geenivirhe (50% todennäköisyys), seurataan sikiön kasvua ultraäänellä ja insuliinihoito aloitetaan vasta, jos ilmenee makrosomiaa. Jos hoidetaan äidin sokeriarvoja tiukasti, sikiön insuliini-eritys ei käynnisty riittävästi, sikiön energiansaanti jää vajaaksi ja lapsi syntyy noin 500 g normaalia pienempänä.

• Jos sikiöllä ei ole geenivirhettä (50% todennäköisyys), hoidetaan äidin hyperglykemiaa kuten yleensä. Jos ei hoideta, sikiöstä tulee hyperisulineeminen ja makrosomian riski kasvaa.

Chakera AJ, et al. Diabetes Care. 2012;1832-34

Potilas 1B

• Ikä diabeteksen diagnoosihetkellä 11 v, mies

• Oraalisessa glukoositoleranssitestissä paasto-arvo 7.5 mmol/l, 2-tunnin arvo 15.0 mmol/l; postprandiaalista hyperglykemiaa

• Tutkimuksiin 18-v., insuliinihoito 0.25 yks/kg/vrk

• Syntymäpaino 4615 g

• Isällä todettu diabetes 16-vuotiaana, insuliinihoito; isän äidillä diabetes 17-v., ylipainoinen ja silmänpohja-muutoksia

• Isän äidinäidillä diabetes, ylipainoa, kuollut 63-v.

Case 1B

Diagnoosi on:


2. MODY 2 eli mutaatio glukokinaasigeenissä




MODY3

Mutaatio HNF1A-geenissä

(C:n deleetio kodonissa 224)

MODY - diabetes

Bell, Polonsky. Nature 414: 788-791, 2001

MODY2

glukokinaasi

MODY1,

MODY3

MODY3

• Yleisin MODY-muoto Pohjoismaissa (Suomessa MODY2)

• Fenotyyppi monimuotoinen, taudinkuvan vaihtelu perheen sisällä lievästä vaikeaan hyperglykemiaan

• Merkittävä insuliininpuute, mutta usein hyvä insuliiniherkkyys

• Paastoglukoosi pitkään normaali, postprandiaalinen glukoosi sen sijaan koholla (glukoosirasitus suositeltava diagnostiikassa)

• Geenivirheen kantajista lähes 100% sairastuu

• Paljon hyperglykemiaan liittyviä komplikaatioita

Potilas 1C

• Ikä diagnoosihetkellä 40 v, nainen

• Normaalipaino

• Huonokuuloisuus

• Paastoglukoosi toistuvasti 8.0-10.0 mmol/l

• Suvussa, äidillä ja äidinäidillä diabetes

• Dieettihoidolla huono vaste, SU-hoidolla HbA1c 8.3%

• Insuliinihoidolla (26 yks/vrk) HbA1c 6.3%

Case 1C

Diagnoosi on:


2. Mitokondriaalinen diabetes




Mitokondriaalinen

diabetes

Mutaatio A3243G

mitokondriaalisessa DNAssa

Mitokondriaalinen diabetes (MIDD)

• Mutaatio A3243G mitokondriaalisessa DNAssa liittyy MIDD – diabetekseen (Maternally Inherited Diabetes and Deafness)

• Sama mutaatio aiheuttaa MELAS-oireyhtymän

• Periytyy ainoastaan äidiltä

• Prevalenssi < 1% kaikista diabetestapauksista

• 85% mutaation A3243G kantajista kehittää diabeteksen

– ennen 70 ikävuotta; diabetes voi alkaa hitaasti

• Insuliinierityksen häiriö (insuliinin synteesi heikentynyt)

• Monet muut mtDNA:n mutaatiot voivat aiheuttaa diabeteksen

Case 1D

• 43-v mies, jolla tyypin 2 diabetes v. 2009 lähtien

– BMI 32 kg/m2 (maksimipaino 105 kg, pituus 175 cm)

