diagnosi e terapia della sindrome paraganglioma

agosto Vol. 12, n° 4

1Unità Tumori Ereditari e Endocrinologia Oncologica, Istituto Oncologico Veneto IRCCS,2Clinica di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare, Dipartimento di Scienze

Cardiologiche Toraciche e Vascolari, 3Patologia Speciale Chirugica,4Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Padova

Corrispondenza: Prof. Giuseppe Opocher, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Padova, Via OspedaleCivile 105, 35128 Padova. E-mail: [email protected]

Diagnosi e terapia dellasindrome paraganglioma

Iparagangliomi sono i tumori dei paragangli sia quelli di origine sim-patica che parasimpatica. Si manifestano nel 30% dei casi come forme

ereditarie. Tra queste, le sindromi paraganglioma (PGL) sono state deli-neate come entità uniche solo nell’ultimo decennio. Mutazioni a caricodelle subunità SDHD, SDHAF2, SDHC e SDHB della succinato deidro-genasi conferiscono suscettibilità per lo sviluppo, rispettivamente, dellesindromi PGL1, PGL2, PGL3 e PGL4. La maggior parte dei pazienti sipresenta con sintomi per effetto massa o un riscontro accidentale all’ima-ging e solo il 20% ha una sintomatologia da ipersecrezione di catecolami-ne. Oltre all’esame clinico del paziente, nell’iter diagnostico dei paragan-gliomi secernenti è importante il dosaggio delle catecolamine e dei lorometaboliti nel plasma e nelle urine, mentre nei soggetti negativi per que-ste ultime è utile il dosaggio della dopamina o del suo metabolita 3-metos-sitiramina. La tomografia computerizzata e la risonanza magneticanucleare sono tecniche di imaging importanti per lo studio morfologico diquesti tumori, ma, essendo spesso multipli, per meglio studiare la lorodistribuzione, nei pazienti con PGL bisogna ricorrere all’utilizzo di tecni-che di imaging funzionale come la tomografia a emissione di positroni con18F-diidrossifenilalanina (18F-DOPA PET), con 18F-fluoro-desossigluco-sio (18F FDG PET) e il 68Ga-DOTATOC. Il trattamento dei paragan-gliomi secernenti è analogo al feocromocitoma e l’accesso chirurgico puòessere sia laparoscopico che laparotomico. Per evitare eventuali crisi iper-tensive da rilascio di catecolamine è importante effettuare la preparazio-ne preoperatoria dei pazienti con α-bloccante. Nei paragangliomi para-simpatici le opzioni terapeutiche includono la chirurgia e la radioterapia.Le difficoltà della chirurgia riguardano soprattutto il rischio di lesivitàdelle strutture adiacenti nervose e/o vascolari e l’alto grado di vascolariz-zazione del tumore. Oltre all’opzione radioterapica nei paragangliomipositivi per i recettori della somatostatina può essere utilizzata la terapiaradiometabolica con analoghi della somatostatina; è in fase sperimentalel’utilizzo di inibitori delle kinasi come sunitinib.©2011, Editrice Kurtis

GENERALITÀIl sistema paragangliare è compo-

sto da un raggruppamento di cellulecromaffini, embriologicamente deri-vanti dal tessuto neuroectodermicodella cresta neurale ed è distribuitoin tutto il corpo seguendo la localiz-zazione dei gangli simpatici e para-simpatici. I paragangli simpatici silocalizzano prevalentemente nellaregione toraco-addominale, dai gan-gli cervicali superiori fino al troncosimpatico, e nella pelvi e di questi faparte anche la midollare surrenale. Iparagangli parasimpatici sono situatimaggiormente nella regione di testae collo e hanno una distribuzione piùristretta trovandosi quasi esclusiva-mente in associazione con le branchetoraciche e craniali del nervo vago eglossofaringeo. Il più importanteparaganglio parasimpatico è il corpocarotideo localizzato a livello dellabiforcazione carotidea e la sua fun-zione si pensa sia quella di un che-mocettore che rileva la concentrazio-ne dell’ossigeno nel sangue arteriosoe trasmette segnali sensitivi tramiteuna branca del nervo glossofaringeoal sistema nervoso centrale.

Le neoplasie delle cellule cromaffi-ni vengono chiamate paragangliomie sono denominate in modo diversoin base alla sede di origine, mentreil termine di feocromocitoma vieneriservato a quelle della midollaresurrenale.

