doenÇa mieloproliferativa prof. dimas j. campiolo
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DESORDENS DA PROLIFERAÇÃO DOS GRANULÓCITOS
BENIGNO MALIGNO
DESVIO A ESQUERDA
REAÇÃO LEUCEMODE
DESORDENS MIELOPROLIFERATIVAS
SINDROMES MIELODISPLÁSICAS
LEUCEMIAS AGUDAS
DOENÇA MIELOPROLIFERATIVADEFINIÇÃO:
PROLIFERAÇÃO CLONAL DE UMA OU DE PROGENITORES HEMATOPOIÉTICO NA MEDULA ÓSSEA E NO MEIO EXTRACELULAR.
Pode originar da: CELULA TRONCO CELLULA TRONCO TOTIPOTENTE, NÃO ORIENTATA MULTIPOTENTE, ORIENTATA NO SETOR MIELOIDE
PRINCIPAIS CARATERÍSTICAS BIOLÓGICAS E PATOGENICAS DAS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS
PROLIFERAÇÃO: PARCIALMENTE CONTROLADA COM DIFERENCIAÇÃO
MATURAÇÃO: NORMAL
ACUMULO DE BLASTOS: IRRELEVANTE
PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS GRANULÓCITOS E PLAQUETAS: AUMENTADA
CLINICA: SECUNDÁRIA A EXPANSÃO DO TECIDO MIELÓIDE (ESPLENOMEGALIA E HEPATOMEGALIA), E DE CÉLULA MADURA (ERITROCITOSE, TROMBOCITOSE E LEUCOCITOSE
DOENÇA MIELOPROLIFERATIVA CLASSIFICAÇÃO DAS DESORDENS
MIELOPROLIFERATIVAS POR PREDOMINÂNCIA DO TIPO CELULAR
CELULA ENVOLVIDA DESORDE MIELOPROLIFERATIVO
ERITRÓIDE POLICITEMIA VERA MIELÓIDE LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
MEGACARIÓCITO TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
FIBROBLASTO MIELOFIBROSE
Policemia VeraPolicemia VeraPOLICITEMIAS: É o aumento na concentração de hemácias no sangue (hematócrito pode chegar acima de 60%). Ocorre por aumento da massa eritrocitária (absoluta ou verdadeira) ou redução do volume plasmático (relativa).
Eritrocitoses RelativasEritrocitoses RelativasDesidrataçãoDesidratação
VômitosVômitosTerapêutica diuréticaTerapêutica diuréticaPrivação de águaPrivação de águaQueimadurasQueimadurasDiarréiaDiarréia
Monóxido de carbono ligado ao hemeMonóxido de carbono ligado ao hemeIntoxicaçãoIntoxicaçãoFumantesFumantes
Stress, obesidade e hipertensãoStress, obesidade e hipertensão
POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA
Definição:Definição: Doença mieloproliferativa, caracterizada Doença mieloproliferativa, caracterizada pela proliferação clonal de um ou mais componentes pela proliferação clonal de um ou mais componentes hematopoiéticos na medula óssea. Se caracteriza pela hematopoiéticos na medula óssea. Se caracteriza pela proliferação exagerada de precursores eritróides na proliferação exagerada de precursores eritróides na M.O.M.O.Ocorre elevação dos componentes da série vermelha, Ocorre elevação dos componentes da série vermelha, série branca e plaquetas.série branca e plaquetas.
Incidência:Incidência: Ocorre igualmente entre homens e Ocorre igualmente entre homens e mulheres e em pessoas acima de 50 anos .mulheres e em pessoas acima de 50 anos .
Eritrocitoses PrimáriasEritrocitoses Primárias
Quadro Clínico:Quadro Clínico:A hiperviscosidade, hipervolemia e hipermetabolismo, A hiperviscosidade, hipervolemia e hipermetabolismo,
causam os sintomas típicos da doença: causam os sintomas típicos da doença:
– Dores de cabeça.Dores de cabeça.– Pruridos.Pruridos.– Dispnéia.Dispnéia.– Aparência pletórica ou rubra.Aparência pletórica ou rubra.– Esplenomegalia em 2/3 dos doentes.Esplenomegalia em 2/3 dos doentes.– Hemorragias (gastrointestinal, uterina, cerebral).Hemorragias (gastrointestinal, uterina, cerebral).– Tromboses arteriais ou venosas.Tromboses arteriais ou venosas.– Hipertensão. Hipertensão. – Gota.Gota.
