BAKGRUNN Depresjon er en av de vanligste psykiske lid-elsene i Norge, og det anslås at om lag én avfem nordmenn vil rammes av depresjon iløpet av livet (1). Selektive serotonin reopp-takshemmere (SSRI) er førstevalg ved mangeformer for depresjon og er derfor de mest

brukte antidepressivaene her til lands. Disselegemidlene har imidlertid utilfredsstillendeeffekt mot depresjon hos mange av pasient-ene. I tillegg er plag somme bivirkninger van-lig, for eksempel kvalme, diaré, hodepine ogseksuell dysfunksjon. Forskjeller i effekt og bivirkninger av

legemidler kan skyldes at samme dose gitt tilulike pasienter gir ulik konsentrasjon av legemiddel i kroppen. Dette skyldes farmako -kinetisk variabilitet, det vil si forskjeller iabsorpsjon, distribusjon, metabolisme ogekskresjon av legemidlet i kroppen. Farmako -kinetisk variabilitet kan håndteres ved å til-passe legemiddeldosen til hver enkelt pasient;pasienter som får høy konsentrasjon bør fålav dose for å unngå bivirkninger, mens pasienter som får lav konsentrasjon bør fåhøy dose for å sikre effekt av behandlingen. Escitalopram (Cipralex®) og sertralin

(Zoloft®) er av de mest brukte SSRI- preparatene i Norge. Begge disse anti -depressivaene viser stor farmakokinetiskvariabilitet; opptil 40 ganger forskjell iserumkonsentrasjon etter samme dose.Individuell variasjon i legemiddelmeta -bolisme er en viktig årsak til farmakokinetiskvariabilitet av mange legemidler. Tidligerestudier har vist at både escitalopram ogsertralin metaboliseres av CYP2C19-enzym-et (2;3). Aktiviteten av dette enzymet er i storgrad genetisk bestemt (4). Det er imidlertidlite kjent hvordan forskjeller i CYP2C19-genet påvirker metabolismen av escitalo -pram og sertralin i pasienter som behandlesmed disse legemidlene. Det normale CYP2C19-genet (villtypen)

betegnes CYP2C19*1 (leses «CYP2C19 -stjerne1»). Siden 1980-tallet har det værtkjent at varianter av CYP2C19-genet giropphav til defekt CYP2C19-aktivitet (betegn-es def for defekte). Nylig ble det også identi-fisert en genvariant, CYP2C19*17, sominnebærer økt CYP2C19-aktivitet. Totalt girdette opphav til seks ulike CYP2C19-geno-typegrupper i befolkningen;

CYP2C19*17/*17, CYP2C19*1/*17,CYP2C19*1/*1, CYP2C19*17/def,CYP2C19*1/def, CYP2C19def/def.I Norge (kaukasiere) har ca. fem prosent

av befolkningen CYP2C19*17/*17 -geno -typen, mens to til tre prosent harCYP2C19def/def-genotypen og er såkalte

«poor metabolizers» via CYP2C19. Blantafrikanere er forekomsten av CYP2C19- genvarianter ganske lik som i kaukasiere,mens det i asiatiske populasjoner er langthøyere forekomst av defekte CYP2C19-gener(13–23 prosent er poor metabolizers), oglavere forekomst av CYP2C19*17 (5;6).

HENSIKTÅ undersøke betydningen av genetisk variasjon i CYP2C19 for farmakokinetiskvariabilitet av escitalopram og sertralin ipsykiatriske pasienter.

MATERIALE OG METODERVed Senter for Psykofarmakologi (tidligerePsykofarmakologisk avdeling) utføres serum-konsentrasjonsmålinger og CYP-genotypingav pasienter som behandles med psyko -farmaka. Pasienter som var CYP-genotypetog hadde målt serum konsentrasjon avescitalopram eller sertralin ble inkludert.Dosejustert serumkonsentrasjon (serumkon -sen tra sjon/ døgn dose i mg, omtales som«serumkonsen trasjon»), alder, kjønn,prøvetakings betingelser og komedikasjon bleregistrert. Pasienter som ble behandlet medlegemidler som er kjent å hemme eller indusere CYP2C19 ble ekskludert.Pasientene ble inndelt i seks grupper basertpå CYP2C19-genotype, og gjenn omsnit t ligserumkonsentrasjon i de ulike CYP2C19-genotypergruppene ble estimert og sammen-liknet ved hjelp av linear mixed model analyse. Andre faktorer som potensielt kunnepåvirke serumkonsentrasjonen ble undersøktved kovariatanalyse. CYP2C19-mediertmetabolisme av escitalopram ble i tilleggstudert in vitro.