I paragangliomi extrasurrenalici sipossono distinguere in simpatici(funzionanti, producenti catecolami-ne, dando la sintomatologia tipicadel feocromocitoma) e parasimpatici(non funzionanti, che possono daresintomatologia per effetto massa). Iparagangliomi parasimpatici sonotumori molto rari considerando cherappresentano solo il 20% delle neo-plasie delle cellule cromaffini e col-piscono sia i maschi che le femminetra la terza e quinta decade di vita.L’incidenza clinica dei paragangliomiparasimpatici è circa 1:1.000.000

Aurela Kumanova1, Michele Piazza2, Francesca Schiavi1, Antonio Toniato3,4,Franco Grego2, Maria Rosa Pelizzo3,4, Giuseppe Opocher1,4

anche se in studi autoptici sono stateriportate incidenze di 1:3.860 e

1:13.400 (1). L’incidenza clinica deiparagangliomi simpatici non è chia-

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Sindrome paraganglioma

ra, ciò è dovuto al fatto che questitumori storicamente sono stati rag-gruppati con i feocromocitomi iquali si presentano con un’incidenzadi 1/200.000. Escludendo i feocro-mocitomi, i paragangliomi sonosituati per l’85% a livello addomina-le (nel tratto paraortico superiore, inprossimità di reni e surreni, nel trat-to para-aortico inferiore sopratuttonell’organo di Zuckerkandl e nellavescica), il 12% in sede toracica e il3% in sede cervicale.

GENETICA DEI PARAGANGLIOMILe sindromi ereditarie classicamen-

te associate al feocromocitoma/ para-ganglioma sono: la malattia di VonHippel Lindau, la neurofibromatosidi tipo 1 e la neoplasia endocrinamultipla di tipo 2. Nell’ultimodecennio anche la sindrome paragan-glioma (PGL) è entrata a fare partedi queste sindromi trasmessa conmodalità autosomica dominante ecausata da mutazioni dei geni onco-soppressori SDHA, SDHB, SDHC,SDHD e SDHAF2 che codificanorispettivamente per le 4 subunitàdella succinato deidrogenasi (SDH) eper una proteina di assemblaggio. Èrecente anche la scoperta del geneTMEM127, che conferisce suscetti-bilità allo sviluppo di feocromocito-mi surrenalici (2). Ultimamentesono stati identificati due casi diparaganglioma della testa e del collo

e addominali con mutazioniTMEM127 (3). Nella Tabella 1 sonoriportati i geni, la modalità di tra-smissione e le principali caratteristi-che dei feocromocitomi e paragan-gliomi in queste sindromi.

La SDH è il complesso II dellacatena respiratoria mitocondriale cheassocia l’ossidazione della succinato afumarato nel ciclo di Krebs. La SDHè costituita da una testa idrofilica checonsiste in due subunità, SDHA eSDHB, le quali formano il core catali-tico e una coda idrofobica che contie-ne le due subunità SDHC e SDHDche permettono l’ancoraggio allamembrana interna mitocondriale.SDHAF1 e SDHAF2 sono rispettiva-mente i fattori I e II di assemblaggiodella SDH.

Alterazioni genetiche a carico deigeni SDHD e SDHAF2 causano lesindromi paraganglioma di tipo 1(PGL1) e 2 (PGL2) rispettivamente,ed entrambe sono caratterizzate peruna trasmissione che viene chiamata“parent-of-origin effect”: lo sviluppodei tumori avviene solo se la muta-zione viene trasmessa dal padre, manon se la madre è portatrice dellamutazione (2). Inoltre entrambe lesindromi presentano lo stesso fenoti-po caratterizzato per la presenza diparagangliomi maggiormente ditesta e collo e multipli, tipicamenteparagangliomi del glomo carotideobilaterali (Figura 1).

Mutazioni genetiche a carico dei

geni SDHC e SDHB causano laPGL3 e la PGL4 rispettivamente (2).

Nella PGL4 la penetranza è incom-pleta ma si caratterizza per un elevatorischio di malignità considerataattorno al 41%, mentre per le altresindromi sono stati riportati bassirischi di malignità (4) (Figura 2). Ilgene SDHB è stato consideratoanche uno dei geni predisponentiper il carcinoma a cellule chiare e ilneuroblastoma.

Mutazioni del gene SDHA sononote per causare la sindrome diLeigh ma solo recentemente è statoriportato un primo paziente conmutazione eterozigote di SDHA eparaganglioma a livello del collo (2).