Policitemia VeraPolicitemia Vera
Diagnóstico LaboratorialDiagnóstico Laboratorial
Elevação de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito com Elevação de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito com hiperviscosidade do sangue.hiperviscosidade do sangue.
Leucocitose com neutrofilia absoluta em 50% dos Leucocitose com neutrofilia absoluta em 50% dos casos. Basofilia em dois terços dos casos.casos. Basofilia em dois terços dos casos.
Trombocitemia ou elevação de plaquetas em 50% dos Trombocitemia ou elevação de plaquetas em 50% dos casos. casos.
Fosfatase alcalina dos neutrófilos acima do normal. Fosfatase alcalina dos neutrófilos acima do normal.
Elevação da Vit. B12 sérica e da sua capacidade de Elevação da Vit. B12 sérica e da sua capacidade de ligação. ligação.
Medula óssea hipercelular com megacariócitos Medula óssea hipercelular com megacariócitos proeminentes.proeminentes.
Policitemia VeraPolicitemia Vera
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇAHISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
O curso e prognóstico dos doentes com policitemia vera O curso e prognóstico dos doentes com policitemia vera inclui com certa freqüência a trombose, hemorragia e inclui com certa freqüência a trombose, hemorragia e acidentes vasculares como causas constantes de morte. acidentes vasculares como causas constantes de morte.
O aumento da viscosidade, estase vascular e níveis O aumento da viscosidade, estase vascular e níveis elevados de plaquetas podem contribuir para a trombose. elevados de plaquetas podem contribuir para a trombose.
A destruição vascular, infarto de pequenos vasos e A destruição vascular, infarto de pequenos vasos e defeitos funcionais de plaquetas causam as hemorragias.defeitos funcionais de plaquetas causam as hemorragias.
A sobrevida média de 10-16 anos após o início da doença A sobrevida média de 10-16 anos após o início da doença pode sofrer interferências na sua evolução, uma vez que pode sofrer interferências na sua evolução, uma vez que 10% dos casos de policitemia vera se transformam em 10% dos casos de policitemia vera se transformam em leucemia mielóide aguda e 30% em mielofibrose.leucemia mielóide aguda e 30% em mielofibrose.
Policitemia VeraPolicitemia Vera
Aumento Compensatório da EritropoietinaAumento Compensatório da EritropoietinaAltitudes elevadas (> 3.000 metros). Altitudes elevadas (> 3.000 metros). Doenças cardiovasculares, especialmente com Doenças cardiovasculares, especialmente com cianose cianose Doenças pulmonares e hipoventilação alveolar. Doenças pulmonares e hipoventilação alveolar. Hemoglobinas anormais com afinidade elevada ao OHemoglobinas anormais com afinidade elevada ao O22 . .Fumantes crônicos. Fumantes crônicos.
Elevação Anormal da EritropoietinaElevação Anormal da EritropoietinaDoenças renais (hidronefrose, desequilíbrio vascular, Doenças renais (hidronefrose, desequilíbrio vascular, cistos e câncer). cistos e câncer). Fibromioma maciço no útero. Fibromioma maciço no útero. Carcinoma hepatocelular. Carcinoma hepatocelular. Hemangioblastoma cerebelar. Hemangioblastoma cerebelar.
Eritrocitoses SecundáriasEritrocitoses Secundárias
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
DEFINIÇÃO
Doença clonal, caracterizada por uma hiperplasia megacariocítica e de trombocitose periférico.
TROMBOCITEMIA ESSENCIALETIOPATOGENIA
Proliferação incontrolada, clonal da célula tronco totipotente com prevalencia diferenciação megacariocitaria Hipersensibilidade da CFU-Meg a fatores de crescimento (citocinas), dando vantagem de proliferação sobre outras células normais.