• 4/2010 paastoglukoosi 8-9 mmol/l, 8/2010 ad 17 mmol/l

• 1/2011 paino 95 kg, 10/2011 81 kg, aluksi pyrki laihduttamaan

• Aloitettiin metformiini 1 g x 2, ei tehoa, lopetettiin

• Myöskään metformiinin ja pioglitatsonin kombinaatiollaei tehoa

• Molemmilla vanhemmilla T2DM, verenpainetauti ja sepelvaltimotauti

• GHbA1c 11.5%, S-C-peptidi 0.28 nmol/l glukoosin ollessa 12.7 mmol/l

• Aloitettiin insuliinihoito, jolle hyvä vaste (HbA1c 6.5-7.0%)

Case 1D

Diagnoosi on:


2. Mitokondriaalinen diabetes

3. LADA-diabetes



LADA

S-GAD-vasta-aineet 25.7 U/L

• Hitaasti progredioiva autoimmuuni diabetes aikuisiällä(tyypin 1 diabeteksen alatyyppi?)

• Usean geenin aiheuttama sairaus, alkaa 25-40 -vuoden iässä

• Tyyppi 1 diabeteksen HLA-riskialleelit yleisiä

• GAD-vasta-aineet positiivisia (GAD, islet glutamic acid decarboxylase)

• Insuliinihoitoa ei tarvita ensimmäisten 6 kuukauden aikana

• Prevalenssi Suomessa 10-15% kaikista diabeetikoista

• Tavallisesti normaalipainoisia, mutta ei välttämättä

• Insuliinieritys heikentynyt

Latent Autoimmune Diabetes of Adults

(LADA)

0 1 10 20 30 40 50

Diabetesdiagnoosi:

Ikä diagnoosihetkellä

Neonaatali diabetes* (< 6 kk)

MODY* (< 25 v)

Tyyppi 1 DM (< 30 v)

Tyyppi 2 DM (> 40 v)

60

LADA, MIDD* (25-40 v)

Aika, v

Milloin geenitesti on tarpeen?

• Jos suvussa on autosomissa dominantisti periytyvä diabetes eli joka sukupolvessa puolella lapsista on diabetes

• Jos diabetes ei sovi mihinkään yleiseen diabeteksen alaluokkaan

• Jos alkamisikä on poikkeuksellinen (< 6 kk), tai jos on spesifeille diabetestyypeille ominaisia löydöksiä (huonokuuloisuus)

• Geenitesti tehdään EDTA-putkeen otetusta verinäytteestä

* Geenidiagnostiikkaa saatavissa Itä-Suomen yliopistossa (http://www.uef.fi/genediagnostics)

Potilastapaus, 5 vuotta sitten (2007)

• 54 v nainen

• T2DM muutaman vuoden.

• 165 cm, 68 kg (BMI 25), HbA1c 8.5%.

• Lääkitys: glibenklamidi 3.5 mg x2, josta huonoa oloa (nälkä, kylmänhikisyys, vapina).

• Annos ↓ ad 1/2 tbl aamiaisella.

• Töissä postinkantajana, kierroksen lopulla huimausta. Aamuisin päänsärkyä.

• Isällä tablettihoitoinen diabetes 50-vuotiaana

50-vuotias nainen

• Mitä tehtiin:

– Verensokerimittari kotiin

– Aamuarvot 3-4 mmol/l

– 2 t aamiaisen jälkeen 13-15 mmol/l,

– 6 t aamiaisen jälkeen postikierroksella 2.5 mmol/l

– iltaisin 15 mmol/l

• Mikä diabetes?

MODY3

MODY T2DM

Perinnöllisyys monogeeninen, autosom. dominantti

polygeeninen

Läpäisevyys 80-95% Ehkä 10-40%

Ikä <25v Pääosin 40-60v

Suku ≥3 sukupolvea Harvoin ≥3 sukupolvea

Habitus Nonobeesi Obeesi

MBO (HA, Tg, HDL, ins. resist.)

Ei Kyllä

Fajans ym. NEJM 2001

Diabeteksen alamuodot, botniaDiabeetikkoja n. 3,8 % väestöstä

MIN = Tyyppi 1b

10 %

LADA10 %

Tyyppi 1a15 %

MODY ym5 %

Tyyppi 2 ilman MBO:ta

10 %

Tyyppi 2 ja MBO50 %

Isomaa

• 22 v opiskelija, mies

• Terve lapsuus

• Pituus 185 cm, paino 65 kg (BMI 19)

• Mummolla diabetes 60 vuotiaana, nyt insuliini

• Äitiä tutkittu syönnin jälkeisen ajoittaisen huonovointisuuden vuoksi, mm sokerirasitus

Potilas 5A

2 t OGTT

Aika 0 1 2 3 4 [t]Sokeri 5.2 13.3 11.9 5.6 2.2 [mmol/l]

Insuliini 5 16 27 15 5 [mU/l] C-pept 0.52 1.52 2.44 2.14 1.01 [nmol/l]

Pt-GlukR2 (07:35) (08:46) (09:46)(10:46)(11:46)

Aika (t) 0 1 2 3 4

26.09.2005 P –Gluk 6.3 9.9 9.9 5.9 3.0

26.09.2005 S –Insu 4 12 21 13 9

26.09.2005 C -pept 0.38 1.08 1.82 1.65 0.99

• Mistä kysymys?

Huopio ym Duodecim 2005

Synnynnäinen hyperinsulinemia

Diagnostiikka– postprandiaalinen matala sokeri tai siihen sopivat oireet

– pitkä sokerirasitus

– viivästynyt insuliinivaste

– suku

Geenitutkimus (http://www.uef.fi/genediagnostics)

Hoito

Case 4A

• 43-vuotias aiemmin terve nainen

• Tulee vastaanotolle kaulakivun takia:

– kipu kaulan alaosassa, alkuun vasemmalla ja myöhemmin 2 päivää myöhemmin siirtynyt myös oikealle

– kipu säteilee leukaperiin

– kaula voimakkaasti kosketusarka, iho ei punoita tai kuumoita

– yleiskunto on huonontunut, esiintyy pientä lämpöä, potilas ei jaksa touhuta kuten ennen

• Kaulalla molemmin puoleinen palpaatioarkuus ja kiinteä kyhmy oikealla, ei kaularauhasia, P 90/min, muu status OK

Potilas 6A

• 56 vuotias autoilija

• Ylipaino-ongelma vuosikymmeniä

– Pituus 176 cm, paino 108 kg

• Nyt onnistunut laihtumaan 25 kg

• fb-gluc 16 mmol/l, HbA1c 9.1 %

• GAD 48

• Mikä diabetestyyppi?

Case 6A

• Aloitettiin metformiini ja sitagliptiini

• 6 kk hoidon aloittamisen jälkeen ikteeriseksi

• Todettiin haiman karsinooma

• Kuoli 4 vk myöhemmin

Sekundaaridiabetes (ICD-10:n koodi E13)

Diabetes voi myös syntyä seurauksena muista sairauksista ja tiloista, jotka vaikuttavat insuliinineritykseen tai insuliiniherkkyyteen. Tällaisia ovat esimerkiksi

• Haimatulehdus, maligniteetti

• Haiman traumat tai poisto

• Hemokromatoosi

– fP-Trfesat , Ferritiini, HFE-geenin mutaatiotutkimus, maksabiopsia rautavärjäyksineen / MRI

• Cushingin oireyhtymä

• Kortisonihoito

• Feokromosytooma

• Akromegalia

diabetes mellitus, diagnostiikka · mikä diabeteksen alatyyppi? tyyppi periytyvyys genetiikka/...

Documents