Sindrome Gene Cromosoma Trasmissione Pheo sPGL pPGL

PGL1 SDHD 11q23 A.D.* + + +

PGL2 SDHAF2 11q13.1 A.D.* - - +

PGL3 SDHC 1q21-23 A.D. Raro Raro +

PGL4 SDHB 1p36 A.D. + + +

VHL VHL 3p25-26 A.D. + + Raro

MEN2 RET 10q11.2 A.D. + Raro Raro

NF1 NF1 17q11 A.D. + - -

TMEM127 TMEM127 2q11 A.D. + Raro Raro

PGL1-4: sindromi ereditarie del paraganglioma 1-4; MEN2: neoplasia endocrina multipla di tipo 2; VHL: von Hippel Lindau; NF1: neurofibromatosi di tipo 1; Pheo: feocromocitoma; sPGL: paragan-gliomi simpatici; pPGL: paragangliomi parasimpatici; A.D: autosomica dominante. *“parent-of-origin-effect”.

Tabella 1Sindromi associate a paragangliomi/feocromocitomi.

Figura 1Paraganglioma del corpo carotideo.

Nella Tabella 2 sono riportate leprincipali caratteristiche della PGL.

In base alla classificazione attualedella World Health Organization, lamalignità dei feocromocitomi e para-

gangliomi viene definita dalla pre-senza di metastasi e non dall’invasio-ne locale. La definizione più strin-gente di malignità, determinata tra-mite l’utilizzo di studi di imaging,

richiede che le metastasi debbanoessere in una sede dove il tessutoparagangliare (cellule cromaffini)non è presente normalmente comeper esempio nel fegato, nell’osso onel polmone, questo per evitare con-fusioni con i tumori primari meta-croni. L’incidenza dei paragangliomimaligni varia dal 2 al 50%. La mali-gnità è più comune nei paraganglio-mi simpatici (30-50%) rispetto aifeocromocitomi (10-15%).

DIAGNOSI DEL FEOCROMOCITOMA/PARAGANGLIOMAPRESENTAZIONE CLINICA

I paragangliomi possono esserediagnosticati in base alle seguenticaratteristiche cliniche: segni e sin-tomi dovuti all’ipersecrezione dicatecolamine, sintomi da effettomassa (nei paragangliomi di testa ecollo), riscontro accidentale nell’ima-ging o per screening familiare neiparagangliomi ereditari. La maggiorparte dei pazienti presenta sintomida effetto massa o un riscontro acci-dentale all’imaging; solo il 20% haun’ipersecrezione di catecolamine.

I paragangliomi con ipersecrezionedi catecolamine sono per la maggiorparte localizzati nell’addome e nellapelvi e solo il 3,6% nella regione ditesta e collo. L’ipersecrezione dicatecolamine causa sintomi episodici

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AURELA KUMANOVA ET AL.

Figura 2DOPA-PET/TC: metastasi epatica in portatore di mutazione del gene SDHB e due paragangliomi di testa ecollo.

Sindrome Mutazioni Storia Età media Numero Siti del PrevalenzaPGL SDH famigliare alla diagnosi dei tumori tumore di tumori maligni

(%) (anni) (%)

PGL1 SDHD 66 30 Multipli/singoli Testa e collo 4

PGL2 SDHAF2 * * * Testa e collo *

PGL3 SDHC 66 38 Singoli Testa e collo 3

PGL4 SDHB 33 30 Singoli/Multipli Addome, pelvi, 41retroperitoneo e surrene

PGL5** SDHA * * * * *

PGL sporadici - - 40 Singoli Testa e collo, *addome, pelvi,

retroperitoneo e surrene

*Dati non sufficienti ; **nuova sindrome PGL5??

Tabella 2Correlazione genotipo/fenotipo.


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che si possono presentare in attacchio parossismi, molto variabili nellapresentazione, ma che tipicamenteincludono ipertensione, cefalea(80%), diaforesi (71%), palpitazione(64%), ansia, pallore, tremore, per-dita di peso e iperglicemia (2). Gliattacchi possono essere spontanei oprecipitati dal cambio di postura,ansietà, farmaci (metoclopramide,agenti anestetici), esercizio o mano-vre che aumentano la pressioneaddominale (cambio di posizione,sollevamento pesi, defecazione,colonscopia, gravidanza, trauma).Nei paragangliomi della vescica lasecrezione urinaria di catecolaminepuò essere associata a dolore, ematu-ria e attacchi parossistici indottidalla minzione o dalla distensionedella vescica. Sebbene vi sia unavariabilità degli attacchi fra pazientidiversi, essi tendono a presentarsi inmodo tipico nello stesso paziente.Gli attacchi si possono verificare piùvolte all’interno di una giornata o,meno frequentemente, una volta almese. La durata tipica dell’attacco è15-20 minuti, ma può durare anchedi più fino a diverse ore.