RESULTATERSammenliknet med CYP2C19*1/*1-gruppenvar gjennomsnittelig serum konsentrasjon avescitalopram 5,7 ganger høyere iCYP2C19def/def-gruppen (p<0.001) og 42prosent lavere i CYP2C19*17/*17-gruppen(p<0.01) (figur 1A) (7). Mellom ytterpunkt-ene (def/def vs. *17/*17) var det ti gangerforskjell i gjennomsnittelig serumkonsentra-sjon. Kvinner og bærere av defekte CYP2D6-gener hadde henholdsvis 26 prosent og 28prosent høyere serum konsentrasjon avescitalopram enn menn og bærere av kun

24 NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 6/2010

Betydning av CYP2C19-genetikk for SSRI-preparater

Doktoravhandling Farmakologi

TITTELImpact of CYP2C19 genetics onpharmacokinetic variability ofescitalopram and sertraline – a studybased on therapeutic drug monitor-ing data

EMNEFarmakologi, farmakogenetikk

STIPENDIATIda Rudberg, Senter forPsykofarmakologi (tidligere Psykofarmakologisk avdeling),Diakonhjemmet Sykehusidarudberg@gmail.com

HOVEDVEILEDEREspen Molden, Senter forPsykofarmakologi, DiakonhjemmetSykehus og Avdeling for farmasøytiskbiovitenskap, Farmasøytisk institutt,Universitetet i Oslo

FORSVAR AV OPPGAVEN2010, vår

HOVEDBUDSKAPGenetiske forskjeller i CYP2C19 erav stor betydning for farmakokinetiskvariabilitet av antidepressivaeneescitalopram (Cipralex®) og sertralin(Zoloft®).

Funnene kan danne grunnlag forindividuell dosering av disse lege-midlene for å forebygge bivirkningerog terapisvikt.

NFT 6-2010 s. 24-25 16.06.10 13.52 Side 24

funksjonelle CYP2D6-genvarianter (p<0.05).Videre indikerte in vitro-forsøk at forskjellen iserumkonsentrasjon av escitalopram mellomulike CYP2C19-genotyper skyldes effekt påto ulike metabolismeveier; både dannelse avN-demetyl escitalopram og dannelse avescitalopram propionsyre (figur 2) (8).For sertralin viste gruppene med defekte

CYP2C19-gener signifikant høyere gjen -nomsnittelig serumkonsentrasjon ennCYP2C19*1/*1-gruppen (p<0.05), og for

CYP2C19def/def-gruppenvar effekten en 3,2 gangerhøyere serumkonsentrasjon(p<0.01) (figur 1B) (9).CYP2C19*17 hadde ingenpåvirkning på gjennomsnittlig serumkonsentrasjon av sertra -lin. Pasienter som var 70 åreller eldre hadde i gjennom-snitt 80 prosent høyere serum-konsentrasjon av sertralin ennpasienter under 70 år.

DISKUSJONCYP2C19-genotype var avstor betydning for far-makokinetisk variabilitet avescitalo pram og sertralin(7;9). Effekten av CYP2C19-genotype var størst forescitalo pram, som viste tiganger forskjell i gjennom-snittlig serumkonsentrasjon mellom ulike CYP2C19-geno-typer. For både escitalopramog sertralin var effekten avdefekte CYP2C19-gener størreenn effekten av CYP2C19*17.Escitalopram og sertralin er

to av de mest brukte antide-pressivaene i Norge, og denstore forskjellen i serumkon-sentrasjon mellom pasientermed ulike CYP2C19-genotyp-er kan være av betydning forklinisk effekt og bivirkningerav disse legemidlene. Ved brukav standarddoser avescitalopram kan pasientermed CYP2C19*17/*17-geno-typen ha økt risiko for terapis-vikt, mens pasienter meddefekte CYP2C19-gener kanha økt risiko for bivirkningerved bruk av escitalo pram ellersertralin. Funnene i studienkan danne grunnlag for indiv-iduell dosering av disse lege-midlene basert på CYP2C19- genotype for å forebyggebivirkninger og terapisvikt. Både for escitalopram og

