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Angioedema – Como abordar
Solange Oliveira Rodrigues ValleMD, PhDCoordenadora do Ambulatório de Programa de Urticária e Angioedema - HUCFF/UFRJChefe do Serviço de Imunologia – HUCFF/UFRJDiretora Científica da ASBAI RJMembro do Comitê de Alergia da SOPERJMembro do GEBRAEH
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FISIOPATOLOGIA
Aumento rápido da permeabilidade local dos capilares evênulas pós-capilares subcutâneas ou submucosas, comextravasamento de plasma e consequente edema.
HISTAMINA BRADICININA
ANGIOEDEMA
ANGIOEDEMA
S. Valle
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Histamina X Bradicinina
BRADICININA HISTAMINA
Gravidade do edema Maior MenorDuração do edema Prolongada CurtaRisco de obstrução fatal das vias respiratória
Considerável Muito pequeno
Crise abdominal Muito frequente RaroResposta aos anti-histamínicos, corticoides e adrenalina
Pobre Excelente
Angioedema
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Excesso de bradicinina
DesgranulaçãoMastócitos/basófilos(Histaminérgico)
Idiopático
Crônico espontâneo
Angioedema Hereditário
(AEH)
Angioedema adquirido
CLASSIFICAÇÃO DO ANGIOEDEMA POR ENDÓTIPOS
Deficiência de C1-INH
C1-INHnormal
Deficiência de C1-INH (AEA)
Inibidor de ECA
AlérgicoAutoimune
Desconhecido
Autoalérgico
Bloqueador neuromuscular,Opióides, vancomicina
Induzido por AINES
Exacerbado por AINESAssociado com AINES
Medicação de ação direta
Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48
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0,1% a 0,7% dos pacientes em uso da medicação
20% com risco de morte por asfixia
Cinco vezes mais comum em indivíduos da raça negra
Risco aumentado no sexo feminino, idosos
Fumantes tem risco Diabetes mellitus tipo 2
NÃO está associado à urtica
ADQUIRIDO RELACIONADO AOS iECA
ANGIOEDEMA
Zuraw BL et al. JACI 2013Cosby Stone Jr and Nancy J. Brown. Immunol Allergy Clinics of North America, August 2017
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Face , pescoço e língua Dor abdominal, vômitos e diarréia Surge na primeira semana ou até
anos após o início do uso da droga Pode persistir até meses após a
suspensão da medicação
ANGIOEDEMA ADQUIRIDO RELACIONADO AOS iECA
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Angiotensina I Angiotensina II
ECA (Cininase II) Bradicinina
Inibidores da ECA
Vasoconstricção
e aumento da PA
Inativação
x
x
xAcúmulo
bradicinina
Efeito hipotensor
Vasodilatação + aumento permeabilidade vascular
Aminopeptidase P
FISIOPATOLOGIA
ANGIOEDEMA iECA
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DIAGNÓSTICO: História clínica Não existe nenhum exame laboratorial para confirmar o diagnóstico. Excluir deficiência do C1 INH
TRATAMENTO: Retirada da medicação Manutenção de vias respiratórias pérvias nas emergências Terapia tradicional (antihistamínicos e corticóides) – Não responde Icatibanto – fora de bula (antagonista do receptor B2 da bradicinina)
RELACIONADO AOS iECA
ANGIOEDEMA
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Menos de 10% dos pacientes que apresentam reação com os iECA Ocorre mais precocemente Menos grave
RELACIONADO AOS BLOQUEADORES DE ANGIOTENSINA II
Toh S et al. Arch Intern Med 2012
ANGIOEDEMA
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Prevalência entre 100.000 a 150.000
Manifestações clínicas semelhantes às do AEH
Sem história familiar de angioedema
Início geralmente mais tardio que AEH (após a 4a década de vida)
Frequentemente associado com doenças linfoproliferativas e
autoimunes
Autoanticorpos contra C1 INH
ADQUIRIDO COM DEFICIÊNCIA DO INIBIDOR DE C1
ANGIOEDEMA
Iris M. Otani and Aleena Banerji. Immunol Allergy Clinics of North America, August 2017
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ADQUIRIDO COM DEFICIÊNCIA DO INIBIDOR DE C1
ANGIOEDEMA
DIAGNÓSTICO: História clínica C4 C1 INH quantitativamente e funcionalmente C1q
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Tratamento da doença de base, quando possível
Cuidados intensivos nas emergências
Terapia de demanda com : Icatibanto, Conc INH
C1, Ecalantide
TRATAMENTO:
ANGIOEDEMA ADQUIRIDO COM DEFICIÊNCIADO INIBIDOR DE C1
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ANGIOEDEMA HEREDITÁRIOClassificação Mutação Fator XII
Defeito desconhecido
QuantitativaAEH Tipo I (85%)
Disfunção qualitativa
AEH Tipo II (15%)
Def C1 INH C1 INH NormalAEH
Mutação Angiopoietina 1
Mutação Plasminogênio
Bafunno V et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1009-17Bork K et al. Allergy. 2018;73(2):442-50
Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48
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Doença autossômicadominante causadapor mais de 300mutações no gene(SERPING1) nocromossoma 11
Cada criança de paciente acometido tem 50% de risco de ter o AEH; sem predileção por sexo ou raça.
