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Enfrentamiento clínico de Alergia a Betalactámicos
Dr. Jorge Pérez
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Caso clínico
• Mujer de 45 años, con antecedentes de HTA crónica en tratamiento con Atenolol
• Consulta por cuadro de 3 días de evolución de aumento de volumen de la extremidad inferior derecha, fiebre, eritema y dolor. Se diagnosGca celuliGs extensa. Se hospitaliza
• Hace 9 años, en relación a una amigdaliGs aguda, recibe penicilina desarrollando eritema y lesiones papulares en tronco, para lo cual recibió anGhistamínicos
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• Prevalencia en la población general • Determinantes alergénicos
• Fisiopatología reacción • Alergia cruzada entre cefalosporinas • Alergia cruzada entre penicilinas y cefalosporinas
• Métodos diagnósDcos
• Conducta terapéuDca
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Frecuencia alergia a betalactámicos
• Alergia a belactámicos representa el 30% de todas las alergias a medicamentos
• Alergia a Penicilina es la mas frecuente
• Autoreportada: 5 - 10%
• Anafilaxis grave: 0,01 a 0,005%
• Test cutaneos (+) en 7,1% de personas con historia de alergia v/s 1,7% sin historia
• Alergia a Cefalosporinas 1 a 3%
.
Gadde, JAMA 1993;27:2456–63
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Factores de riesgo
• Edad: 20 a 49 años • Frecuencia y ruta de administración
• Exposición previa al fármaco
• Factores genéDcos: HLA-DR9, HLA-DR17. HLA-DR4
• Alergias múlDples
• Otras enfermedades alérgicas
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Betalactámicos Anillo thiazolidinico
Anillo dihydrothiazinico
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Clasificación de Coombs y Gell
Tipo de reacción Mecanismo Síntomas clínicos
Tipo I inmediata
IgE mediada
UrDcaria Angioedema Anafilaxis – Shock anafilacDco Asma bronquial RiniDs -‐ ConjunDviDs
Tipo II Citotóxica
Mediada por anDcuerpos
Anemia hemolíDca inmune Trombocitopenia Discrasias sanguíneas Reacciones organoespecíficas
Tipo III inmunocomplejos
Mediada por inmunocomplejos
Enfermedad del suero VasculiDs Reacción organoespecífica
Tipo IV retrasada
Mediada por células T
Exantema maculopapular SJS – TEN DRESS Erupción fija a drogas
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Fisiopatología
• Determinante mayor (PPL) →Apertura del anillo beta lactamico
• Determinante menor (MDM) →Apertura del anillo thiazolídinico
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Determinantes mayores yDeterminantes mayores y menores Penicilina menores Penicilina Determinantes mayores y menores Penicilina
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Determinantes mayores yDeterminantes mayores y menores Penicilina menores Penicilina Determinantes mayores y menores Penicilina
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Cefalosporinas Reacciones de hipersensibilidad
• Anillo beta lactámico
• Cadena lateral R1: responsable de reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas
• Cadena lateral R2
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Cefalosporinas Reacciones de hipersensibilidad
• Anillo beta lactámico
• Cadena lateral R1: responsable de reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas
• Cadena lateral R2
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Fisiopatología
• Haptenización con proteínas de estructuras químicas generadas por:
Apertura de anillo betalactámico Apertura de anillo thiazolidínico Cadenas laterales • Generación de respuesta inmune contra conjugado hapteno-‐carrier
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Reacción inmediata tipo I Urticaria Angioedema Rinitis Bronco espasmo Hipotensión Shock anafiláctico
Inicio en menos de 1 hora
Clinical Infectious Diseases 2002; 35:26–31
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Reacciones de hipersensibilidad Dpo I mediada por Ig E
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Clasificación de Coombs y Gell
Tipo de reacción Mecanismo Síntomas clínicos
Tipo I inmediata
IgE mediada
UrDcaria Angioedema Anafilaxis – Shock anafilacDco Asma bronquial RiniDs -‐ ConjunDviDs
Tipo II Citotóxica
Mediada por anDcuerpos
Anemia hemolíDca inmune Trombocitopenia Discrasias sanguíneas Reacciones organoespecíficas
Tipo III inmunocomplejos
Mediada por inmunocomplejos
Enfermedad del suero VasculiDs Reacción organoespecífica
Tipo IV retrasada
Mediada por células T
Exantema maculopapular SJS – TEN DRESS Erupción fija a drogas
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• Rash maculopapular • Urticaria-Angioedema • Erupción fija a drogas • Reacciones cutáneas exfoliativas: Stevens-Johnson, NET
Reacciones no inmediatas
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Enfrentamiento Clínico
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• Descripción de la reacción • Ver registros clínicos • Intervalo entre la primera y úlDma dosis • Antecedentes de atopia o hipersensibilidad a otros fármacos • Otros fármacos usados • Enfermedad de base • Tolerancia previa a betalactámicos Agente asociado con la reacción • Signos y síntomas asociados • Dosis y ruta de administración • Tiempo del inicio de la reacción • Tratamiento administrado para el manejo de la reacción
Historia Clínica
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• 4 a 6 semanas después de la reacción.