I paragangliomi parasimpaticisono tumori a lenta crescita che pos-sono rimanere clinicamente silentiper molti anni. Questi tumori sipossono estendere nello spazio para-laringeo raggiungendo dimensionianche considerevoli prima di render-si visibili. Nei paragangliomi ditesta e collo circa il 10% dei pazien-ti presenta una paralisi dei nervi cra-nici, coinvolgendo maggiormente ilnervo vago. Se non vengono trattati,circa il 75% dei pazienti sviluppaparalisi dei nervi cranici, questodimostra l’importanza della diagnosipre-sintomatica, dell’intervento edella prevenzione di importantimorbidità. I sintomi includono acu-feni, perdita di capelli, raucedine,paralisi delle corde vocali, tosse,disfagia, senso di ripienezza farin-gea, paralisi facciale, difficoltà nelmovimento della lingua o dolore(5). Il coinvolgimento dei nervi cra-nici avviene lentamente e perciòspesso i deficit a loro carico passanoquasi inosservati. In contrasto, però,

i paragangliomi giugulo-timpanici(che si sviluppano nel contesto del-l’osso temporale) solitamente dannosintomatologia precocemente pre-sentandosi con un acufene pulsatile.Questo può essere associato o menoalla perdita dell’udito di tipo con-duttivo dovuto all’occupazione, daparte del tumore, della cavità dell’o-recchio medio.

DIAGNOSI BIOCHIMICASe in un paziente con sintomi

parossistici viene sospettato untumore secernente catecolamine,prima di qualsiasi forma di studiocon imaging deve essere rilevato tra-mite test biochimici l’eccesso dicatecolamine (epinefrine, norepine-frine e dopamina) e dei loro metabo-liti nel plasma e nelle urine. I testche vengono più comunementeapplicati sono la misura delle meta-nefrine e normetanefrine plasmati-che e urinarie, le epinefrine e nore-pinefrine plasmatiche e urinarie, l’a-cido vanilmandelico urinario. Lemetanefrine plasmatiche e le meta-nefrine libere frazionate delle urinedelle 24 ore sono metodi accuratinella diagnosi di feocromocito-mi/paragangliomi secernenti consensibilità del 96-100% e 92-99%,e specificità dell’87-92% e 64-72%,rispettivamente (6). I paragangliomisecernenti possono produrre cateco-lamine in modo episodico durantegli attacchi, mentre metabolizzanocontinuamente catecolamine inmetanefrine. Questo giustifica lamaggior sensibilità e specificitàdelle metanefrine rispetto alle cate-colamine. Solitamente nei pazienticon feocromocitomi viene trovatoun’aumento delle catecolamine 2 o 3volte maggiore rispetto ai livelliconsiderati normali. Vi possonoessere dei falsi positivi legati astress, farmaci (inibitori selettividella ricaptazione della serotonina,antidepressivi triciclici, fenossiben-zamine, 3-4-diidrossi-l-fenilalanina,alte dosi di diuretici, paracetamolo)o prodotti dietetici (caffeina, nicoti-na) che possono influenzare l’escre-zione fisiologica delle catecolamine.

Applicando solo la misura dellecatecolamine e metanefrine vi è ilrischio di sottovalutare la presenzadi tumori che producono solo dopa-mina. In questo caso un ruoloimportante può avere il dosaggiodella dopamina nel plasma o del suometabolita 3-metossitiramina (7).

LOCALIZZAZIONESuccessivamente alla diagnosi bio-

chimica e clinica, per la localizzazio-ne dei tumori singoli o multipli e dieventuali metastasi, vengono esegui-ti studi di imaging morfologici efunzionali. Le tecniche di primascelta nello studio di paragangliomie feocromocitomi sono la tomografiacomputerizzata (TC) e la risonanzamagnetica (RM).

L’accuratezza della TC nella localiz-zazione di feocromocitomi surrenaliciè molto elevata, ma ha bassa specifi-cità e vi possono essere difficoltà nelladistinzione fra paragangliomi e altritipi di tumori (Figura 3). La TC hauna sensibilità del 93-100% per lalocalizzazione di tumori intrasurre-nalici con dimensioni maggiori di0,5 cm e del 90% per i paraganlio-mi extrasurrenalici maggiori di 1cm. L’esame TC è utile per valutarel’eventuale presenza di erosioni oinvasioni della base del cranio oall’interno del faringe e le relazionidella massa con i vasi arteriosi.Tenendo in considerazione i ripetutiscreening di controllo ai quali ipazienti con sindromi ereditarievanno incontro, un importante svan-taggio della TC è l’alta esposizione aradiazioni ionizzanti.