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
EPIDEMIOLOGIA
IDADE: Entre 40 e 60 anos e entre 20 e 30 anosSEXO: Predominantemente em mulheres INCIDENCIA: Rara
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL (TE)SANGUE PERIFERICO-PLAQUETAS : > 600 x 109/L podendo atingir cifras de 1000 a 5000 x 109/L.-ESFREGAÇO PERIFERICO: Agregação plaquetária, plaquetas gigante e bizarras. Fragmentos de megacariócitos e megacariócitos granulados.-LEUCOGRAMA: Aproximadamene 50% dos casos com discreta leucocitose com pequeno percentual de nielócitos e metamielócitos; modesta basofilia.-ERITROGRAMA: Anemia (se presente) microcitica e hipocromica hipossideremica (por perdas sanguíneas, sobretudo gastrointestinal)
MEDULA ÓSSEA
-Marcada hiperplasia megacariocitárias.-Megacariócitos de grande dimensão, atipicos e organizados em clusters .-Serie mielóide e eritróide hiperplásica (pode ser confundido com PV).
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
CITOQUÍMICAFOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA:-Score normal ou aumentado
-BIOQUÍMICA-LDH: Normal ou elevado-Ácido Úrico: Normal o elevado-Fosfatase ácida: Normal ou elevado
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
TESTES DA HEMOSTASIASao realizados em casos de hemorragias ou coagulopatias.
CITOGENÉTICA
Cariotipo generalmente normal
TROMBOCITOSE SECUNDÁRIA (TS) Condições de trombocitose transitória (reativa)
Esplenectomia ou agenesia esplênica Neoplasias (sobretudo pulmonar) Intervenção cirúrgica Doença renal crônica Fase pós-hemorrágica Deficiência de ferro InfecçõesAnemia hemolíticaLMC e PV Doenças inflamatórias crônicas.
CRITERIO PARA O DIAGNÓSTICO DA TE
Plaquetose : > 600 X 109/l Hb normal e massa esritrocitaria normal Ausencia do Cromossoma PhiladelphiaHiperplasia megacariocitáriaAusencia de fibrose medularReação leucoeritroblástica Esplenomegalia Ausencia de outras causas de trombocitose
PRINCIPALI CARATTERISTICHE DI LABORATORIO DI TE E TS
TE TSProgressivo de plaquetas + -Trombose/Hemorragia + -Esplenomegalia + -Fibrose medular + -Cluster megacariocítico (medula óssea) + -Anomalidade citogenética +/- -Aumento da PCR e IL-6 - +
ASPÉCTOS CLÍNICOS Pode ser assintomático em 20% dos pacientes, com diagnóstico casual. Manifestação trombótica: pode ser venosa e arterial em 1/3 dos pacientes e pode levar a complicações como choque, priapismo, gangrena nas pernas e infarto esplênico Manifestação Hemorrágica: Sangramento do trato gastrointestinal, renal e membranas mucoides . Manifestações neurológicas: : cefaléia, parestesia, vertigens entre outras.Esplenomegalia : ocorre em 60% dos pacientesHepatomegalia: ocorre em 40% dos pacientes
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS OUTRAS SMP
PV : Massa eritrocitaria aumentada, plaquetas de grau menor que a TE.
MIELOFIBROSE IDIOPATICA: Quadro medular com fibrose difusa e clusters de megacariocitos.
LMC :Hiperplasia granulocitaria com hiperplasia trilinear. positividade para o cromossoma Philadelphia.
PROGNÓSTICO DA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
50% sobrevivem por 5 anosO prognóstico é melhor em paciente jovens
TERAPIA DA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
hidroxiuréia -interferonRadioterapia ou quimioterapiaEferese plaquetáriaAspirinaAnticoagulantes
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA COM METAPLASIA MIELÓIDE (MMM)
DEFINIÇÃO: Síndrome mieloproliferativa crônica considerada uma desordem clonal hematopoética da stem cell.SINÓNIMOS: Metaplasia mielóide agnogênicaMielose aleucemicaMielofibrose primáriaMieloescleroseAnemia leucoeritroblásticaEsplenomegalia mielotísica
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
CARACTERÍSTICAS: Fibrose medular Hematopoies extramedular Presença de elementos imaturos no sangue
periférico da linha granulocítica e eritrocítica (reação leucoeritrobástica)
Esplenomegalia Metaplasia mieloide (prevalentemente
esplenohepática).