A doença não pula gerações
25 % sem história familiar, nova mutação
Prevalência : 1:50000
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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PATOGENIA
Longhurst H, Cicardi M. Lancet. 2012; 379:474-81Inibidores de C1 INH X
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AEH COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Edema recorrente, NÃO associado a prurido ou URTICAS
Duração de 2 a 5 dias Pode ocorrer na infância - dor abdominal Gravidade aumenta na adolescência e fase
adulta
IMUNOLOGIA – HUCFF
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
PELE APARELHORESPIRATÓRIO
APARELHODIGESTÓRIO
APARELHOGENITOURINÁRIO
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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FATORES DESENCADEANTES
Trauma Procedimentos cirúrgicos e dentários Estresse emocional Infecções Exercícios Anovulatórios orais (anticoncepcional oral) Drogas inibidoras da enzima conversora
de angiotensina (iECA ) Hipoglicemiante oral - Sitagliptina
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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DIAGNÓSTICO:
Rev Brasileira de Alergia e Imunopatologia 2006
Ainda é tardio
HUCFF - em torno de 14,6 anos
- 17,2 anos (2016)
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
Alonso MLO, Ribeiro MG, Dortas Jr SD, Levy SAP, Tortora RP, França AT, Valle SOR., 2016
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C1 INH N ou
Idiopatico
C4
N
B
Tipo II
C1-INHQuantitativo
C1-INHFuncional
N
AAE
Tipo IBN
C1q
N B
TRIAGEM
C1qAAE
BB
DIAGNÓSTICO
Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48
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SINAIS DE ALERTAANGIOEDEMA DE
REPETIÇÃO (início precoce)
AUSÊNCIA DE RESPOSTA A
ANTIHISTAMÍNICO E CORTICÓIDE
AUSÊNCIA DE URTICÁRIA
DOR ABDOMINAL ASSOCIADA
HISTÓRIA FAMILIAR +ASSOCIAÇÃO COM
ESTROGÊNIO
C4 BAIXO
Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48
HAAAAE: Hereditariedade, Angioedema recorrente, dor Abdominal recorrente, Ausência de urticaria, Ausência de resposta a anti-histamínicos, associação com os Estrogênios.
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Profilaxia a longo prazo Profilaxia a curto prazo Crise
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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o Curto prazo antes de procedimentos que induzamcrises como:
- Endoscopia- Broncosopia- Intubação- Tratamento dentárioo Concentrado do C1 INH – primeira escolhao Plasma fresco congeladoo Androgênios atenuados
Recomendação
TRATAMENTO PROFILÁTICO DO AEH
The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema 2017 revision and updateS. Valle
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Com reposição de C1INH disponível
Sem reposição de C1INH disponível
Com reposição de C1INH disponível
Sem reposição de C1INH disponível
Profilaxia desnecessária
Profilaxia 5 dias antes e 2 dias após o evento:
Danazol 10mg/kg/dia, máximo de 600 mg/dia;
Ácido tranexâmico75mg/kg/dia em 2 ou 3
doses
Uma hora antes da cirurgia:1000 U
ou 20 U/Kg
Plasma fresco congelado tratado com solvente ou
detergente, 1 ou mais hs antes;
Se não disponível, plasma fresco
congelado 10ml/kg ou 2 U (400 ml) em
adulto
Craig et al . WAO Journal , 2012
Pequenas manipulações Manipulações maiores ou intubação
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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o Longo prazo:
RecomendaçãoTRATAMENTO PROFILÁTICO DO AEH
The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema 2017 revision and update
o Gravidade da doença e a preferência do paciente devemser levadas em consideração
o Pacientes devem ser avaliados a cada visita em relaçãoa profilaxia de longo prazo
o Concentrado do C1 INH como medicação de primeiralinha.
o Sugere-se os androgênios atenuados como de segunda linha.
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O QUE MUDOU ?
Dose máxima de danazol: 200 mg/dia
TRATAMENTO PROFILÁTICO DO AEH
S. Valle
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S. Valle
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S. Valle
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CRISE AGUDA
Objetivos:¬ Evitar mortalidade e complicações¬ Reduzir a gravidade da doença¬ Melhorar a qualidade de vida do
paciente
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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o Todas as crises devem ser consideradaspara tratamento de demanda.
o É obrigatório o tratamento das crises queafetam as vias respiratórias superiores.