La tecnica di imaging morfologicodi prima scelta per la localizzazionedei feocromocitomi e paragangliomiè la RM, la quale fornisce buoni det-tagli anatomici, ha il vantaggio diesporre il paziente a basse dosi diradiazioni ionizzanti e può offriredettagli maggiori sui rapporti deltumore con i vasi sanguigni (utilenella valutazione pre-operatoria). Iltumore ha un aspetto iperintensodisomogeneo visto che la massa pre-senta parti vivamente vascolarizzatecon accelerazioni di flusso sanguigno.

Nel caso dei paragangliomi testa-collo, lo studio arteriografico deitronchi sovra-aortici insieme all’an-gio-TC del collo rappresentanoancora oggi il gold standard nelleindagini diagnostiche.

La TC e la RM possono essere suf-ficienti nella diagnosi di feocromo-citomi sporadici, mentre nelle sin-dromi ereditarie associate a para-gangliomi/feocromocitomi singoli omultipli questi metodi hanno unascarsa capacità nel distinguere iparagangliomi extrasurrenalici daaltre lesioni; ciò rende necessariol’utilizzo di tecniche di imaging fun-zionale.

Le tecniche di imaging funzionaleutilizzano agenti che marcano la sin-tesi, l’accumulo e le vie di escrezionedelle catecolamine all’interno dellecellule tumorali cromaffini.

La tomografia a emissione di posi-troni con 18F-diidrossifenilalanina(18F DOPA PET) ha una sensibilitàe specificità del 100% nella diagnosidei tumori primari (8), ma presentauna bassa sensibilità per le metastasi(meno del 50% rispetto a quelli dia-gnosticati con RM e TC). Invece laPET con 18F-fluoro-desossiglucosio(18F FDG PET) dà risultati ottiminella diagnosi delle metastasi, anchese si è vista avere una bassa sensibi-

lità (60-88%) nella localizzazionedei paragangliomi. Un aumentodella captazione del 18F FDG riflet-te un aumentato metabolismo tissu-tale del glucosio e il livello dellacaptazione solitamente riflette l’ag-gressività del tumore. Questo van-taggio lo rende utile soprattutto inpazienti portatori della mutazioneSDHB, visto l’alto rischio di mali-gnità (8).

Nei pazienti con tumori positiviper i recettori della somatostatina(SSTR) è possibile eseguire l’imagingPET con analoghi della somatostati-na marcati con Gallio-68 (68Ga-DOTATOC) (9).

DIAGNOSI IMMUNOISTOCHIMICARecentemente è emersa l’impor-

tanza dell’immunoistochimica conanticorpi anti-SDHB per distingue-re i paragangliomi associati a muta-zioni della SDH da quelli non asso-ciati. In paragangliomi e feocromo-citomi nei quali vi è una mutazioneSDHD, SDHB e SDHC vi è assenzadella proteina SDHB. La sensibilitàe specificità dell’immunoistochimi-ca SDHB nel rilevare la presenza diuna mutazione a carico della SDHin diversi studi sono state del 100%e 84% rispettivamente

TRATTAMENTO DELFEOCROMOCITOMA/PARAGANGLIOMAPARAGANGLIOMI SIMPATICI(SECERNENTI)

Nei paragangliomi catecolamino-secernenti la terapia medica èimportante per la preparazione delpaziente all’intervento chirurgico,per il trattamento delle complican-ze intra-operatorie e per la terapiadelle forme maligne o comunquenon operabili. Durante l’interventochirurgico la manipolazione dellamassa o lo stress chirurgico possonodeterminare un massivo rilascio dicatecolamine in circolo con crisiipertensive anche mortali. Nel pre-operatorio vengono usati in combi-nazione farmaci α- e β-bloccantiche non interferiscono sul rilasciodelle catecolamine da parte deltumore, ma ne limitano gli effettiperiferici bloccando l’azione dellecatecolamine sui recettori vascolariα- e β-costrittori. In questo modoviene controllata la pressione arte-riosa prevenendo crisi ipertensiveintra-operatorie. L’utilizzo di farma-ci α-bloccanti viene iniziato almeno7 giorni prima dell’intervento inmodo da permettere l’espansionedel volume di sangue contratto (acausa dell’eccesso di catecolamine) ein questo periodo è raccomandatauna dieta priva di sale. Solo unavolta ottenuto un adeguato bloccoα-adrenergico, viene iniziato il trat-tamento con β-bloccanti (3 giorniprima dell’operazione). Con questoapproccio combinato vengonoridotte le complicanze emodinami-che intra-operatorie.

L’accesso chirurgico può esserelaparoscopico oppure laparotomico.

Per quanto riguarda la via laparo-scopica si può optare per una viaanteriore transperitoneale oppureper una via laterale transperitonea-le: la prima trova indicazione elet-tiva nei paragangliomi extrasurre-nalici in quanto la loro disposizioneè molto spesso paraortica. La vialaterale, invece, ha indicazione elet-tiva per patologie tipicamente asede surrenalica e oggi rappresentaindubbiamente il gold standard nel

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Figura 3Immagine TC di un feocromocitoma del surrene di sinistra.

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trattamento chirurgico del surrenedimostrando molti vantaggi rispet-to a tutti gli altri approcci sia intermini di morbilità, che di degen-za e analgesia post-operatorie.

La via laparoscopica anteriore èuna tecnica che richiede l’impiegodi un maggior numero di trocarrispetto alla laterale e che moltospesso risulta indaginosa e rischiosaproprio per la sede extrasurrenalicadei paragangliomi. Perciò, dopo glientusiasmi iniziali che hanno vistoi chirurghi laparoscopisti cimentar-si in virtuosismi estremi, il tempoha riportato nella giusta dimensio-ne la chirurgia laparotomica. Infattioggigiorno la scelta dell’approcciochirurgico è condizionata daiseguenti fattori: sospetto di mali-gnità, dimensioni superiori a 7-8cm, sede della lesione (per esempiointeraorto-cavale) e infine dal coin-volgimento di multipli paragangli.In presenza di uno di questi fattorila scelta della via di accesso è dinecessità laparotomica.

Il tipo di secrezione, invece, noninfluisce sulla scelta della via diaccesso chirurgica, fermo restanteche il primo tempo in questo tipo dichirurgia è la legatura della venaemulgente al fine di escludere laghiandola dal circolo sistemicoprima della sua manipolazione.

La laparotomia mediana o quellasottocostale bilaterale si contendonooggi il primato in presenza di unparaganglioma. L’ottima luce, l’e-sposizione sicura dei peduncolivascolari, la facilità di ricostruzione,il contenimento del dolore, la rapidaripresa postoperatoria e la possibilitàdi una completa esplorazione del-l’addome con eventuale sincronotrattamento di co-morbidità rappre-sentano i principali vantaggi di que-sto accesso.

In conclusione la via laparoscopi-ca transperitoneale anteriore e lavia laparotomica mediana, che vapreferita per i migliori risultatiestetici, si contendono al 50% leindicazioni nella chirurgia dei para-gangliomi di origine simpatica elocalizzati a livello retroperitoneale(10, 11).

PARAGANGLIOMI PARASIMPATICI(TESTA-COLLO)

Per i paragangliomi parasimpaticile opzioni terapeutiche includonol’osservazione, la chirurgia e laradioterapia. Pur essendo una lesio-ne generalmente benigna, il tratta-mento consigliato è l’exeresi chirur-gica. Ciò in ragione del fatto chel’accrescimento della massa proprioper la sua delicata localizzazioneanatomica può essere causa di lesioni

compressive sulle strutture nervosee/o vascolari presenti in questa sede.

Sulle indagini angio-TC del collo èpossibile eseguire una prima classifi-cazione dei tumori del glomo caroti-deo secondo Shamblin (Figura 4).Tale classificazione tiene conto delledimensioni della massa, i suoi rap-porti con le strutture adiacenti e delgrado di infiltrazione. All’aumen-tare del grado di classe Shamblincorrisponde una maggiore comples-

Figura 4Esempio di classi Shamblin nel paraganglioma del collo. A) Angio-TC ricostruzione 3D con TGCShamblin Classe I; B) reperto intraoperatorio; C) Angio-TC ricostruzione 3D con TGC Shamblin Classe II;D) reperto intraoperatorio; E) Angio-RMN ricostruzione 3D con TGC Shamblin Class III; F) aspetto internodella massa dopo sua asportazione e sezione longitudinale.

A B

C D

E F


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sità dell’atto chirurgico di resezionee un aumentato rischio di compli-canze vascolari e neurologiche nelpost-operatorio.