• UDlizar PPL,MDM, Amoxicilina y otras cefalosporinas.
Prick test Intradermoreacción (IDR) lectura inmediata y
retardada. Patch test
Test Cutáneos
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Test Cutáneos
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-PPL + MDM: 50 a 80% de positividad. -Positividad global : 70-80 % VPN 98 a 100% Realizar estudio con otros betalactámicos
Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82
Prick Test e IDR
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Test cutáneos
• Si prick ó intradermoreacción (+) a determinante mayor alergia a todos los beta lactámicos
• Si Prick o intradermoreacción (+) a MDM alergia a betalactamicos que comparten anillo
Test cutáneos a cefalosporinas no tan bien validados como pnc Los determinantes alergénicos no han sido definidos a diferencia de pnc No hay reactivos comercialmente disponibles El valor (+) o (-) no definidos
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Ensayos in vitro
• Ig E específica Disponibles para penicilina, , cefalosporinas, amoxicilina. Sensibilidad 41-74% (InmunoCAP), especificidad 90% Falsos (+) 0-10% 13% pacientes solo detectados por este método Negativización progresiva en el tiempo
• Test de acDvación de basófilos BAT: mide la expresión de CD63 sobre los basófilos, S 52,8% E 92,6% VPP 18,9, VPN: 98,4
• CAST: liberación de leucotrienos en sobrenadante
• Anales Sis San Navarra v.26 supl.2 Pamplona 2003
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Test de provocación
Unico medio para el diagnósDco de certeza
• Tienen la mejor sensibilidad • 8 a 17% de pacientes con test cutáneos (-) tienen test de
provocación (+) • Efectuar con test cutáneos negativos y no en reacciones severas • Realizar en condiciones de vigilancia extrema • Riesgo para el paciente • Valor predictivo (-) 94,1%
Current Allergy and Asthma Reports 2005, 5:9–14
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Desensibilización a CeHriaxona
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Ampicilina Amoxicilina
Cefalexina Cefadroxilo
Cefaclor Cefatricine
Ceftriaxona Cefepime
Cefuroximo Cefotaxima
Cefodizima Ceftazidima
Cadenas laterales comunes
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Cross-‐ReacLvity and Tolerability of Cephalosporins in PaLents with Immediate HypersensiLvity to Penicillins
Objetivos
• Evaluar reacDvidad cruzada en 128 pacientes alérgicos a PNC 81 shock, 47 urDcaria con test cutáneos (+) a PNC
• Todos los pacientes fueron testeados con Cefamandol, cefuroximo, cefotaxima, cehriaxona y cehazidima
• Pacientes con test cutáneos (-‐) a cefalosporinas fueron someDdos a cefuroximo oral y cehriaxona i/m
Antonino Romano Ann Intern Med. 2004;141:16-22.
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Cross-‐ReacLvity and Tolerability of Cephalosporins in PaLents with Immediate HypersensiLvity to Penicillins
Resultados
• 14 pacientes 10,9% tuvieron test cutáneos (+) a cefalosporinas principalmente cefaloDna y cefamandol
• 114 pacientes restantes 94 se administró cefuroximo y cehriaxona y ninguno tuvo reacción
• 20 pacientes declinaron la provocación
• 10 de 14 pacientes con test (+) a cefalosporinas tenían test a determinantes menores de PNC 71,4% y 44 de 114 sin reacDvidad cruzada 38,6%
• OR esDmado para determinantes menores (+) y reacDvidad cruzada a cefalosporinas es de 3,9 (IC 1.17 a 13,4)
Antonino Romano Ann Intern Med. 2004;141:16-22.
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Cambio de paradigma
La sensibilidad cruzada de 10% a cefalosporinas sobreesDmada
• Mayoría de reacciones a cefalosporinas de 1era
• Aumento 3 veces reacciones adversas a otras drogas en alergicos a PNC • Cefalosporinas OR: 10.1 Sulfas OR: 7.2 • Definiciones de alergia imprecisas • Contaminacion en los 80 de cefalosporinas de 1a con penicilinas
M.E. Pichichero / DiagnosDc Microbiology and InfecDous Disease 57 (2007) 13S– 18S
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Reacciones no Inmediatas mediadas por células T
Test parches LTT CD69 ELIPOT
Eritema multiforme Dress
NET
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Resumen
• Dado que muchos pacientes rotulados como alérgicos a penicilina no lo son, prudencia, para no limitar alternaDvas terapéuDcas
• La sensibilidad cruzada entre Penicilinas y cefalosporinas es baja. Conocer alternaDvas
• A pesar de la existencia de protocolos alergológicos, estos no son absolutamente sensibles.
• En espera de mejores y mas accesibles estudios, una detallada historia clínica en muchos casos puede ser la solución