sertralin var det variasjon iserumkonsentrasjon også blantpasienter med samme

CYP2C19-genotype (figur 1 A og B). Detteskyldes at andre faktorer enn CYP2C19-genotype også påvirker farmakokinetikken avdisse legemidlene. Kovariatanalysen viste atkjønn og CYP2D6-genetikk påvirketserumkonsen trasjonen av escitalopram, mensalder var av betydning for serumkonsentra-sjonen av sertralin. Disse faktorene varimidlertid av langt mindre betydning forserumkonsen trasjonen enn pasientensCYP2C19-genotype. En annen årsak til vari-

abilitet i serumkonsentrasjonsmålingene er atprøvene er tatt under rutinemessig oppfølgingav pasientene. Dette innebærer varierende tidmellom doseinntak og prøvetaking (10–30timer), usikker infor masjon om kom e dikasjonsamt varierende pasientetterlevelse (com pli -ance). Det er imidlertid liten tvil om at genet-isk variasjon i CYP2C19 er en hovedårsak tilfarmakokinetisk varia bilitet av escitalopramog sertralin.

KONKLUSJONCYP2C19-genotype er av vesentlig be tyd -ning for farmakokinetikken av esci talo pramog sertralin. Effek ten er størst for escitalo -pram hvor CYP2C19-genotype for klarer en tiganger forskjell i serum konsentrasjon. Funn -ene kan danne grunnlag for individ uell dosering av sertralin og escitalopram for åforebygge bivirkninger og terapisvikt.

REFERANSER1. Nasjonalt folkehelseinstitutt. Psykiske lidelseri Norge: Et folkehelseperspektiv. Rapport 8,2009. 2. Herrlin K, Yasui-Furukori N, Tybring G et al.Metabolism of citalopram enantiomers inCYP2C19/ CYP2D6 phenotyped panels ofhealthy Swedes. Br J Clin Pharmacol2003;56:415–21.3. Wang JH, Liu ZQ, Wang W et al.Pharmacokinetics of sertraline in relation togenetic polymorphism of CYP2C19. ClinPharmacol Ther 2001;70:42–7.4. Desta Z, Zhao X, Shin JG et al. Clinicalsignificance of the cytochrome P450 2C19genetic polymor phism. Clin Pharmacokinet2002;41:913–58.5. Xie HG, Stein CM, Kim RB et al. Allelic,genotypic and phenotypic distributions of S-mephenytoin 4’-hydroxylase (CYP2C19) inhealthy Caucasian populations of Europeandescent throughout the world. Pharmaco -genetics 1999;9:539–49.6. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P et al.Pharmacogenetics of CYP2C19: functional andclinical implications of a new variantCYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol2010;69:222–30.7. Rudberg I, Mohebi B, Hermann M et al.Impact of the ultrarapid CYP2C19*17 allele onserum concentration of escitalopram inpsychiatric patients. Clin Pharmacol Ther2008;83:322–7.8. Rudberg I, Reubsaet JL, Hermann M et al.Identification of a novel CYP2C19-mediatedmetabolic pathway of S-citalopram in vitro.Drug Metab Dispos 2009;37:2340–8.9. Rudberg I, Hermann M, Refsum H et al.Serum concentrations of sertraline and N-desmethyl sertraline in relation to CYP2C19genotype in psychiatric patients. Eur J ClinPharmacol 2008;64:1181–8.

NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 6/2010 25

Escitalopram

CYP2C19CYP2C19

Escitalopram propionsyreN demetyl escitalopram

ON

F

N

O

O

O

F

N

ONH

F

N

Escitalopram

CYP2C19CYP2C19

Escitalopram propionsyreN demetyl escitalopram

ON

F

N

O

O

O

F

N

ONH

F

N

Figur 2. Kjemisk struktur av escitalopram og to metabolittersom dannes via CYP2C19; N-demetyl escitalopram ogescitalopram propionsyre.

Figur 1. Dosejusterte serumkonsentrasjonsmålinger(nM/mg) av A: escitalopram (281 målinger fra 166 pasienter) og B: sertralin (238 målinger fra 121 pasienter)hos psykiatriske pasienter med ulik CYP2C19-genotype.Horisontale linjer indikerer gjennomsnittlig serumkonsen -trasjon i de ulike CYP2C19-genotypegruppene. def =defekt genvariant.

Serumkonsen

trasjon

(nM/m

g)A: Escitalopram (Cipralex®)

CYP2C19 genotype

Serumkonsen

trasjon

(nM/m

g)

B: Sertralin (Zoloft®)

*17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def

*17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def

NFT 6-2010 s. 24-25 16.06.10 13.52 Side 25