RecomendaçãoMANEJO PARA O TRATAMENTO DAS CRISES
The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema, 2017 revision and update
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CONSENSO INTERNACIONAL
Todos os pacientes com AEH devem ter em casa 2 doses da medicação para o tratamento da crise:
Ecalantide Icatibanto Inibidor de C1 esterase
Ecalantide Icatibanto Inibidor deC1 esterase
MANEJO PARA O TRATAMENTO DAS CRISES
The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – 2017 revision and updateS. Valle
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Todas as crises devem ser tratadas o mais precocemente possível
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Intubação ou traqueostomia devem ser consideradas em caso de progressão do edema de vias
respiratórias superiores1,2
RecomendaçãoMANEJO PARA O TRATAMENTO DAS CRISES
1. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - 2017 revision and update; 2. Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento do angioedema hereditário - 2017
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NOME COMERCIAL SUBSTÂNCIA ATIVA APROVADO BRASIL
Berinert (CSL Behring)
pd C1-INH derivado do plasma humano, pasteurizado, nanofiltrado
Europa:tratamento da crise e profilaxia de curto prazo EUA: crise
Crise(2014)
Cinryze (Shire) pd C1-INH derivado do plasma humano, pasteurizado, nanofiltrado
Europa:tratamento da crise e profilaxia EUA: profilaxia
Ruconest(Pharming)
Recombinante humanorhC1-INH
Tratamento da crise
Firazyr (Shire) Icatibanto, antagonista do receptor B2 da bradicinina
Tratamento da crise
Crise(2009)
Kalbitor (Dyax) Ecalantide, inibidor da calicreína
Tratamento da crise (EUA)
Opções de Tratamento para Crise Aguda do AEH
Adaptado de Bork et al. The Journal of Emergency Medicine, 2016S. Valle
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FXIIa
Calicreína plasmática
Plasmina
Cininogênio de alto peso molecular
(HMWK)
Fator XII
Receptor B2
Bradicinina
HMWK
Endotélio
Icatibanto
Ecalantide
C1 INH(Plasma Fresco)
Hepatócito
Pré-calicreína
HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)
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História familiar de angioedema
Acometimento predominantemente do sexo feminino
com o subtipo da mutação do fator XII
Aparecimento mais comum na 2ª e 3ª década de vida
Fatores desencadeantes ou agravantes: estrogênio exógeno
(anovulatórios ou reposição hormonal) ou durante o período
gestacional e iECA.
CLÍNICA:
HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL
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C4 normal
C1 INH normal ( quantitativamente e funcionalmente)
C1q normal
Estudo genético
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL
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História de angioedema recorrente sem urticária associada e sem uso
concomitante de fármacos conhecidos por causar angioedema
C4, C1 INH normal ( quantitativamente e funcionalmente)
Mais 1 dos seguintes:
- detecção de mutação no gene do fator XII associada com a doença
- história familiar positiva de angioedema e ausência de resposta terapêutica
ao uso crônico de altas doses de anti-histamínicos por pelo menos 1 mês
ou por um intervalo esperado para ocorrência de 3 ou mais crises de
angioedema
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
Riedl MA. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013
HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL
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Medidas de suporte
Terapia de demanda (poucos casos relatados)
¬ C1 INH
¬ Ecalantide
¬ Icatibanto
¬ Plasma fresco
TRATAMENTO:
HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL
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Ácido tranexamico Progestagenos Andrógenos
TRATAMENTO - PROFILATICO
HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL
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Fator XII Plasminogênio Angiopoietina 1 Desconhecido
Mutação Gene do FXII Gene do plasminogênio Gene da angiopoetina 1 Desconhecida
FisiopatologiaFXII mais
suscetível à plasmina
> ativação sist. Fibrinolítico
plasmina-calicreína
Endotélio não controlaextrav. plasma
Desconhecida
Mediador envolvido Bradicinina Bradicinina?
Bradicinina, outros?Desconhecido
Localização doedema Face Língua Abdomen Face, língua
Idade de início 20 – 26a > 40 a >20 a 25-30 a
NOVOS ENDÓTIPOS DO AEH nC1-NH
Bafunno V et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1009-17
Bork K et al. Allergy. 2018;73(2):442-50 S. Valle
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HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)ANGIOEDEMA SEM URTICAS
NÍVEIS DE COMPLEMENTO NO DIAGNÓSTICO DE ANGIOEDEMA
Tipo deangioedema
Nível antigênicoC1 INH
Nível funcionalC1 INH C4 C1 q
AEH - I NORMAL
AEH- II NORMAL / NORMAL
AEH comC1 INH Normal NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL
AEA
AE por iECA NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL
AE nãoClassificado NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL
S. Valle
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[email protected]/ [email protected]
mailto:[email protected]:[email protected]
Número do slide 1Número do slide 2Número do slide 3Número do slide 4Número do slide 5Número do slide 6Número do slide 7Número do slide 8Número do slide 9Número do slide 10Número do slide 11Número do slide 12Número do slide 13Número do slide 14Número do slide 15Número do slide 16Número do slide 17Número do slide 18Número do slide 19Número do slide 20Número do slide 21Número do slide 22Número do slide 23Número do slide 24Número do slide 25Número do slide 26Número do slide 27Número do slide 28Número do slide 29Número do slide 30Número do slide 31Número do slide 32Número do slide 33Número do slide 34Número do slide 35Número do slide 36Número do slide 37Número do slide 38Número do slide 39Número do slide 40Número do slide 41Número do slide 42Número do slide 43