Il trattamento di queste neoplasiesi avvale essenzialmente di duemetodiche:1) trattamento chirurgico di exeresi:

- con conservazione dell’asse caro-tideo,

- con asportazione associata del-l’asse carotideo e sua sostituzio-ne con graft venoso;

2) trattamento endovascolare neoa-diuvante:- embolizzazione,- uso di stent ricoperto all’origine

dell’arteria carotide esterna (ACE).Fino a circa 40 anni fa il tratta-

mento chirurgico di resezione deitumori del glomo carotideo era gra-vato da una mortalità e una morbi-lità stimata tra il 30 e il 40%, e ciòprincipalmente per complicanzeprevalentemente di tipo vascolare.Oggi, grazie ai progressi fatti nellavalutazione pre-operatoria, nelle tec-niche chirurgiche vascolari, e nelmonitoraggio dei pazienti durantel’intervento, questi due parametrisono praticamente vicini allo 0%.Lo stesso non si può dire per le com-plicanze neurologiche perifericheche il trattamento chirurgico puòcausare. L’incidenza di queste ultimeè infatti rimasta praticamente inva-riata attestandosi tra il 10 e il 40%dei casi a seconda delle casistiche.Sembra esserci una relazione direttatra grandezza della massa e compli-canze neurologiche periferiche, eccoperché oggi è consigliato sempre piùil trattamento chirurgico precocedella lesione.

A seconda del tipo di rapportodella massa con i vasi arteriosi, sipossono distinguere due differentitipi di tumori e di conseguenza duetecniche chirurgiche adottabili:- tipo 1: tumori clivabili. Sono i più

frequenti e sono caratterizzati dallapresenza di un piano di clivaggiosubavventiziale tra tumore e caro-tidi. L’exeresi con conservazionedell’asse carotideo prevede l’esposi-zione della carotide comune e dellasua biforcazione attraverso una cer-

vicotomia laterale. Caratteristicaprincipale del tumore è la sua riccavascolarizzazione con alto rischioemorragico in corso di exeresi. Iltumore fa corpo con l’asse caroti-deo, inglobando in modo maggio-re o minore carotide interna oesterna. In rari casi è necessaria lasezione tra legature della carotideesterna per permettere la mobiliz-zazione dell’asse carotideo e acce-dere al tumore più facilmente. Ilripristino del flusso in ACE puòessere effettuato mediante innestoin vena grande safena, anche sel’occlusione dell’ACE è molto bentollerata dal paziente;

- tipo 2: tumori con infiltrazione deivasi. L’infiltrazione locale per con-tiguità elimina ogni possibilità diclivaggio tra tumore e parete arte-riosa invasa. Allo stesso modo, glielementi circostanti, in particolarevene e nervi, possono risultareinglobati o infiltrati. Nei casi incui sia evidente il carattere invasi-vo della lesione e l’impossibilitàdel suo distacco dalla carotide, siprocede dopo accurata eparinizza-zione e clampaggio dei tre vasi,all’exeresi in blocco del tumorecon la biforcazione carotidea edegli eventuali linfonodi interessa-ti. La carotide esterna verrà legatae la continuità carotide comune-carotide interna distale viene rista-bilita mediante interposizione di

un innesto in vena grande safena(VGS). Il ripristino della conti-nuità carotidea ove quella anato-mica venga persa è d’obbligo, ilsacrificio senza ricostruzione del-l’asse carotideo è infatti gravato dauna mortalità e una morbilitàproibitive (30-50%) e deve pertan-to essere proscritto.Di fondamentale importanza

durante l’intervento chirurgico risul-ta il monitoraggio continuo elet-troencefalografico allo scopo di evi-denziare precocemente eventualiintolleranze al clampaggio riducibilicon l’inserimento di uno shunt intra-luminale e monitoraggio della pres-sione arteriosa intraoperatoria,soprattutto una volta asportato iltumore glomico. Oggi la resezionechirurgica precoce del tumore delglomo carotideo sembra essere accet-tata quale trattamento di prima scel-ta per le sue basse complicanze e perla radicalità oncologica che assicura.

Il trattamento endovascolare neoa-diuvante di embolizzazione dellamassa è stato proposto soprattutto,nei casi di tumori molto estesi, perridurre il rischio di sanguinamentiimportanti in corso di intervento.L’embolizzazione (Figura 5) ha ilcompito di ridurre drasticamente ilflusso di sangue alla massa e diridurre consensualmente anche ladimensione del tumore (12). Il trat-tamento viene eseguito per via

Figura 5Esempio di embolizzazione pre e post di un tumore del glomo giugulare.

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endovascolare con accesso femorale.Una nuova tecnica di embolizzazio-ne è quella che prevede l’utilizzo dietanolo associata a temporaneaocclusione con palloncino dell’ACE.Questa tecnica sembra ridurre glieffetti avversi che la normale tecnicacon elementi metallici o microsfereaveva sull’interfaccia tumore-vaso. Iltrattamento deve essere effettuato almassimo 2 o 3 giorni prima dell’in-tervento, prima cioè che l’edema darivascolarizzazione o risposte infiam-matorie locali possano intercorrere.L’embolizzazione non può essereritenuta un trattamento risolutivoma solo adiuvante la chirurgia. Vaperaltro controindicato nelle masseinferiori a 4 cm di diametro e se nonè seguita da trattamento chirurgico.

L’utilizzo di stent ricoperti, posizio-nati all’origine dell’ACE (Figura 6),ha l’obiettivo di escludere i ramiarteriosi collaterali che da questairrorano la massa tumorale, con ilvantaggio di evitare qualsiasi rischiolegato all’embolizzazione cerebrale.Solo pochi casi sono stati riportati inletteratura con questa nuova meto-dica per l’esclusione di tumori delglomo carotideo, mentre il primocaso di tumore del glomo vagaletrattato con questa metodica è statoeseguito presso la nostra Clinica

Le complicanze post-operatorie

più frequenti dell’exeresi chirurgicasono:- le lesioni dei nervi cranici. I nervi

più frequentemente lesi sono: ilnervo ipoglosso (XII), il laringeoricorrente, il nervo glossofaringeo(IX) e il nervo vago (X). I pazientimanifestano principalmente disfa-gia, disfonia, scialorrea;

- le crisi ipertensive rappresentanouna complicanza intra e post-ope-ratoria di queste neoplasie, soprat-tutto nel caso di pazienti già trat-tati per analoga lesione a livellocontrolaterale. Il meccanismopotrebbe essere legato alla deaffe-rentazione dei barocettori comepure alla presenza di un paragan-glioma secernente misconosciuto.

ALTRI TRATTAMENTILa radioterapia ha dimostrato tassi

di controllo locali simili a quellidella chirurgia. Essa viene riservata atumori che presentano un altorischio di complicanza nell’esecuzio-ne della procedura chirurgica, neltrattamento delle recidive post-intervento, in pazienti che preferi-scono questa modalità come primascelta e inoltre è il trattamento diprima scelta nelle lesioni metastati-che che colpiscono l’osso.

Nei pazienti con positività per i

recettori della somatostatina è possi-bile utilizzare la terapia radiometa-bolica con analoghi radiomarcatidella somatostatina. I più utilizzatisono Yttrium-90-DOTATOC (90Y-DOTATOC) e Lutetium-177-DOTA0-Tyr3-octreotate (177Lu-DOTATATE) (13).

Recentemente l’utilizzo di suniti-nib in pazienti con paraganglio-mi/feocromocitomi ha dimostratouna riduzione delle dimensioni deltumore, dei loro marker biochimici eun miglioramento sintomatico (14).Sunitinib è un inibitore del recetto-re della tirosin-chinasi con attivitàanti-angiogenetica e anti-tumoraleche si lega ai recettori PDGFR,VEGFR, KIT e FLT3. In tumoricome il carcinoma a cellule chiaredove è stato già stabilito il ruoloterapeutico di sunitinib, l’assenzadel gene VHL causa accumulo diHIF e la produzione di diversi fatto-ri di crescita, inclusi il fattore dicrescita vascolare endoteliale e quel-lo derivato dalle piastrine, contro iquali sunitinib è efficace.

CONCLUSIONILa sindrome paraganglioma, è una

patologia ereditaria di recente defi-nizione caratterizzata dalla combina-zione, diversa a seconda del genecoinvolto, tra paragangliomni secer-nenti e non secernenti. È una pato-logia la cui diagnosi e trattamentorichiedono competenze diverse, dal-l’endocrinologo, al chirurgo vascola-re, al genetista molecolare. Nono-stante la sua rarità, è una delle sfidedell’endocrinologia moderna.

Figura 6Si evidenzia allo studio angiografico intra-operatorio la presenza di una massa ipervascolarizzata (lefrecce indicano i rami arteriosi dell’arteria carotide esterna) medialmente alla biforcazione carotidea.B) Dopo esclusione mediante uso di stent ricoperti.

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QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di preparazione Dosaggio

T Sunitinib Sutent Pfizer Compresse 12,5-25-37,5-50 mg

diagnosi e terapia della sindrome paraganglioma

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