MIELOFIBROSE PATOGENESE
HIPERSENSIBILIDADE DOS PRECURSORES GRANULOCÍTICOS E MAGACARIOCÍTICOS A FATORES DE CRESCIMENTO.
FISIOPATOLOGIA DA MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA COM METAPLASIA MIELÓIDE
(MMM)
A stem cell CFU-GEMM, parece ser afetada com maior freqüência, envolvendo uma , duas ou as tres linhagens (granulocítica, eritrocítica e megacariocítica) Os PDGF são os grandes responsáveis pela estimulação do crescimento e proliferação de fibroblastosO PDGF não estimulam a síntese de colágeno, laminina e fibronectina que são estimulados por outros fatores de crescimento como -TGF
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
ANEMIAS: Normocitica e normocromica: ocorre por:- Insuficientica medular ou eritropoiese ineficaz-Expansão do volume plasmático-Sequestro esplênico Macrocitica e normocromica occore por: -Consumo de folatos por aumento da utilizaçãoAnemia hemolítica ocorre por:- Hiperesplenismo
ESFREGAÇO DO SANGUE PERIFÉRICO Anisocitose e poiquilocitose Numerosos dacriócitos Presença de reação leucoeritroblastica ( 1 a 5% de blastos e presença de eritroblastos orto e policomáticos) Presença de pontilhado basófiloLeucocitose ou leucopeniaDesvio a esquerda em células granulocíticasTrombocitose ou trombocitopenia (plaquetas bizarras e gigantes e presença de micromegacariócitos)
MEDULA ÓSSEA ASPIRADO : punção seca de difícil penetração devido a fibrose medular. BOM : fase inicial Hiperplasia mieloide e megacariocitária Aumento de fibras reticulinas dilatando os sinusóides na fase inicial Presença de colágeno do tipo III em fase mais tardia Morfologia dos megacariócitos: macro- micromegacariocitos, nucleo exposto, anomala lobularização nuclear
EXAMES BIOQUÍMICOS
LDH: Pode estar elevado
ACIDO URICO: Pode estar elevado
COBALAMINA: Pode estar ligeiramente elevado mas usualmente é normal. BILIRRUBINAS: Aumenta na eritropoiese ineficaz
CITOGENETICAAusencia do cromossoma PhiladelphiaFASE CRONICA:anomalia citogenética 30-75% dos casos
significato prognostico: não bem definido sobrevida menor (?)
ANOMALIA CITOGENÉTICA MAIS FREQUENTE: (75% dessas anomalia s estão presentes na fase crônica da MF). Deleção do braço longo do cromossoma 13 Deleção (20q) Parcial trissomia do braço longo do cromossoma 1 Perda completa ou parcial do cromossoma 5 e 7
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
CITOGENÉTICAFASE DE EVOLUÇÃO LEUCEMICA
ANOMALIA CITOGENÉTICA 90% TRISSOMIA 8
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
PROGNÓSTICO
Sobrevida de 4 a 5 anos após diagnóstico
LEUCEMIA AGUDA MORTE (10-15%) (Trombose, Hemorragia)
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
Tratamento:corticosteróide e andrógenostransfusões sanguíneasacido fólicoespenomegalia quando a anemia esta descontroladaagentes citotóxicos (hidroxiuréia)irradiação esplenicaalopurinol
Leucemia Milóide Crônica
• CONCEITO: Doença clonal com proliferação de células mielóides granulocíticas cujo mantém sua capacidade de diferenciação.
• INCIDÊNCIA IDADE: Entre 30 e 50 anosSEXO: MasculinoRAÇA: Branca
Leucemia Milóide Crônica• ETIOPATOGENIAANORMALIDADE CROMOSSÔMICA
Cromossomo Ph1 - translocação entre o cromossomo 22 e o cromossomo 09 das células mielóides, em 95 % dos casos de LMC.
