diabetes mellitus farmacologia clínica
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Diabetes Mellitus Farmacología Clínica
Ana Cristina Ochoa Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana
Definición
• Conjunto de trastornos metabólicos caracterizado por hiperglicemia secundaria a una alteración absoluta o relativa de la secreción de insulina.
Ferri's Clinical Advisor 2012, 1st ed
Epidemiologia
20 - 79 años:
285 pacientes
6.4%
439 millones en el año 2030 (7.7%)
Shaw J.E. et al. Diabetic Research And Clinical Prictice 2010Juan Camilo González et al. Rev Panam Salud Publica. 2009
> Incidencia hombres en menores de 60 años
Epidemiologia
• Mortalidad – Mundial 6% Países en desarrollo 38%– Colombia 14.6/100 000 habitantes
www.asivamosensalud.org
Epidemiología
• Morbilidad– Enfermedad renal crónica 5-39%– Aumento riesgo cardiovascular 5 veces – ACV 12%– Primera causa de ceguera adquirida– 50% de los pacientes con terapia remplazo renal– Aumento riesgo amputaciones 25 veces
Susan van Dieren et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2010
Diagnostico
Criterios diagnósticos ADA 2011
HbA1c > 6.5% oGlicemia en ayuno ≥ 126 mg/dloGlicemia ≥ 200 posterior a 2 h de ingesta de carga glucosa 75g oGlicemia al azar de ≥ 200 + sintomatología clásica de diabetes
Diagnostico
Prediabetes, amento riesgo de diabetes ADA 2011
HbA1c > 5.7-6.4% oGlicemia en ayuno ≥ 100-125 mg/dloGlicemia 140-199 posterior a 2 h de ingesta de carga glucosa 75g
Clasificación• DM tipo 1 Destrucción de las células ß del
páncreas, deficiencia total en la secreción de insulina. Puede ser autoinmune o idiopática autoinmune.
• DM tipo 2 resistencia a la insulina y deficiencia relativa de esta hormona,
• Diabetes gestacional disminución sensibilidad de los tejidos a la insulina por hormonas ováricas y placentarias
María Dolores Murillo et all, Guía De Seguimiento Farmacoterapéutico Sobre Diabetes. 2011
Clasificación
• Otros tipos de diabetes– Infecciones– Medicamentos– Endocrinopatías– Enfermedades de páncreas exocrino – Síndromes genéticos predisponen a DM
María Dolores Murillo et all, Guía De Seguimiento Farmacoterapéutico Sobre Diabetes. 2011
Fisiopatología DM tipo 1
Anticuerpos 90% pacientesAb Acido Glutamico descarboxiloAb insulinaAb islotes pancreáticos
• Adolecentes y niños• 15-20% de los casos• 80% destrucción inicio de hiperglicemia
Joseph Dipiro et al. 7th edition. 2010
Fisiopatología DM tipo 2
La insulina permite la activación GLUT 4 transportador de glucosa
La insulina no es afín a GLUT 4 no entrada glucosa
Glucosa puede entrar a célula
Aumento glicemia
Joseph Dipiro et al. 7th edition. 2010
Fisiopatología DM tipo 2
• Tejido adiposo visceral tejido graso alrededor vísceras (Perímetro abdominal)– Aumento lipolisis de ácidos grasos VLDL disminuye
sensibilidad insulina– Aumento citoquinas
• Adiponectina– Producida por adipocitos y aumenta sensibilidad
de insulina– Producción disminuida en obesos
Joseph Dipiro et al. 7th edition. 2010
Tratamiento
Diabetes Care January 2011
Objetivo
• Evitar complicaciones micro y macrovasculares– HbA1C <7.0% (ADA, NICE) ≤6.5% (Esp, AACE) – TA: 130/80 mmHg– LDL <100 mg/dl si > 2 riesgos CV ≤ 70mg/dl
Triglicéridos <150 mg/dl, HDL >50mg/dl
• En pacientes con enfermedad avanzada o complicaciones – 7.5%
Objetivos
• Mortalidad– RR 1.6 HbA1C ≥10 %
• Hospitalizaciones Falla cardiaca– RR 1.33
• Nefropatía– RR 1.36
• Eventos cardiovasculares– RR 1.13
Observational study of participants on the Kaiser Permanente Medical Care Program of Northern California diabetes registry. Circulation 2001HOPE, Diabetology 2005
Cambios estilo de vida
Recomendaciones (A)
Peso perdida 7% del peso
Ejercicio 150min/semanal (50-70% función cardiaca)
Nutrición contar carbohidratos Suprimir grasas saturadas< 7% de la dieta Rica en fibra
Alcohol Máximo 1 Vaso whiskey /día
Tabaquismo cesar tabaquismo
Cambios estilo de vida
Juan Rosas Guzmán et al. Rev Panam Salud Publica 2010
Farmacológico
• Hiperglicemia• HTA• Dislipidemia• Riesgo cardiovascular• Nefropatía
Manejo integral
• Dislipidemia iniciar tratamiento con Estatinas con cambio estilo de vida en pacientes:
– Antecedente cardio vascular (ECV)– Sin antecedente, > 40 años con ≥ 1 factor de
riesgo ECV– LDL > 100, HDL – Triglicéridos > 150
Manejo integral
• Híper Tensión Arterial (HTA) iniciar tratamiento con IECAs o ARAII en pacientes con tensión:– ≥ 140/90– Sin mejoría adicionar diurético– Si Ta 130-139/80-89 cambios de estilo de vida,
evaluar a los 3 meses, sin mejoría iniciar tratamiento farmacológico
Manejo integral
• Antiagregantes plaquetario Iniciar aspirina 75-162 mg en pacientes:– Alto riesgo de ECV (Hombres > 50, mujeres >65,
dislipidemia, tabaquismo)
Hiperglicemia• HbA1C = 6.5-8.5%• Iniciar tratamiento con hiperglicemiantes
orales – Metformina – Tiazolidindionas o Glitazonas– Sulfonilureas– Inhibidores DPP-4– Metiglinidas– Insulina Basal
Biguanida:•Anti-hiperglicemiante disminución glicemia basal y postprandial• Activación presencia insulina
< Acetil CoA reductasa
Inhibe expresión de RNAm factor trascripción SREBP1 traslocación GLUT4 membrana liposomal a membrana citoplasmática, bloquea downregulation
Fármaco CKBD: 50-60%V1/2: 6 horasEliminación por secreción tubular renal 90% (TCO 1 y 2) dializableRAMSíntomas gastrointestinales 15%Acidosis láctica Sepsis IRA IAM Medicamentos ( Furosemida, Nifedipino, Ranitidina, Amiodarona y Medios de contraste)
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°edición Macías-Robles . An. Sist. Sanit. Navar. 2011 Van Sloten . International Diabetes Federation. 2011
< Glicogénesis y Piruvato-deshidrogenasaInhibe proceso oxidativa mitocondria mas lactato
Dosis: 850 a 1.000 mg cada 12 hIniciar a dosis bajas ½ tableta cada 12 horas por 4-5 dias
Metformina
• Primera elección en el tratamiento de la DMT2– No aumento peso, hipoglicemia
• Por efectos pleiotropicos antiinflamatorio• Disminución riesgo cardiovascular (UKPDS)
– Disminuye VLDL, triglicéridos, glucogénesis,– Disminuye factor VII, Factor plaquetario– Disminuye estrés oxidativo y Mejora relajación
vascular
Stolar MW, Hoogwerf BJ, Gorshow SM, et al. Managing type 2 diabetes: going beyond glycemic control. J Manag Care Pharm. 2008;14(5 Suppl B):s2–19.
Tiazolidinedionas
PPAR γ
Transcripción de genes enzimas • Diferenciación adipocitos redistribución lípidos• Almacenamiento lípidos disminuye VLDL•Aumento sensibilidad insulina
EfectosAumenta sensibilidad insulinaDisminuye gluconeogenesisAumenta captación de ácidos grasos
FarmacocinéticaBD: >95%V1/2: Metabolismo : hepáticoEliminación : renal
RAMsInsuficienciaFalla cardiacaEdemaAumento de peso
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°edición Stolar MW et al. Care Pharm. 2008
Tiazolidinedionas
• Rosiglitazona: Salió del mercado por aumento riesgo cardiovascular
• Troglitazona: Salió del mercado por falla hepática
• Pioglitazona: 15-30mg/día• Útil en el manejo como monoterapia o
adyuvante en la DMT2• AHbA1C > 0.5-1.5%
SulfonilureasCélulas β
KUnión receptor K
Sulfonilureas
K
Despolarización célula β Ca
Secreción insulina
Fármaco CKBD: 90%V1/2: 5 horasProteínas :99%Eliminación renal 50% biliar 50%Metabolismo: hepático
InteraccionesAntagonistas H2FluconazolAnticoagulantesIMAOs
RAMHipoglicemia (cuidado deterioro función renal, ancianos)EpigastralgiaNauseas/vomitoIctericia, hepatitis, falla hepáticaAumenta riesgo de falla cel β
Inicio de tratamiento de segunda líneaHbA1c 1.5-2% Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°edición Stolar MW et al. Care Pharm. 2008
SulfonilureasMedicamento Dosis Vida 1/2 Duración Metabolismo Unión
proteínasEliminación
1º Generación
Clorpropamida
100-500 >24 24-60 Renal 70 Renal 90%
Tolbutamida 500-2000 6-12 6-12 Hepático 96 Renal 100%
2º Generación
Glibenclamida 2.5-15 3-5 16-24 Hepático 99 Biliar 50%
Glipizida 2.5-20 1-5 12-24 Hepático 98 Renal 70%
Gliquidona 15-180 12-24 12-24 99 Biliar 95%
Glicazide 40-320 6-12 12-24 Hepático 96 Renal 65%
3º Generación
Glimepiride 1-6 10 16-24 Hepático Renal 80%
Stolar MW, Hoogwerf BJ, Gorshow SM, et al. Managing type 2 diabetes: going beyond glycemic control. J Manag Care Pharm. 2008;14(5 Suppl B):s2–19.
Incretinas
ProducidaEnterocitos por estimulo de:• Carbohidratos• Lípidos • Proteínas
Degradada• Dipeptidil Péptidasa-4 (DPP4)• 2 minutos posterior de llegar plasma
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Agonistas GLP-1
• Exenatide: 5-10 μg c/12 horas Sc (60 min previo a comidas)
• Liraglutide: 0.6-1.8 μg/ día Sc
• Aprobados como 2º línea a pacientes que no logran metas con Metformina, Sulfonilureas o Tiazolidinedionas
• En monoterapia o combinaciónGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Receptor GLP-1
Célula β
AMPc
Ca
GEF
Vesículas insulina
Agonistas GLP-1 EfectosAumentando secreción insulinaDisminuye niveles guagón Disminuye Ingesta alimentos
FarmacocinéticaBD: 55%V1/2: 13 horas, 2.4 horasMetabolismo: endógeno no especificoEliminación: Orina
RAMsHipoglicemiaNauseas vomito 40%No metabolizados por DPP-4
HbA1C 1%
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Inhibidores DPP-4
• La Dipeptidil Péptidasa-4 es una enzima distribuida en todos el cuerpo
• Expresada en superficie de Linfocitos T• Aumenta el AUC de GLP-1 y GIP 20-30%• Efectos
– Aumenta secreción de insulina– Reducción de gucagón– Disminución HbA1C 0.8%.
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Inhibidores DPP-4
• Sitagliptina: 100mg/día VO• Vildagliptina: 50-100mg/día• Saxagliptina: 5 mg/día VO
• Aumenta eficacia de tratamiento en pacientes sin control con otros hiperglicemiantes orales
• RAM– No conocidos
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
IncretinasSitagligtina Vildagliptina Exenatida
Dosis diaria 100mg 50-100 5-20
Vía de administración
Oral Oral Subcutánea
Frecuencia de administración
Cada 24 horas C/12 horas Cada 12 horas
Eficacia 0.84-0.63% 0.94-0.52% 1.18-0.94%
Uso en insuficiencia renal
Depuración > 50ml/min
Depuración > 50ml/min
Depuración > 30ml/min
Uso insuficiencia hepática
Levo –moderada Contraindicado Datos ND
Presentación Tabletas 100mg Tabletas 50mg Vial 5-10
Fakhoury W, et al. A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials Assessing the Efficacy and Safety of Incretin-Based Medications in Patients with Type 2 Diabetes. Pharmacology 2010;86:44–57
Meglitinidas
• Repaglinida: 0.5-4 mg/3v/d• Nateglinida: 60 - 120 mg/3v/d
• Secretores de insulina mediados por receptor de K (Sulfonilureas)
• Cuidado pacientes con falla hepática y renal• 15 minutos antes de las comidas• Uso en fallos terapéuticos
Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Insulinas
• La insulina es adquirida por tecnología recombinante a partir de plásmidos de E.coli o levaduras
• Acción rápida• Acción intermedia• Acción lenta
Tipos de insulinasInsulinas Inicio efecto Efecto máximo Duración total
Regular 30 min 1-3 horas 8 horas
Glulisina 0-15 min 40-60 min 2-5 horas
Aspart 5-15min 1-2 horas 3-5 horas
Lispro 0-15 min 40-60 min 2-5 horas
NPH 1-2 horas 5-7 horas 12-18 horas
Glargina 1.5-4 horas 20-24 horas
Detemir 1.5-4 horas 24 horas
Rápida/NPH 30 min 2-8 horas 24 horas
Aspart/Aspart protamina
10-20 min 1-4 horas 24 horas
Lispro/Lispro protamian
15 min 40-1.5 horas 15 horas
Tipos de insulinas
Insulinas
• Iniciar: 0,1-0.2 UI/kg/ día o 10 UI /día– Insulina de larga duración 1 al acostarse– Insulinas premezcladas HA1C > 8.5% / 12 horas,
HbA1C < 8.5%/ día– Bolos de insulina cristalina 8/horas
Joshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
Insulinas
• Ajuste de las dosis de insulina se debe hacer según glicemias capilares
• Se aumentará o disminuirá de 1-2 UI a la vez en una dosis del día; iniciando por la insulina basal.
Joshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
Ajuste esquema de insulina intensivo
Joshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
Cambio de insulinas
Cambio de esquemas Recomendaciones
1 dosis de larga duración Premezclada /12 horas
Dividir dosis en 2, administrar la mitad cada 12 horas.Disminuir 20% si hipoglicemia
1 dosis de larga duración Mediana duración c/12 horas + Corta duración
Disminuir 10% dosis de larga duraciónAdministrar 10% de corta duración antes del almuerzo
2 dosis mediana duración 1 dosis larga duración
Administrar el 75% de la dosis
Esquema basal infusión continua regular
Calcular las unidades por k, administrarlo equivalente en las 24 horas
Joshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
Pacientes hospitalizados
• Pacientes con glicemia > 140mg/dl • HbA1C >6.5 %• Siempre cambiar tratamiento a insulina• Hip0glicemiantes orales aumentan riesgo de
hipoglicemia por dificultad de ajuste • NUNCA metformina aumento riesgo
acidosis láctica• Objetivo : 140-180 mg/dl
Amir Qaseem et al. Ann Intern Med. 2011
Ajuste insulina intrahospitalarioEsquema recomendaciones
Paciente sin vía oral
Con insulina controlado
Nuevo insulina
Continuar 80% de dosis larga duración50% dosis de NPH0.2 UI/k dividido en 2. NPH c/12 horas Correcciones con insulina cristalina c/8 horas
Pacientes comiendo
Con insulina controlado Continuar esquema ambulatorio
Nuevo insulina 0.4 UI/k dividido en 2 50% NPH 50% insulina rápida
Thomas W. Donner et al. Med Clin N Am 2008)
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