Leucemia Milóide Crônica
• VARIANTES CLÍNICAS
– LMC típica: Ph1 positivo.– LMC atípica: Ph1 negativo.– LMC na infância.– LMC associada a mielofibrose.
Leucemia Milóide Crônica
• VARIANTES MORFOLÓGICAS
– LMC eosinofílica.– LMC basofílica.– Leucemia Monocítica crônica ou Mielomonocítica
Crônica (mielodisplasia pré-leucêmica).– LMC neutrofílica crônica.
Leucemia Milóide Crônica
• QUADRO CLÍNICO
Na maioria das LMC o diagnóstico é sempre feito quando a doença já se encontra definida do ponto de vista patogênico e hematológico. Tem evolução clínica e patogênica lenta, mas progressiva. O sinal clínico comum a quase todas as variantes é a hepatoesplenomegalia.
QUADRO CLÍNICO
• Somente com a evolução da doença é que se agrava o quadro, com presença de fraqueza, emagrecimento, hemorragias, febre e outras complicações fisiopatológicas das leucemias agudas.
QUADRO CLÍNICOEntre os quadros clínicos das variantes a maior influência é exercida pela falta de aberração cromossômica (cromossomo Ph1) Negativo e LMC da infância são a de pior prognóstico e pouca resposta terapêutica.
O quadro clínico evolui para uma fase aguda semelhante às leucemias agudas.
São descritas 3 fases da LMC (fase crônica, fase de aceleração e fase de agudização).
Leucemia Milóide Crônica• FASE CRÔNICA
Assintomática, diagnosticada muitas vezes por ocasião de exames de rotina ou de “check - up” quando o hemograma exibe leucocitose, desvio à esquerda acentuados sem sinais de infecção ou outras patologias que justifiquem essas alterações da série branca.
Leucemia Milóide Crônica• FASE DE ACELERAÇÃO
Antecede a fase final ou aguda (fase blástica). A resposta a terapêutica é menor, refratária, coincidindo com o aumento de células mais jovens sem maturação, tanto na medula óssea quanto no sangue periférico.
Leucemia Milóide Crônica• FASE AGUDA OU CRISE BLÁSTICA
Hematologicamente há aumento e até predominância de blastos sobre as células maduras devido ao bloqueio na maturação. Conseqüentemente, acentua-se a anemia. Há manifestações hemorrágicas (plaquetopenia) e febre principalmente em decorrência de infecções (neutropenia).
Leucemia Milóide Crônica
• QUADRO LABORATORIAL
– HEMOGRAMA
• SÉRIE VERMELHA
É variável a queda de Hb que se acentua com a evolução das fases clínica.
QUADRO LABORATORIAL• SÉRIE BRANCA
• Leucocitose - Varia de 15.000 a 50.000 leucócitos por microlitro na fase inicial, aumentando com a evolução clínica e atingindo cifras de até 800.000 a 1.000.000de leucócitos circulantes.
• Há predominância de células maduras, bastonetes e segmentados com DE (não escalonado) até a fase de mieloblastos.
• O quadro leucocitário deve ser diferenciado das reações leucemóides.
• Além da neutrofilia e DE há eosinofilia e basofilia constantes. Quando predominam eosinófilos e basófilos com precursores desses elementos no sangue periférico temos as variantes morfológicas como a LMC eosinofílica e basofílica, respectivamente. Essas variantes são indicações de pior prognóstico clínico.
QUADRO LABORATORIAL
• Variante LMC Monocítica Crônica:
Também classificada no grupo das mielodisplasias ou pré-leucemias, caracteriza-se pela presença marcante de monócitos com polimorfismo nuclear (leucemia mielomonocítica crônica).
QUADRO LABORATORIAL
• A fase clínica da agudização
• Corresponde a predominância de blastos tanto no sangue periférico como na medula, com características mielóides (mieloblastos ou pró-mielócitos).
• No decorrer dessa fase, surgem clones diferenciados, tanto para linhagem mielóide como para linfóide.
• Os blastos linfóides podem predominar sobre os mielóides em decorrência de novas aberrações cromossômicas (leucemia bifenotípica mista).
QUADRO LABORATORIAL
• PLAQUETAS
• Geralmente há aumento do número de plaquetas, de 500.000 a 800.000, podendo atingir uma plaquetose de até 1.000.000 por microlitro.
• A diminuição do número de plaquetas pode coincidir com o agravamento do quadro clínico embora possa ocorrer o contrário quando após uma fase de remissão vem aumentar as plaquetas, acompanhando o aumento de blastos no sangue periférico (crise blástica), um sinal de mau prognóstico.
QUADRO LABORATORIAL
• MIELOGRAMA
Sempre indispensável, seja para confirmar o diagnóstico já firmado pelo leucograma, seja para avaliar o grau de celularidade e maturação mielóide, ou ainda, para acompanhar as fases evolutivas clínicas.
QUADRO LABORATORIAL
• CITOQUÍMICA
A reação da fosfatase alcalina é muito útil quando há dúvida do caráter maligno em caso de DE com neutrofilia sem definição, pois pode confundir-se com reação leucemóide. Na LMC essa enzima é muito baixa ou ausente no citoplasma dos granulócitos e elevada na reação leucemóide.
QUADRO LABORATORIAL
• DOSAGENS BIOQUÍMICASHá aumento de ácido úrico, LDH, transcobalamina e vitamina B12.
QUADRO LABORATORIAL
Tofos gotosos
• CITOGENÉTICA
O estudo do cariótipo é indispensável para avaliar o prognóstico da doença. A presença ou ausência do cromossoma Ph1 e outras anormalidades como trissomias influenciam na evolução da doença.
QUADRO LABORATORIAL
• BIÓPSIA DA MEDULA ÓSSEA
• Embora o mielograma seja suficiente para o diagnóstico e avaliação, o estudo da estrutura geral panorâmica do tecido mielóide possibilita detectar a fibrose ou mielofibrose que pode estar associada ao processo granulocitopoiético.
• Com o estudo histológico também e possível separar duas formas de LMC: A granulocítica, com tendência maior de agudização e a uma forma mista granulocítica + megacariocítica, na qual há hiperplasia mais intensa de megacariócitos, evoluindo para mielofibrose.
QUADRO LABORATORIAL
Leucemia Milóide Crônica PROGNÓSTICO - SINAIS OU FATORES DE
RISCO PARA UM MAU PROGNÓSTICOSINAIS CLÍNICOS
- Idade abaixo de 20 anos e acima de 60 anos.
- Hepatoesplenomegalia volumosa após período de remissão.
- Queda do estado geral (fraqueza, emagrecimento).
- Manifestações hemorrágicas.
- Febre.
- Dor óssea.
Leucemia Milóide Crônica• SINAIS CITO-HEMATOLÓGICOS
- Ausência do cromossomo Ph1.
- Cromossomo Ph1 associado a outras complicações hematológicas.
- Aumento relativo e/ou absoluto de células mais jovens precursoras (mielócitos, pró- mielócitos, mieloblastos).
- Trombocitopenia.
- Queda da Hb.
- Número elevado, acima de 100.000 leucócitos, principalmente com aumento de elementos blásticos.
- Aumento (acima de 15%) de basófilos ou de eosinófilos no sangue periférico.
- Aumento da displasia celular.
FATORES DIFERENCIAIS DAS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS
PARAMETROS LMC MMM PV TE
HEMATOCRITO N OU N OU
LEUCÓCITOS OU N OU N OU
PLAQUETAS OU N, ,
GRANULÓCITOS IMATUROS ( - ) OU RARO
FOSF. ALCALINA LEUCOCITÁRIA N, , N OU N OU
CROMOSSOMA PILADÉLPHIA ( + ) ( - ) ( - ) ( - )
TAMANHO DO BAÇO N OU N OU
FIBROSE NA M.O ( - ) OU ( - ) OU ( - ) OU
Abreviações: N= normal; (-)= ausente; (+)= presente; = diminuído; = aumentado
CÉLULA PROGENITORACOMISSIONADA
CÉLULA TRONCO TOTIPOTENTE
CELULA TRONCOMULTIPOTENTE
LMC PV TE MF
LEUCEMIAS AGUDASINTERAÇÃO E EVOLUÇÃO DAS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS