INTERRELATII METABOLICE IN INTERRELATII METABOLICE IN DIFERITE STARI DE NUTRITIEDIFERITE STARI DE NUTRITIE

UNIVERSITATEA DIN BUCURESTIUNIVERSITATEA DIN BUCURESTI

FACULTATEA DE BIOLOGIEFACULTATEA DE BIOLOGIE

CiclulCiclul 1. LICENTA IN BIOCHIMIE1. LICENTA IN BIOCHIMIE

DisciplinaDisciplina BiochimiaBiochimia nutritieinutritiei

CursurileCursurile 1 1 sisi 22

Prof. Dr. Dana Prof. Dr. Dana IordachescuIordachescu

CuprinsCuprins

1. 1. CiclulCiclul metabolic in stare de metabolic in stare de infometareinfometare--hranirehranire

2. 2. MecanismeMecanisme de de adaptareadaptare ale ale metabolismuluimetabolismului hepatic in hepatic in cazulcazul unuiunuiorganism organism binebine hranithranit sausau infometatinfometat

3. 3. InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolice intreintre tesuturitesuturi in in diferitediferite staristari nutritionalenutritionale sisihormonalehormonale

CiclulCiclul metabolic in stare de metabolic in stare de infometareinfometare--hranirehranire

RaspunsulRaspunsul diferitelordiferitelor proceseprocese metabolicemetabolice la la stareastarea nutritionalanutritionala a a unuiunui omom

InanitiaInanitia reducereareducerea severasevera a a preluariipreluarii de de vitaminevitamine, , substantesubstante nutritive, nutritive, energieenergie in forma in forma extremaextrema malnutritiemalnutritie. La . La omom, , stareastarea de de inanitieinanitie prelungitaprelungita(1(1--2 2 luniluni) produce ) produce leziunileziuni permanentepermanente la la nivelulnivelul organelororganelor sisi chiarchiar moarteamoartea..

In stare de In stare de inanitieinanitie prelungitaprelungita:

sunt utilizate rezervele de glicogen, in fluxul sangvin nivelul insulineiscade iar nivelul glucagonului creste

energia metabolica este obtinuta in principal prin lipoliza

se accentueaza gluconeogeneza de la glicerol (rezultat din lipoliza), alanina(produsa prin proteoliza) si lactat (produs din glicoliza)

nivelul acetil CoA crescut prin lipoliza - poate intra in ciclul Krebs pentrua produce energie, sau poate fi transformata in corpi cetonici (detectabili in urina)

creierul care de obicei utilizeaza glucoza ca sursa energetica incepe sautilizeze si corpii cetonici

DiferiteDiferite tesuturitesuturi sisi caicai metabolicemetabolice raspundraspund diferitdiferit la la modificarimodificari in in stareastareanutritionalanutritionala a a omuluiomului inanitieinanitie sausau binebine hranithranit

Metabolismul Metabolismul glucozeiglucozei, , aminoaciziloraminoacizilor sisi lipidelorlipidelorin in diferitediferite tesuturitesuturi ale ale unuiunui organism organism binebinehranithranit

AA

WellWell--fed statefed state

Din Din celulelecelulele epitelialeepiteliale intestinaleintestinale

glucozaglucoza sisi aminoaciziiaminoacizii trectrec direct in direct in sangesange sisi ajungajung in in ficatficat prinprin vena vena portaporta;;

lipidelelipidele suntsunt asociateasociate in in chilomicronichilomicroni care care ajungajung in in vaselevasele limfaticelimfatice sisi apoiapoi in in sangesange

In In ficatficat

GlucozaGlucoza glicogenglicogen ((glicogenezaglicogeneza))

Piruvat/lactatPiruvat/lactat ((glicolizaglicoliza))

PentozoPentozo P + NADPHP + NADPHAcetilAcetil CoACoA

CO2,ATP (CO2,ATP (KrebsKrebs))

suntsuntLipideLipide

In In creiercreier

UtilizeazaUtilizeaza glucozaglucoza pentrupentru productiaproductia de ATPde ATP

AltiAlti usersusers aiai glucozeiglucozei: : eritrociteleeritrocitele (o (o transformatransforma in in lactatlactat), ), tesutultesutul adiposadipos (o (o transformatransforma in in grasimigrasimi); ); muschimuschi (o (o transformatransforma in principal in in principal in glicogenglicogen))

WellWell--fed statefed state

WellWell--fed statefed state

ProteineleProteinele din din hranahrana suntsunt hidrolizatehidrolizate in in intestinintestin, , majoritateamajoritatea aminoaciziloraminoaciziloreliberatieliberati ajungajung prinprin sangesange

in in ficatficat aminoaciziiaminoacizii suntsunt catabolizaticatabolizati, , parteapartea cu cu azotazot se se transformatransforma in in ureeuree, , parteapartea hidrocarbonatahidrocarbonata fie fie esteeste catabolizatacatabolizata totaltotal la CO2, H2O la CO2, H2O sisi ATP, fie ATP, fie esteestetransformatatransformata in in intermediariintermediari ((cetoacizicetoacizi, , piruvatpiruvat) ) utilizatiutilizati in in lipogenezalipogeneza. Mare . Mare parteparte din din aminoaciziaminoacizi esteeste utilizatautilizata in in sintezasinteza proteicaproteica

In In muschimuschi, , aminoaciziiaminoacizii cu catena cu catena ramificataramificata au un metabolism au un metabolism intensintens, , suntsuntcatabolizaticatabolizati la Ala la Ala sisi GlnGln

LipideleLipidele exogeneexogene sisi endogeneendogene suferasufera o o metabolizaremetabolizare rapidarapida in stare in stare nutritionalanutritionala bunabuna. . ProdusiiProdusii digestieidigestiei lipidelorlipidelor exogeneexogene suntsunt eliberatieliberati in in sangesange sisi inclusiinclusi in in structurastructura chilomicronilorchilomicronilor.. Lipoprotein Lipoprotein lipazalipaza ((enzimaenzimaextracelularaextracelulara atasataatasata celulelorcelulelor endotelialeendoteliale ale ale capilarelorcapilarelor) ) actioneazaactioneaza asupraasuprachilomicronilorchilomicronilor in in VLDLVLDL eliberandeliberand aciziacizi grasigrasi prinprin hidrolizahidroliza triacilglicerolilortriacilglicerolilor(TAG). (TAG). AciziiAcizii grasigrasi suntsunt preluatipreluati de de adipociteadipocite care care resintetizeazaresintetizeaza TAG, etcTAG, etc

CeluleleCelulele ale ale pancreasuluipancreasului suntsunt responsabileresponsabile pentrupentru influxulinfluxul glucozeiglucozei sisiaminoaciziloraminoacizilor la la persoanelepersoanele binebine hranitehranite. . CeluleleCelulele elibereazaelibereaza insulinainsulina implicataimplicata in metabolismul in metabolismul acestoracestor substantesubstante nutritive in nutritive in ficatficat, , muschimuschi sisitesuttesut adiposadipos

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolicein in tesuturiletesuturile majoremajore ale ale unuiunui organism la organism la inceputulinceputul stariistarii de de infometareinfometare

BB

Early fasting stateEarly fasting state

CiclulCiclul CoriCori

CiclulCiclul alanineialaninei

Early fasting stateEarly fasting state

In In ficatficat

GlicogenolizaGlicogenoliza permitepermite mentinereamentinerea glicemieiglicemiei normalenormale un un timptimp

LipogenezaLipogeneza esteeste limitatalimitata

LactatulLactatul, , piruvatulpiruvatul sisi aminoaciziiaminoacizii intra in intra in gluconeogenezagluconeogeneza

CiclulCiclul CoriCori devinedevine important important pentrupentru mentinereamentinerea glicemieiglicemiei; ; glucozaglucoza esteesteprodusaprodusa din din lactatlactat in in ficatficat, , esteeste transportatatransportata in in tesuturitesuturi perificericeperificerice((eritrociteeritrocite) ) undeunde formeazaformeaza lactatlactat prinprin glicolizaglicoliza; ;

CiclulCiclul alanineialaninei devinedevine important in important in relatiarelatia muschimuschi--ficatficat

CatabolismulCatabolismul aminoaciziloraminoacizilor in in scopulscopul obtineriiobtinerii de de energieenergie esteeste multmultdiminuatdiminuat deoarecedeoarece maimai putiniputini aminoaciziaminoacizi suntsunt accesibiliaccesibili din din intestinintestin

CreierulCreierul

EsteEste alimentatalimentat cu cu glucozaglucoza

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolice in in stare de stare de inanitieinanitie

Fasting stateFasting state

CC

++

+

NiciunNiciun combustibilcombustibil metabolic metabolic nunu alimenteazaalimenteaza tubultubul digestivdigestiv, , iariar in in ficatficat a a ramasramas putinputin glicogenglicogen

Metabolismul Metabolismul glucidelorglucidelor

TesuturileTesuturile care care utilizeazautilizeaza glucozaglucoza suntsunt dependentedependente de de gluconeogenezagluconeogenezahepatica din hepatica din lactatlactat, , glicerolglicerol sisi alaninaalanina

CiclurileCiclurile CoriCori sisi alanineialaninei joacajoaca un un rolrol important important totusitotusi nunu asiguraasigura sintezasintezanetaneta de de glucozaglucoza

CreierulCreierul oxideazaoxideaza completcomplet glucozaglucoza la CO2 la CO2 sisi H2OH2O

AciziiAcizii grasigrasi nunu pot pot fifi utilizatiutilizati pentrupentru sintezasinteza glucozeiglucozei; ; dardar glicerolulglicerolul subprodussubprodus al al lipolizeilipolizei din din tesutultesutul adiposadipos, , esteeste un un substratsubstrat important pt important pt sintezasinteza glucozeiglucozei in stare de in stare de inanitieinanitie

Metabolismul Metabolismul proteinelorproteinelor

ProteineleProteinele din din muschiimuschii scheleticischeletici furnizeazafurnizeaza parteapartea hidrocarbonatahidrocarbonata pt pt sintezasintezanetaneta a a glucozeiglucozei. . EleEle suntsunt hidrolizatehidrolizate in in celulelecelulele muscularemusculare la la aminoaciziaminoacizi (in (in cantitaticantitati maimai marimari rezultarezulta Ala, Ala, GlnGln sisi GlyGly; Ala ; Ala esteeste celcel maimai important important substratsubstratin in gluconeogenezagluconeogeneza).).

MuschiiMuschii elibereazaelibereaza aminoaciziiaminoacizii ramificatiramificati, din care se , din care se formeazaformeaza glucozaglucoza sisicorpicorpi cetonicicetonici (in (in rinichiirinichii) )

Fasting stateFasting state

SintezaSinteza glucozeiglucozei in in ficatulficatul in stare de in stare de inanitieinanitie esteeste corelatacorelata cu cu sintezasinteza ureeiureeiParteaPartea cu cu azotazot din din GluGlu, , GlnGln sisi Asp Asp contribuiecontribuie la la sintezasinteza ureeiureei, , iariar parteaparteahidrocarbonatahidrocarbonata la la sintezasinteza glucozeiglucozei

Metabolismul Metabolismul lipidelorlipidelor

TesutulTesutul adiposadipos esteeste foartefoarte important important datoritadatorita raportuluiraportului micmic insulinainsulina//glucagonglucagon lipolizalipoliza esteeste multmult activataactivata sisi nivelulnivelul ac.grasiac.grasi in in sangesange crestecreste. .

In In cord cord sisi muschimuschi, , oxidareaoxidarea aciziloracizilor grasigrasi inhibainhiba glicolizaglicoliza. .

CreierulCreierul aciziiacizii grasigrasi nunu trectrec barierabariera sangesange--creiercreier. .

In In ficatficat,, oxidareaoxidarea aciziloracizilor grasigrasi furnizeazafurnizeaza ATP ATP necesarnecesar pt pt gluconeogenezagluconeogeneza. . AcetilAcetil CoACoA formataformata prinprin --oxidareoxidare esteeste 1) 1) oxidataoxidata completcomplet intrintr--un grad un grad micmic; 2) se ; 2) se transformatransforma in in corpicorpi cetonicicetonici, , cece suntsunt eliberatieliberati in in sangesange, , penetreazapenetreaza barierabariera sangesange--creiercreier sisi alimenteazaalimenteaza creierulcreierul ca o ca o alternativaalternativaenergeticaenergetica la la lipsalipsa glucozeiglucozei. . CorpiiCorpii cetonicicetonici supreseazasupreseaza proteolizaproteolizamuschilormuschilor scheleticischeletici. Cat . Cat timptimp nivelulnivelul corpilorcorpilor cetonicicetonici esteeste inaltinalt, , suntsuntnecesitatinecesitati maimai micimici pt pt glucozaglucoza, , pentrupentru aminoaciziaminoacizi gluconeogenicigluconeogenici sisi pentrupentruproteolizaproteoliza proteinelorproteinelor muscularemusculare..

In stare de In stare de inanitieinanitie, , nivelulnivelul glucozeiglucozei esteeste scazutscazut, , esteeste redusaredusa secretiasecretia de de insulinainsulina sisi favorizatafavorizata eliberareaeliberarea glucagonuluiglucagonului din pancreas; din pancreas; esteeste redusaredusa sisiformareaformarea tritri--iodiod--tironinatironina ceeaceea cece diminueazadiminueaza necesitatilenecesitatile energeticeenergetice bazalebazalecu cu ccacca 25 %.25 %.

Fasting stateFasting state

DD

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetaboliceintreintre tesuturiletesuturile majoremajore ale ale organismuluiorganismului imediatimediatdupadupa realimentarerealimentare

Early Early refedrefed statestate

ImediatImediat dupadupa hranireahranirea unuiunui organism organism iesitiesit din postdin post

LipideleLipidele suntsunt metabolizatemetabolizate ca in ca in modulmodul descrisdescris pentrupentru stareastarea well fedwell fed

In contrast, In contrast, glucozaglucoza esteeste slab slab utilizatautilizata de de ficatficat pentrupentru sintezasinteza glicogenuluiglicogenuluihepatic in hepatic in timpultimpul cicluluiciclului infometareinfometare--hranirehranire

GlicolizaGlicoliza hepatica hepatica esteeste restabilitarestabilita lentlent, , ficatulficatul ramineramine gluconeogenicgluconeogenic catevacatevaore ore dupadupa rere--alimentarealimentare

GluconeogenezaGluconeogeneza hepaticahepatica furnizeazafurnizeaza glucozoglucozo 66--PP pentrupentru glicogenezaglicogeneza-- decideciglicogenulglicogenul hepatic hepatic nunu esteeste refacutrefacut imediatimediat dupadupa post post prinprin sintezasinteza directadirectadin din glucozaglucoza

In In acestacest cazcaz, , glucozaglucoza esteeste catabolizatacatabolizata in in tesuturitesuturi perifericeperiferice la la lactatlactat care care esteeste transportattransportat la la ficatficat sisi transformattransformat in in glicogenglicogen

GluconeogenezaGluconeogeneza de la de la anumitianumiti aminoaciziaminoacizi cece existaexista in in intestinintestin poatepoate jucajuca un un rolrol important in important in restabilirearestabilirea nivelurilornivelurilor normalenormale de de glicogenglicogen hepatichepatic

DupaDupa mentinereamentinerea stariistarii de de wellwell--fedfed catevacateva oreore aparapar relatiilerelatiile metabolicemetabolice din din FiguraFigura AA

VitezaViteza gluconeogenezeigluconeogenezei scadescade, , glicolizaglicoliza devinedevine predominantapredominanta sisi glicogenulglicogenulesteeste sintetizatsintetizat din din glucozaglucoza

Early Early refedrefed statestate

RaportulRaportul insulina/glucagoninsulina/glucagon esteeste critic in critic in homeostaziahomeostazia caloricacalorica

HomeostaziaHomeostazia caloricacalorica procesulprocesul de de reglarereglare a a preluariipreluarii energieienergiei din din hranahranapentrupentru a a sustinesustine echilibrulechilibrul energetic al energetic al unuiunui organism organism indiferentindiferent de de stareastarea de de alimentatiealimentatie. Un . Un rolrol important in important in mentinereamentinerea homeostazieihomeostaziei caloricecalorice ilil are are raportulraportulinsulina/glucagoninsulina/glucagon. .

Se Se observaobserva caca::

NivelurileNivelurile glicemieiglicemiei suntsunt controlatecontrolate in in limitelimite stransestranse, in , in timptimp cece nivelulnivelulaciziloracizilor grasigrasi in in sangesange poatepoate variavaria cu un cu un ordinordin de de marimemarime, , celcel al al corpilorcorpilorcetonicicetonici -- cu cu douadoua ordineordine de de marimemarime

GlucozaGlucoza esteeste mentinutamentinuta in in limitelimite stransestranse datoritadatorita necesitatiinecesitatii absolute a absolute a creieruluicreierului pt pt acestacest substratsubstrat. . DacaDaca nivelulnivelul glucozeiglucozei scadescade preaprea multmult (< 1.5 (< 1.5 mM) mM) bolnavulbolnavul intra in coma intra in coma datoritadatorita epuizariiepuizarii rezervelorrezervelor de ATP de ATP sisi poatepoatesurvenisurveni decesuldecesul dacadaca situatiasituatia nunu esteeste rapid rapid corectatacorectata. .

De De asemeneaasemenea trebuietrebuie evitataevitata sisi stareastarea de de hiperglicemiehiperglicemie datoritadatorita risculuirisculuicomeicomei hiperosmolarehiperosmolare sisi hiperglicemicehiperglicemice

Insulin to Insulin to glucagonglucagon ratioratio

NecesitatiNecesitati sisi rezerverezerve energeticeenergetice

In In tesutultesutul adiposadipos existaexista celcel maimai mare mare continutcontinut de de substantesubstante stocatestocate ca ca rezervarezervaenergeticaenergetica. . TesutulTesutul muscular muscular continecontine a a douadoua rezervarezerva energeticaenergetica in in proteineleproteinelemuscularemusculare (in special t. (in special t. scheleticscheletic). ). ContinutulContinutul rezervelorrezervelor de de glicogenglicogen esteeste micmicin in raportraport cu cu rezervelerezervele de de grasimigrasimi..

FazeleFazele mentineriimentinerii homeostazieihomeostaziei glicemieiglicemiei la la omom

CeleCele 5 faze ale 5 faze ale homeostazieihomeostaziei glicemieiglicemiei la la omom au au fostfost stabilitestabilite pepe pacientipacienti obeziobezicare au care au fostfost supusisupusi unuiunui regimregim de de infometareinfometare pepe termentermen lung in lung in scopuriscopuriterapeuticeterapeutice

FazaFaza II wellwell--fed statefed state glucozaglucoza provineprovine din din dietadieta

FazaFaza IIII glicogenolizaglicogenoliza hepatica hepatica mentinementine glicemiaglicemia

FazaFaza IIIIII sursasursa majoramajora de de glucozaglucoza sangvinasangvina provineprovine din din gluconeogenezagluconeogeneza de de la la lactatlactat, , glicerolglicerol sisi alaninaalanina

NotaNota toatetoate acesteaceste modificarimodificari au loc in au loc in cursulcursul a circa 20 ore post, in a circa 20 ore post, in functiefunctiede de stareastarea nutritionalanutritionala a a organismuluiorganismului inainteinainte de postde post

FazaFaza IVIV survinesurvine la la ccacca 7 7 zilezile post, post, dependentadependenta de de gluconeogenezagluconeogeneza crestecreste, , se se acumuleazaacumuleaza corpicorpi cetonicicetonici care care ajungajung in in creiercreier pentrupentru a a sustinesustinemetabolismul energetic cerebral; metabolismul energetic cerebral; datoritadatorita scaderiiscaderii dimensiuniidimensiunii ficatuluificatuluigluconeogenezagluconeogeneza renalarenala depasestedepaseste gluconeogenezagluconeogeneza hepaticahepatica

FazaFaza VV scadescade dependentadependenta de de gluconeogenezagluconeogeneza, , necesitatilenecesitatile energeticeenergetice suntsuntmaimai marimari decatdecat energiaenergia eliberataeliberata prinprin oxidareaoxidarea corpilorcorpilor cetonicicetonici sisi aciziloracizilorgrasigrasi, continua , continua insainsa consumareaconsumarea grasimilorgrasimilor sisi incepeincepe proteolizaproteoliza proteinelorproteinelormuscularemusculare

MecanismeMecanisme de de adaptareadaptare ale ale metabolismuluimetabolismului hepatic in hepatic in cazulcazulunuiunui organism organism binebine hranithranit sausau infometatinfometat

FicatulFicatul

UneiUnei persoanepersoane binebine--hranitahranita esteeste angajatangajat in in proceseprocese cece conducconduc la la sintezasintezade de glicogenglicogen sisi grasimigrasimi ficatficat glicogenicglicogenic, , glicoliticglicolitic, , lipogeniclipogenic sisicolesterogeniccolesterogenic

UneiUnei persoanepersoane in postin post ficatulficatul esteeste glicogenoliticglicogenolitic, , gluconeogenicgluconeogenic, , cetogeniccetogenic sisi proteoliticproteolitic

ExistaExista o o strategiestrategie de a de a stocastoca caloriicalorii candcand hranahrana esteeste accesibilaaccesibila sisi de a de a mobilizamobiliza acesteaceste rezerverezerve candcand organismulorganismul esteeste lipsitlipsit de de hranahrana

FicatulFicatul comutacomuta intreintre acesteaceste extreme extreme metabolicemetabolice printrprintr--oo varietatevarietate de de mecanismemecanisme reglatoarereglatoare: : suplimentareasuplimentarea substratelorsubstratelor, , efectoriefectori alostericialosterici, , modificaremodificare covalentacovalenta sisi inductiainductia--represiarepresia enzimelorenzimelor

AccesibilitateaAccesibilitatea substratelorsubstratelor control a control a multormultor caicai metabolicemetabolice

Ex.1. Ex.1. NivelulNivelul substratelorsubstratelor guconeogeniceguconeogenice limiteazalimiteaza sintezasinteza glucozeiglucozei in in ficatficat

EliberareaEliberarea unuiunui excesexces de de aminoaciziaminoacizi in in ficatulficatul diabeticilordiabeticilor datoritadatoritaproteolizeiproteolizei accelerate accelerate sisi necontrolatenecontrolate crestecreste vitezaviteza gluconeogenezeigluconeogenezei sisicrestecreste glicemiaglicemia

In In cursulcursul sarciniisarcinii sausau in stare de in stare de infometareinfometare avansataavansata hipoglicemiehipoglicemie datoritadatorita deficienteideficientei in in suplimentareasuplimentarea cu substrate cu substrate gluco(neo)genicegluco(neo)genice

AccesibilitateaAccesibilitatea substratelorsubstratelor esteeste un factor determinantun factor determinant pentrupentru vitezaviteza unuiunuiflux metabolic, flux metabolic, dardar nunu suficientsuficient pentrupentru a a explicaexplica deplasareadeplasarea cailorcailormetabolicemetabolice in in raportraport cu cu stareastarea nutritionalanutritionala a a omuluiomului

Ex 2.Ex 2. Metabolismul am Metabolismul am aciziloracizilor in in intestinintestin furnizeazafurnizeaza substrate (NH3) pt substrate (NH3) pt sintezasintezaureiiureii in in ficatficat..

Ex.3.Ex.3. ConcentratiaConcentratia ac ac grasigrasi din din sangelesangele veneivenei porteporte esteeste un determinant major al un determinant major al vitezeivitezei cetogenezeicetogenezei

ControlulControlul metabolismuluimetabolismuluihepatic la hepatic la organismeorganisme binebinehranitehranite prinprin efectoriefectori alostericialosterici

WellWell--fed statefed state

ReglareaReglarea cailorcailor metabolicemetabolice de de catrecatre efectoriefectori alostericialosterici negativi/pozitivinegativi/pozitivi

EE

GlucozaGlucoza inactiveazainactiveaza glicogenglicogen fosforilazafosforilaza sisi activeazaactiveaza glicogenglicogen sintazasintazaprevenindprevenind degradareadegradarea sisi promovindpromovind sintezasinteza glicogenuluiglicogenului

FructozoFructozo 2,62,6--P2P2 stimuleazastimuleaza fosfofructokinazafosfofructokinaza 11 sisi inhibainhiba fructozofructozo 1,61,6--bis bis fosfatazafosfataza stimulindstimulind glicolizaglicoliza sisi inhibindinhibind gluconeogenezagluconeogeneza

FructozoFructozo 1,61,6--P2P2 activeazaactiveaza piruvatpiruvat kinazakinaza stimulindstimulind glicolizaglicoliza

PiruvatulPiruvatul activeazaactiveaza piruvatpiruvat dehidrogenazadehidrogenaza (indirect, (indirect, prinprin inhibitiainhibitia PyrPyrDHazaDHaza kinazakinaza))

CitratulCitratul activeazaactiveaza acetilacetil CoACoA carboxilazacarboxilaza stimulindstimulind sintezasinteza ac ac grasigrasi

MalonilMalonil CoACoA inhibainhiba carnitincarnitin palmitoilpalmitoil transferazatransferaza II inhibandinhiband oxidareaoxidareaac ac grasigrasi

In stare In stare nutritionalanutritionala bunabuna

WellWell--fed statefed state

ControlulControlul metabometabo--lismuluilismului hepatic la hepatic la un organism un organism infometatinfometat de de catrecatreefectoriefectori alostericialosterici

Fasting stateFasting state

FF

In stare de In stare de inanitieinanitie (post)(post)

AcetilAcetil CoACoA stimuleazastimuleaza gluconeogenezagluconeogeneza prinprin activareaactivarea piruvatpiruvat carboxilazeicarboxilazeisisi prinprin inhibareainhibarea piruvatpiruvat dehidrogenazeidehidrogenazei ((efecteefecte alostericealosterice direct)direct)

Fasting stateFasting state

DerivatiiDerivatii acilacil grasgras CoACoA (catena (catena lungalunga)) inhibainhiba acetilacetil CoACoA carboxilazacarboxilaza care care scadescade nivelulnivelul malonilmalonil CoACoA cece permitepermite crestereacresterea activitatiiactivitatii carnitincarnitin palmitoilpalmitoiltransferazeitransferazei II sisi a a vitezeivitezei oxidariioxidarii aciziloracizilor grasigrasi

NADH NADH produsprodus prinprin oxidareaoxidarea aciziloracizilor grasigrasi inhibainhiba fluxulfluxul prinprin ciclulciclul KrebsKrebs

cAMPcAMP esteeste un important un important efectorefector alostericalosteric ((nearatatnearatat). ). ConcentratiaConcentratia luilui crestecrestein stare de in stare de inanitieinanitie. . cAMPcAMP activeazaactiveaza PKA care PKA care afecteazaafecteaza activitateaactivitatea unorunorenzimeenzime reglatoriireglatorii prinprin modificaremodificare covalentacovalenta

ReglareaReglarea enzimelorenzimelor cheiecheie prinprin modificarimodificari covalentecovalente

ActivitateaActivitatea sisistareastarea de de fosforifosfori--larelare a a enzimelorenzimelorsupusesupuse modificamodifica--rilorrilor covalentecovalente in in ficatulficatul lipogeniclipogenic((binebine hranithranit))

Forma Forma defosforilatadefosforilata

GlicogenGlicogen fosforilazafosforilaza

GlicogenGlicogen sintazasintaza

FosfofructokinazaFosfofructokinaza 22

FruFru--2,62,6--bisfosfatazabisfosfataza

PiruvatPiruvat kinazakinaza

PyrPyrdehidrogenazadehidrogenaza

AcetilAcetil CoACoAcarboxilazacarboxilaza

HMGCoAHMGCoA reductazareductaza

GG

SuntSunt favorizatefavorizate glicogenosintezaglicogenosinteza, , glicolizaglicoliza sisi lipogenezalipogeneza ca ca rezultatrezultat a a defosforilariidefosforilarii enzimelorenzimelorSuntSunt inhibateinhibate glicogenolizaglicogenoliza, , gluconeogenezagluconeogeneza sisi cetogenezacetogeneza

FiguraFigura G G ficatficat lipogeniclipogenic -- persoanapersoana binebine hranitahranita

EnzimeleEnzimele reglatoarereglatoare hepaticehepatice suntsunt in stare in stare defosforilatadefosforilata

RaportulRaportul insulina/glucagoninsulina/glucagon in in sangesange crescutcrescut, , [[cAMPcAMP]] scazutscazut, , PKAPKA putinputin activaactiva, , fosfoproteinfosfoprotein fosfatazafosfataza activataactivata

NumaiNumai 3 3 enzimeenzime interconvertibileinterconvertibile glicogenglicogen fosforilazafosforilaza, , fosforilazafosforilaza kinazakinaza sisifructozofructozo--2,62,6--bisfosfataza bisfosfataza suntsunt inactive in stare inactive in stare defosforilatadefosforilata

CelelalteCelelalte enzimeenzime interconvertibileinterconvertibile glicogenglicogen sintazasintaza, , fosfofructokinazafosfofructokinaza 2, 2, puruvatpuruvat kinazakinaza, , piruvatpiruvat dehidrogenzadehidrogenza, , acetilacetil CoaCoa carboxilazacarboxilaza sisi HMG HMG CoACoAreductazareductaza suntsunt active active suntsunt active in stare active in stare defosforilatadefosforilata

SuntSunt favorizatefavorizate glicogenosintezaglicogenosinteza, , glicolizaglicoliza sisi lipogenezalipogeneza ca ca rezultatrezultat a a defosforilariidefosforilarii enzimelorenzimelor

SuntSunt inhibateinhibate glicogenolizaglicogenoliza, , gluconeogenezagluconeogeneza sisi cetogenezacetogeneza

ReglareaReglarea enzimelorenzimelor cheiecheie prinprin modificarimodificari covalentecovalente

ActivtateaActivtatea sisi stareastareade de fosforilarefosforilare a a enzienzimelormelor supusesupuse modifimodificarilorcarilor covalentecovalente in in ficatulficatul glicogenoliticglicogenolitic

-PStareaStarea fosforilatafosforilata

HH

RezultatRezultat: : glicogenezaglicogeneza, , glicolizaglicoliza sisi lipogenezalipogeneza anulateanulateglicogenolizaglicogenoliza, , gluconeogenezagluconeogeneza sisi cetogenezacetogeneza predominapredomina

FiguraFigura H H ficatficat glicogenoliticglicogenolitic -- persoanapersoana in postin post

EnzimeleEnzimele hepaticehepatice suntsunt majoritarmajoritar in stare in stare fosforilatafosforilata

RaportulRaportul insulina/glucagoninsulina/glucagon in in sangesange scazutscazut, , [[cAMP]cAMP]ficatficat crescutacrescuta,, activareaactivareaPKAPKA, , inhibareainhibarea fosfoproteinfosfoprotein fosfatazafosfataza, , efectulefectul net net fosforilareafosforilarea majoritatiimajoritatiienzimelorenzimelor interconvertibileinterconvertibile

In stare de In stare de inanitieinanitie: : fosforilareafosforilarea glicogenglicogen fosforilazeifosforilazei, , fosforilazeifosforilazei kinazakinaza sisiFruFru--2,62,6--difosfatazei difosfatazei -- suntsunt in stare in stare cataliticcatalitic activaactiva. . CelelalteCelelalte enzimeenzimeinterconvertibileinterconvertibile suntsunt in stare in stare inactivainactiva in stare in stare fosforilatafosforilata

RezultatRezultat: : glicogenezaglicogeneza, , glicolizaglicoliza sisi lipogenezalipogeneza anulateanulate

glicogenolizaglicogenoliza, , gluconeogenezagluconeogeneza sisi cetogenezacetogeneza predominapredomina

Protein Protein kinazakinaza

FosfoproteinFosfoprotein fosfatazafosfataza

FigurileFigurile G, HG, H

EnzimeleEnzimele interconvertibileinterconvertibile joacajoaca roluriroluriimportanteimportante in in ficatficat in in comutareacomutarea wellwell--fedfedstate state }} starved statestarved state

a) a) EnzimeleEnzimele suntsunt modificatemodificate covalent covalent prinprinfosforilarefosforilare la la unulunul sausau maimai multemulte resturiresturi Ser de Ser de catrecatre o protein o protein kinazakinaza;;

b) b) EnzimaEnzima fosforilatafosforilata poatepoate fifi defosforilatadefosforilata de ode o

fosfoproteinfosfoprotein fosfatazafosfataza

c) c) ModificarileModificarile covalentecovalente suntsunt dictate hormonal;dictate hormonal;

d) d) FosforilareaFosforilarea enzimeienzimei modificamodifica conformatiaconformatia eiei sisi decideci capacitcapacit eiei cataliticacatalitica

e) e) UneleUnele enzimeenzime suntsunt activate activate prinprin fosforilarefosforilare, , altelealtele prinprin defosforilaredefosforilare

f) f) GlucagonulGlucagonul crestecreste nivelulnivelul cAMPcAMP in in ficatficat prinprin activareaactivarea adenilatadenilat ciclazeiciclazei

g) g) InsulinaInsulina, , prinprin mecanismemecanisme insuficientinsuficient cunoscutecunoscute, are , are actiuniactiuni opuseopuse glucagonuluiglucagonului

TesutulTesutul adiposadipos

raspunderaspunde cicluluiciclului infometareinfometare--hranirehranire deoarecedeoarece continecontine enzimeleenzimele supusesupusemodificarilormodificarilor covalentecovalente: : piruvatpiruvat kinazakinaza, , piruvatpiruvat dehidrogenazadehidrogenaza, , acetilacetil CoACoAcarboxilazacarboxilaza care care suntsunt active in stare active in stare defosforilatadefosforilata la la persoanelepersoanele wellwell--fedfed..LipazaLipaza hormonhormon--sensibilasensibila ((nunu se se gasestegaseste in in ficatficat) ) esteeste inactivainactiva in in ststdefosforilatadefosforilata. . RaportulRaportul crescutcrescut insulinainsulina/ / glucagonglucagon, [, [cAMPcAMP] ] scazutascazuta suntsuntdeterminantideterminanti aiai stariistarii de de fosforilarefosforilare a a enzimelorenzimelor interconvertibileinterconvertibile din din adipociteadipocite. . LipogenezaLipogeneza din din testes adiposadipos esteeste favorizatafavorizata in stare in stare wellwell--fedfed..

In In timpultimpul postuluipostului, , adipociteleadipocitele anuleazaanuleaza rapid rapid lipogenezalipogeneza sisi activeazaactiveazalipolizalipoliza. . AcesteAceste modificarimodificari suntsunt insotiteinsotite in mare in mare parteparte de de fosforilareafosforilareaenzimelorenzimelor descrisedescrise maimai sussus, o , o consecintaconsecinta a a scaderiiscaderii raportuluiraportului insulinainsulina/ / glucagonglucagon indusaindusa de de infometareinfometare sisi de de crestereacresterea [[cAMPcAMP] ] sisi a a activitatiiactivitatii PKA. PKA. AstfelAstfel, , testes adiposadipos se se transformatransforma dintrdintr--un un tesuttesut care care stocheazastocheaza ac ac grasigrasi intrintr--un un tesuttesut cece esteeste sursasursa de de aciziacizi grasigrasi pentrupentru altealte tesuturitesuturi

ModificariModificari in in nivelurilenivelurile enzimelorenzimelor cheiecheie mecanismmecanism de de adaptareadaptare pepe termentermen lunglung

NivelurileNivelurile enzimelorenzimelor = = cantitateacantitatea lorlor activitateaactivitatea enzimaticaenzimaticaModificariModificari in in vitezaviteza de de sintezasinteza sausau de de degradaredegradare (turnover(turnover--ulul) a ) a enzimelorenzimelorcheiecheie

ExEx. La o . La o persoanapersoana wellwell--fedfed crestecreste capacitcapacit ficatuluificatului de a de a sintetizasintetiza grasimigrasimi datoritadatorita a) a) suplimentariisuplimentarii cu substrate cu substrate sisi b) b) unorunor modificarimodificari alostericealosterice ((Fig. EFig. E) ) sisi conversieiconversiei enzimelorenzimelor interconvertibileinterconvertibile la forma la forma defosforilatadefosforilata ((Fig.GFig.G). ).

In In ficatulficatul organismuluiorganismului hranithranit apareapare inductiainductia multormultor enzimeenzime cu cu rolrol cheiecheie in in sintezasinteza grasimilorgrasimilor ((Fig. IFig. I):):

GlucokinazaGlucokinaza sisi piruvatpiruvat kinazakinaza pentrupentru ca ca glicolizaglicoliza sasa se se derulezederuleze maimai rapidrapid

G6P G6P dehidrogenazadehidrogenaza, 6, 6--fosfogluconat fosfogluconat dehidrogenazadehidrogenaza sisi malicmalic enzimaenzima pentrupentrusintezasinteza unorunor cantitaticantitati maimai marimari de NADPH de NADPH necesarnecesar in in sintezesinteze reductive; reductive; ATP ATP citratcitrat liazaliaza, , acetilacetil CoACoA carboxilazacarboxilaza, acid, acid grasgras sintazasintaza sisi 10,10,9 9 desaturazadesaturaza pt pt crestereacresterea vitezeivitezei sintezeisintezei ac ac grasigrasi

CrestereaCresterea niveluluinivelului acestoracestor enzimeenzime in in wellwell--fedfed esteeste datoratadatorata raportuluiraportuluicrescutcrescut insulina/glucagoninsulina/glucagon.

NivelulNivelul enzimelorenzimelor care care favorizeazafavorizeaza sintezasinteza glucozeiglucozei scadescade

II

EnzimeEnzime induseinduse in in ficatficat la la organismulorganismul binebine hranithranit (1. 1. glucokinazaglucokinaza; 2. G6P ; 2. G6P dehidrogedehidroge--nazanaza; ; 3.3. 66--fosfogluconat fosfogluconat dehidrogenazadehidrogenaza 44. . piruvatpiruvat kinazakinaza; ; 55. . malicmalic enzimaenzima; ; 66. ATP . ATP citratcitrat liazaliaza; ; 77. . acetilacetil CoACoA carboxilazacarboxilaza; ; 88. HMG . HMG CoACoA reductazareductaza; acid; acid grasgras sintazasintaza sisi 10,10,9 9 desaturazadesaturaza)

JJ

EnzimeleEnzimele induseinduse in in ficatficat in in timpultimpul infometariiinfometarii unuiunui organism organism (1. (1. glucozoglucozo66--fosfatazafosfataza; 2. ; 2. PEP PEP carboxikinazacarboxikinaza;; 3. 3. diferitediferite aminotransferazeaminotransferaze))

DacaDaca o o persoanapersoana postesteposteste catevacateva oreore profilulprofilul enzimelorenzimelor hepaticehepatice se se modifimodifi--ca ca multmult ((Fig.JFig.J). ). CantitateaCantitatea enzimelorenzimelor implicate in implicate in lipogenezalipogeneza scadescade, , datoritadatoritadiminuariidiminuarii sintezeisintezei sausau cresteriicresterii vitezeivitezei degradariidegradarii lipidelorlipidelor. .

In In acelasiacelasi timptimp esteeste indusaindusa sintezasinteza unorunor enzimeenzime cece favorizeazafavorizeaza gluconeogegluconeoge--nezaneza, , ceeaceea cece permitepermite ficatuluificatului sasa sintetizezesintetizeze maimai multamulta glucozaglucoza

SuntSunt induseinduse enzimeleenzimele cicluluiciclului ureeiureei, , datoritadatorita prezenteiprezentei unorunor niveluriniveluri crescucrescu--tete de de glucagonglucagon in in sangesange grupareagruparea NHNH22 provenindprovenind in special de la in special de la alaninaalanina((parteapartea hidrocarbonatahidrocarbonata alimenteazaalimenteaza gluconeogenezagluconeogeneza))

In In cazulcazul unorunor enzimeenzime, , vitezelevitezele crescutecrescute de de transcriptietranscriptie suntsunt datoratedatorate unuiunui/ / unorunor factor/i de factor/i de transcriptietranscriptie care care interactioneazainteractioneaza cu cu elementeelemente CRE (CRE (cAMPcAMPresponse elementresponse element) in ) in regiunearegiunea promotorpromotor a a geneigenei

ModificarileModificarile adaptativeadaptative in in ciclulciclul infometareinfometare--hranirehranire pot pot influentainfluenta sisi eficacieficaci--tateatatea pepe termentermen scurtscurt a a mecanismelormecanismelor reglatoriireglatorii..

Ex.1Ex.1-- o stare de o stare de inanitieinanitie indelungataindelungata sausau in in cazulcazul unuiunui diabetdiabet necontrolatnecontrolatscadescade nivelulnivelul acetilacetil CoACoA carboxilazeicarboxilazei pinapina la la dispritiedispritie

Ex.2Ex.2-- intolerantaintoleranta la la glucozaglucoza a a unuiunui organism organism infometatinfometat croniccronic datoritadatoritaabsenteiabsentei enzimelorenzimelor cheiecheie din metabolismul din metabolismul glucozeiglucozei individulindividul nunu poatepoateutilizautiliza eficienteficient o o cantitatecantitate de de glucozaglucoza administrataadministrata, , dardar vava initiainitia inductiainductiaacestoracestor enzimeenzime sisi vava restabilirestabili in in scurtscurt timptimp mecanismemecanisme reglatoriireglatorii

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolice intreintre tesuturitesuturi in in diferitediferite staristarinutritionalenutritionale sisi hormonalehormonale

ExistaExista multemulte modificarimodificari metabolicemetabolice in in interrelatiileinterrelatiile dintredintre organeorgane in in diferitediferitestaristari nutritionalenutritionale sisi hormonalehormonale

La o La o persoanapersoana obezaobeza

ObezitateaObezitatea apareapare la la persoanepersoane sedentaresedentare, , alimentatealimentate in special cu in special cu grasimigrasimi. . MajoritateaMajoritatea lipidelorlipidelor corporalecorporale proveniteprovenite din din dietadieta sausau sintetizatesintetizate in in ficatficatsuntsunt transportatetransportate in in tesutultesutul adiposadipos pentrupentru stocarestocare ((Fig KaFig Ka).).

La La persoanepersoane implicate in implicate in exercitiiexercitii aerobe aerobe sisi anaerobe, anaerobe, moleculelemoleculelecombustibilcombustibil suntsunt diferitediferite

In In exercitiiexercitii anaerobe anaerobe ((ex. ex. alergarialergari pepe distantedistante lungilungi) ) slabeslabe interrelatiiinterrelatii intreintreorganeorgane, , muschiimuschii folosescfolosesc rezervelerezervele propriiproprii de de glicogenglicogen sisi fosfocreatinafosfocreatina

In In exercitiiexercitii aerobe (aerobe (sprint, sprint, ridicareridicare greutatigreutati)), , organismulorganismul binebine hranithranit nunustocheazastocheaza glucozaglucoza sisi glicogenulglicogenul pt a pt a furnizafurniza energiaenergia necesaranecesara exercitiuluiexercitiuluiindelungatindelungat; ; coefcoef respirator (CO2 inhalat/O2 respirator (CO2 inhalat/O2 consumatconsumat) ) scadescade in in timpultimpulalergariialergarii, , ceeaceea cece indicaindica comutareacomutarea progresivaprogresiva sprespre catabolizareacatabolizarea ac ac grasigrasiliberiliberi. . LipolizaLipoliza crestecreste gradatgradat pepe masuramasura cece rezervelerezervele de de glucozaglucoza suntsuntepuizateepuizate ((Fig KbFig Kb))

KK

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetaboliceintreintre tesuturitesuturi in in diferitediferitestaristari nutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisi patologicepatologice

a) a) ObezitateObezitate

b) b) ExercitiuExercitiu fizicfizic

ModificarileModificarile metabolicemetabolice tipicetipice femeiifemeii gravidegravide suntsunt corelatecorelate cu cu necesitatilenecesitatilefetalefetale sisi modificarilemodificarile hormonalehormonale

FetusulFetusul are are tesuturitesuturi care care necesitanecesita energieenergie ((Fig.LcFig.Lc) ) utilizeazautilizeaza glucozaglucoza, , dardarsisi aminoaciziaminoacizi, , lactatlactat sisi corpicorpi cetonicicetonici. . AciziiAcizii grasigrasi nunu strabatstrabat placenta placenta pentrupentru a a ajungeajunge la fetus, la fetus, iariar LDLLDL--colesterolulcolesterolul maternal maternal esteeste un important un important precursor al precursor al steroizilorsteroizilor placentariplacentari..

In In timpultimpul sarciniisarcinii, , ciclulciclul infometareinfometare--hranirehranire esteeste perturbatperturbat. Placenta . Placenta secretasecretaun un hormonhormon polipeptidicpolipeptidic lactogenlactogen sisi 2 2 hormonihormoni steroidicisteroidici estradiolestradiol sisiprogesteronprogesteron. . HormonulHormonul lactogenlactogen stimuleazastimuleaza lipolizalipoliza din din testes adiposadipos, , iariarhormoniihormonii steroidicisteroidici inducinduc o stare de o stare de rezistentarezistenta la la insulinainsulina. .

In stare postIn stare post--prandialaprandiala, , femeiafemeia gravidagravida intra intra intrintr--oo stare de stare de inanitieinanitie maimairapid rapid decatdecat femeiafemeia nene--gravidagravida datoritadatorita consumuluiconsumului crescutcrescut de de glucozaglucoza sisiaminoaciziaminoacizi de de catrecatre fetus. fetus. NivelurileNivelurile plasmaticeplasmatice ale ale glucozeiglucozei, , aminoaciziloraminoacizilorsisi insulineiinsulinei scadscad rapid, rapid, nivelulnivelul glucagonuluiglucagonului crestecreste, , ceeaceea cece stimuleazastimuleazalipolizalipoliza sisi cetogenezacetogeneza..

ConsumulConsumul de de glucozaglucoza sisi aminoaciziaminoacizi de de catrecatre fetus fetus poatepoate fifi crescutcrescut ceeaceea ceceproduce o produce o hipoglicemiehipoglicemie maternalamaternala. .

In In cazulcazul femeiifemeii gravidegravide, , binebine hranitahranita, se , se observaobserva niveluriniveluri crescutecrescute de de insulinainsulina sisi glucozaglucoza ceeaceea cece sugereazasugereaza rezistentarezistenta la la insulinainsulina exogenaexogena. .

In In cazulcazul femeiifemeii gravidegravide diabeticediabetice controlulcontrolul glicemieiglicemiei esteeste maimai dificildificil

LL

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolice intreintretesuturitesuturi in in diferitediferite staristarinutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisipatologicepatologicec) c) SarcinaSarcinad) d) LactatieLactatie

LactatiaLactatia necesitanecesita sintezasinteza de de lactozalactoza, , triacilglicerolitriacilgliceroli sisi proteineproteine

In In ultimulultimul trimetrutrimetru de de sarcinasarcina, , hormoniihormonii placentariplacentari inducinduc lipoprotein lipoprotein lipazalipazadin din glgl mamaremamare sisi promoveazapromoveaza dezvoltareadezvoltarea unorunor celulecelule secretoaresecretoare de de laptelapte..

In In timpultimpul lactatieilactatiei ((Fig. LdFig. Ld) ) tesutultesutul ssnuluinului utilizeazautilizeaza glucozaglucoza pentrupentru sintezasintezade de lactozalactoza sisi triacilglicerolitriacilgliceroli, , sisi ca ca sursasursa majoramajora de de energieenergie. .

AminoaciziiAminoacizii suntsunt preluatipreluati pentrupentru sintezasinteza proteicaproteica, , iariar chilomicroniichilomicronii sisi VLDLVLDLsuntsunt sursesurse de de aciziacizi grasigrasi pentrupentru sintezasinteza triacilglicerolilortriacilglicerolilor..

DacaDaca hranahrana gravideigravidei nunu continecontine acestiacesti compusicompusi -- se se accentueazaaccentueazaproceseleprocesele de de proteolizaproteoliza, , gluconeogenezagluconeogeneza sisi lipolizalipoliza pentrupentru a a eliberaelibera amino amino aciziacizi, , glucozaglucoza sisi aciziacizi grasigrasi totusitotusi poatepoate apareapare o stare de o stare de malnutritiemalnutritiematernalamaternala sisi un un laptelapte de de proastaproasta calitatecalitate..

PrinPrin lactatielactatie se se secretasecreta sisi un un hormonhormon similar similar hormonuluihormonului paratiroidianparatiroidian implicatimplicat in in absorbtiaabsorbtia calciuluicalciului sisi fosforuluifosforului din din intestinintestin sisi oaseoase..

ModificariModificari metabolicemetabolice in in diabetuldiabetul de tip I (de tip I (insulinoinsulino--dependent)dependent)

AceastaAceasta conditieconditie patologicapatologica esteeste datoratadatorata ((Fig. M eFig. M e) ) unorunor defectedefecte la la nivelulnivelulcelulelorcelulelor producatoareproducatoare de de insulinainsulina, , cece are ca are ca rezultatrezultat concentratiiconcentratii scazutescazutede de insulinainsulina in plasma in plasma sangvinasangvina in in ciudaciuda stariistarii de de hiperglicemiehiperglicemie..

ChiarChiar dacadaca dietadieta continecontine glucideglucide care care suntsunt digeratedigerate la la glucozaglucoza la la nivelulnivelulintestinuluiintestinului subtiresubtire, , raportulraportul insulina/diabetinsulina/diabet nunu crestecreste, , ficatulficatul ramineraminegluconeogenicgluconeogenic sisi cetogeniccetogenic DeoareceDeoarece esteeste imposibilaimposibila comutareacomutarea sprespreglicolizaglicoliza, , glicogenezaglicogeneza sisi lipogenezalipogeneza, , ficatulficatul nunu poatepoate tamponatampona eficienteficientglicemiaglicemia. . DeoareceDeoarece gluconeogenezagluconeogeneza hepatica continua, hepatica continua, ficatulficatul contribuiecontribuie la la o stare de o stare de hiperglicemiehiperglicemie in stare in stare wellwell--felfel. .

EseculEsecul unorunor tesuturitesuturi extraextra--hepaticehepatice, in special a , in special a muschilormuschilor de a de a utilizautilizaglucozaglucoza in in absentaabsenta insulineiinsulinei crestecreste sisi maimai multmult hiperglicemiahiperglicemia. . GluconeogenezaGluconeogeneza accelerataaccelerata, , alimentataalimentata de o de o degradaredegradare a a proteinelorproteinelor, , permitepermite mentinereamentinerea stariistarii de de hiperglicemiehiperglicemie chiarchiar in stare in stare infometatainfometata..

DatoritaDatorita raportuluiraportului scazutscazut insulina/glucagoninsulina/glucagon crestecreste lipolizalipoliza in in testes adiposadipos, , crestecreste [ac [ac grasigrasi] ] sisi [[corpicorpi cetonicicetonici] in ] in sangesange, se , se poatepoate dezvoltadezvolta cetoacidozacetoacidoza; ; scadescade activitateaactivitatea lipoprotein lipoprotein lipazeilipazei plasmaticeplasmatice astfelastfel ca ca vitezaviteza de de sintezasinteza a a VLDL de VLDL de ficatficat >> >> vitezaviteza de de hidrolizahidroliza a a triacilglicerolilortriacilglicerolilor sisi aparapar crestericresteri a a niveluluinivelului VLDL VLDL dardar sisi a a chilomicronilorchilomicronilor in in sangesange. .

MM

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetaboliceintreintre tesuturitesuturi in in diferitediferitestaristari nutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisi patologicepatologicee) e) DiabetDiabet tip Itip If) f) DiabetDiabet tip IItip II

ModificariModificari metabolicemetabolice in in diabetuldiabetul de tip II (de tip II (insulinoinsulino--independent)independent)

In In acestacest cazcaz insulinainsulina nunu esteeste absentaabsenta ((Fig. M fFig. M f), ), existandexistand o o rezistentarezistenta la la insulinainsulina ((fenomenfenomen putinputin cunoscutcunoscut) in care ) in care tesuturiletesuturile nunu raspundraspund la la insulinainsulina

SuntSunt cazuricazuri in care in care numarulnumarul de de receptorireceptori pt pt insulinainsulina esteeste redusredus, in care are , in care are loc o loc o legarelegare defectuoasadefectuoasa a a insulineiinsulinei, , aparapar raspunsuriraspunsuri anormaleanormale postpost--receptor, etcreceptor, etc

ObezitateaObezitatea cauzeazacauzeaza in in parteparte rezistentarezistenta la la insulinainsulina. . NivelulNivelul insulineiinsulinei din din plasma plasma sangvinasangvina poatepoate fifi crescutcrescut la la diabeticiidiabeticii obeziobezi, , dardar nunu esteeste atatatat de de mare ca la mare ca la pacientiipacientii obeziobezi, , dardar nediabeticinediabetici

HiperglicemiaHiperglicemia esteeste rezultatulrezultatul uneiunei preluaripreluari defectuoasedefectuoase a a glucozeiglucozei de de catrecatretesuturiletesuturile perifericeperiferice, in special cu , in special cu muschiimuschii

In contrast cu In contrast cu diabetuldiabetul tip I tip I nunu se se dezvoltadezvolta cetoacidozacetoacidoza, , nicinici o o lipolizalipolizanecontrolatanecontrolata in in testes adiposadipos

In In diabetuldiabetul tip II tip II apareapare o o hipertrigliceridemiahipertrigliceridemia, , crestericresteri de VLDL de VLDL farafarahiperchilomicronemiehiperchilomicronemie, ca , ca rezultatrezultat al al vitezelorvitezelor rapiderapide de de sintezasinteza de novode novo a a aciziloracizilor grasigrasi sisi VLDL, VLDL, maimai degrabadegraba decitdecit o o cresterecrestere a a eliberariieliberarii aciziloracizilorgrasigrasi din din testes adiposadipos

StresulStresul sisi leziunileleziunile inducinduc modificarimodificari metabolicemetabolice

ConditiiConditii stresantestresante -- ca ca leziunileziuni, , insuficientainsuficienta renalarenala, , arsuriarsuri, , infectiiinfectii ((Fig. N gFig. N g) conducconduc la la crestereacresterea niveluluinivelului plasmatic al plasmatic al unorunor hormonihormoni cortisolcortisol, , glucagonglucagon, , catecolaminecatecolamine sisi h. h. cresteriicresterii..

PacientiiPacientii suntsunt rezistentirezistenti la la insulinainsulina

CresteCreste rata rata metabolismuluimetabolismului bazalbazal, a , a glicemieiglicemiei sisi a a niveluluinivelului ac ac grasigrasi liberiliberi

CetogenezaCetogeneza nunu esteeste accelerataaccelerata ca in ca in stareastarea de de infometareinfometare, ca , ca rezultatrezultat organismulorganismul are o are o capaccapac maimai mica de a mica de a prezervaprezerva rezervelerezervele proteiceproteice din din muschimuschi

Se Se consideraconsidera ca ca balantabalanta negativanegativa a a azotuluiazotului la la pacientiipacientii infectatiinfectati sausau cu cu leziunileziuni esteeste mediatamediata de de proteineproteine din din monocitemonocite sisi limfocitelimfocite ((citokinecitokine), ca IL), ca IL--1 1 ((interleukin 1interleukin 1) ) sisi TNF (TNF (tumor necrosis factortumor necrosis factor). IL). IL--1 1 activeazaactiveaza proteolizaproteoliza din din muschimuschi. IL. IL--6 6 stimuleazastimuleaza sintezasinteza unorunor proteineproteine hepaticehepatice acute phase acute phase reactantsreactants in care in care includemincludem fibrinogenulfibrinogenul, , proteineleproteinele complement, complement, uniiunii factorifactoride de coagularecoagulare sisi 22--macroglobulina macroglobulina cu cu rolrol in in aparareaparare contra contra efectelorefectelorleziunilor/infectieileziunilor/infectiei. TNF . TNF supreseazasupreseaza sintezasinteza grasimilorgrasimilor in in adipociteadipocite, , inhibainhibalipoprotein lipoprotein lipazalipaza ((preluareapreluarea sisi circulareacircularea lipidelorlipidelor) ) sisi stimuleazastimuleaza lipolizalipoliza..

NN

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetaboliceintreintre tesuturitesuturi in in diferitediferitestaristari nutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisi patologicepatologiceg) g) stresstresf) f) MaladiiMaladii hepaticehepatice

BolileBolile hepaticehepatice producproduc dereglaridereglari metabolicemetabolice majoremajore

CeleCele maimai marimari anomaliianomalii in metabolismul in metabolismul aminoaciziloraminoacizilor ExEx. La . La pacientiipacientii cu cu cirozaciroza ficatulficatul esteeste incapabilincapabil de a de a incorporaincorpora amoniaculamoniacul in in structurastructura ureeiureei, , crestecreste[NH[NH33] in ] in sangesange extremextrem de toxic de toxic pentrupentru SNC SNC cauzacauza majoramajora a a comeicomei in in insuficientainsuficienta hepaticahepatica

In In maladiilemaladiile hepaticehepatice avansateavansate, in , in sangesange se se gasescgasesc niveluriniveluri maimai marimari de de aminoaciziaminoacizi aromaticiaromatici (AA (AA ArAr) ) decatdecat aminoaciziaminoacizi cu catena cu catena ramificataramificata (AA Cr), (AA Cr), datoritadatorita unorunor defectedefecte hepaticehepatice in in catabolismulcatabolismul AA CrAA Cr

DereglareaDereglarea esteeste foartefoarte importantaimportanta deoarecedeoarece AA AA ArAr sisi AA Cr AA Cr suntsunt transportatitransportati in in creiercreier de de acelasiacelasi transportortransportor

Un Un raportraport crescutcrescut AA AA ArAr/AA Cr in /AA Cr in maladiilemaladiile hepaticehepatice crestecreste preluareapreluarea AA AA ArAr de de catrecatre creiercreier

SintezaSinteza crescutacrescuta a a unorunor neurotransmitatorineurotransmitatori ((serotoninaserotonina) in ) in creiercreier ca o ca o consecintaconsecinta a a cresteriicresterii accesibilitatiiaccesibilitatii AA AA ArAr esteeste unauna dintredintre celecele maimai importanteimportantedereglaridereglari ale ale maladiilormaladiilor hepaticehepatice

FicatulFicatul esteeste sursasursa majoramajora de de IGFIGF--11 ((insulininsulin--like growth factor 1like growth factor 1). ). CiroticiiCiroticii au au deficientedeficiente in in sintezasinteza IGFIGF--1, 1, tradusatradusa printrprintr--oo stare de stare de hipoglicemiehipoglicemie deoarecedeoareceficatulficatul nunu poatepoate mentinementine glicemiaglicemia prinprin gluconeogenezagluconeogeneza ((Fig N fFig N f))

In In maladiilemaladiile renalerenale se se acumuleazaacumuleaza deseurideseuri metabolicemetabolice cu cu azotazot

DeseurileDeseurile metabolicemetabolice cu cu azotazot (urea, (urea, creatininacreatinina) se ) se acumuleazaacumuleaza la la pacientiipacientii cu cu insuficientainsuficienta renalarenala (Fig OFig O)

AcumulareaAcumularea esteeste accentuataaccentuata in in cazulcazul preluariipreluarii crescutecrescute de de proteineproteine prinprin dietadietasausau a a uneiunei proteolizeproteolize accelerateaccelerate

FaptulFaptul ca ca bacteriilebacteriile din din intestinintestin pot pot scindascinda urea la urea la amoniacamoniac sisi ca ca ficatulficatul poatepoateutilizautiliza amoniaculamoniacul sisi --cetoaciziicetoacizii pentrupentru a forma a forma aminoaciziaminoacizi neesentialineesentiali a a fostfostutilizatutilizat in in controlulcontrolul niveluluinivelului deseurilordeseurilor cu cu azotazot la la pacientiipacientii cu cu boliboli renalerenale

Se Se recomandarecomanda o o dietadieta bogatabogata in in glucideglucide, , iariar preluareapreluarea de de aminoaciziaminoacizi esteestelimitatalimitata pepe cat cat posibilposibil la la aminoaciziaminoacizi esentialiesentiali. In . In anumiteanumite cazuricazuri ficatulficatulsintetizeazasintetizeaza aminoaciziaminoacizi neesentialineesentiali din din intermediariintermediari aiai cicluluiciclului KrebsKrebs

AcestAcest tip de tip de dietadieta poatepoate fifi prelungitaprelungita pinapina candcand pacientulpacientul necesitanecesita dializadializa

OO

InterrelatiiInterrelatiimetabolicemetabolice intreintretesuturitesuturi in in diferitediferitestaristari nutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisipatologicepatologicei) i) InsuficientaInsuficienta renalarenala

OxidareaOxidarea etanoluluietanolului in in ficatficat altereazaaltereaza raportulraportul NAD+/NADHNAD+/NADH

In In ficatficat au loc au loc transformariletransformarile:

CH3CH2OH CH3CHO CHCH3CH2OH CH3CHO CH3COOH3COOH

NAD+NAD+ NAD+NAD+

AlcoolAlcool DHazaDHaza AldehidAldehid DHazaDHaza

ProcesulProcesul consumaconsuma NAD+ NAD+ ceeaceea cece inhibainhiba gluconeogenezagluconeogeneza sisi oxidareaoxidarea ac. ac. grasigrasi ((Fig.PFig.P) ) apareapare o stare de o stare de hipoglicemiehipoglicemie sisi acumulareacumulare de de triacilglicerolitriacilgliceroli((ficatficat grasgras) ca ) ca rezultatrezultat al al consumuluiconsumului de de alcoolalcool..

LactatulLactatul, format in , format in muschimuschi sisi intrintr--altealte tesuturitesuturi, ca o , ca o consecintaconsecinta a a inhibitieiinhibitieigluconeogenezeigluconeogenezei, , poatepoate contribuicontribui la la dezvoltareadezvoltarea acidozeiacidozei metabolicemetabolice

MitocondriileMitocondriile hepaticehepatice au o au o capaccapac limitatalimitata de a de a oxidaoxida acetatulacetatul la CO2 la CO2 deoarecedeoarece activareaactivarea acetatuluiacetatului la la acetilacetil CoACoA necesitanecesita GTP, GTP, produsprodus al al reactieireactiei succinilsuccinil CoACoA sintetazeisintetazei. . CiclulCiclul Krebs Krebs sisi decideci sintezasinteza GTP GTP esteesteinhibatainhibata de [NADH] de [NADH] marimari rezultaterezultate din din oxidareaoxidarea etanoluluietanolului. .

AtatAtat acetaldehidaacetaldehida (

PP

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolice intreintre tesuturitesuturi in in diferitediferite staristarinutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisi patologicepatologice j) j) ingerareingerare alcoolalcool

EchilibrulEchilibrul acidoacido--bazicbazic. . RolulRolul GlutamineiGlutaminei

ReglareaReglarea echilibruluiechilibrului acidoacido--bazicbazic ca ca sisi excretiaexcretia de de azotazot esteeste realizatarealizata de de ficatficatsisi rinichirinichi..

Metabolismul Metabolismul proteinelorproteinelor genereazagenereaza un un excesexces de H+ care de H+ care esteeste excretatexcretat prinprinrinichirinichi la la reglareareglarea pH pH sangvinsangvin realizandurealizandu--se se prinprin excretiaexcretia ionilorionilor H+, H+, reabsorbtiareabsorbtia bicarbonatuluibicarbonatului, , titrareatitrarea fosfatilorfosfatilor sisi amoniaculuiamoniacului in in filtratulfiltratultubular. tubular.

GlutaminaGlutamina esteeste un precursor al un precursor al productieiproductiei renalerenale de de amoniacamoniac..

In In acidozaacidoza metabolicametabolica cronicacronica ((Fig RFig R), ), activitatileactivitatile enzimelorenzimelor renalerenale: : glutaminazaglutaminaza, , glutamatglutamat dehidrogenazadehidrogenaza, , PEP PEP carboxikinazacarboxikinaza sisi transportorultransportorulmitocondrialmitocondrial al al GlnGln cresccresc in mod in mod corelatcorelat cu cu crestereacresterea excretieiexcretiei urinareurinare de de amoniacamoniac sisi cu o cu o gluconeogenezagluconeogeneza renalarenala crescutacrescuta de la de la aminoaciziaminoacizi

FicatulFicatul participaparticipa la la acestacest procesproces prinprin diminuareadiminuarea sintezeisintezei de de ureeuree, , ceeaceea cecepermitepermite uneiunei cantitaticantitati maimai marimari de de GlnGln sasa functionezefunctioneze la la nivelnivel renalrenal

In In alcalozaalcaloza, , crestecreste sintezasinteza ureeiureei in in ficatficat, , scadescade gluconeogenezagluconeogeneza excretiaexcretiaionuluiionului amoniuamoniu in in rinichirinichi

RR

InterrelatiiInterrelatii metabolicemetabolice intreintre tesuturitesuturi in in diferitediferite staristari nutritionalenutritionale, , hormonalehormonale sisi patologicepatologice k) k) acidozaacidoza

CiclulCiclul GlnGln in in ficatficat. . GlNaseGlNase--glutamiglutaminasenase; GS; GS--glutaminglutamin sintetazasintetaza; CPS; CPS--carbamoilcarbamoil P P sintetazasintetaza; CP ; CP carbamoilcarbamoil P; CitP; Cit--citrulinacitrulina; AS ; AS --argininosuccinatargininosuccinat

CiclulCiclul GlnGln permitepermite ficatuluificatului sasa joacejoace un un rolrol central in central in reglareareglarea pH.pH.

FicatulFicatul esteeste compuscompus din 2 din 2 tipuritipuri de de hepatocitehepatocite (Hp) implicate in metabolismul (Hp) implicate in metabolismul GlnGln: : Hp Hp periportaleperiportale ((langalanga arteriolaarteriola hepatica hepatica sisi venulavenula portalaportala) ) sisi Hp Hp perivenoaseperivenoase localizatalocalizata langalanga venulavenula centralacentrala..

SangeleSangele intra in intra in ficatficat prinprin arteraartera hepatica hepatica sisi vena vena portaporta sisi parasesteparaseste ficatulficatulprinprin vena vena centralacentrala

GlutaminazaGlutaminaza sisi enzimeleenzimele cicluluiciclului ureeiureei suntsunt concentrate in Hp concentrate in Hp periportaleperiportale in in timptimp cece glutaminglutamin sintetazasintetaza esteeste gasitagasita exclusivexclusiv in Hp in Hp perivenoaseperivenoase..

In In alcalozaalcaloza sisi la pH la pH sangvinsangvin normal, normal, GlnGln intra in intra in celulelecelulele periportaleperiportale sisiesteeste hidrolizatahidrolizata, , eliberandeliberand NH3 pt NH3 pt sintezasinteza ureeiureei

GlnGln sisi NH4+ care intra in NH4+ care intra in ficatficatparasescparasesc acestacest organ ca organ ca ureeuree..

LocalizareaLocalizarea GlnGln sintetazeisintetazei in in spatiulspatiulperivenosperivenos esteeste importantaimportanta deoarecedeoarece

o o parteparte din din ionulionul amoniuamoniu nunu se se transformatransforma in in ureeuree, , iariar GS GS ilil capteazacapteaza, , evitandevitandefecteleefectele toxicetoxice ale ale acestuiaacestuia..

AstfelAstfel, , in in locullocul ionuluiionului amoniuamoniu, , GlnGln esteeste eliberataeliberata din Hp din Hp perivenoaseperivenoase in in sangesangede de undeunde esteeste preluatapreluata de Hp de Hp periportaleperiportale inchizandinchizand ciclulciclul GlnGln..

DeciDeci, in , in ficatficat atatatat donareadonarea ionuluiionului amoniuamoniu de de catrecatre GlnGln pentrupentru sintezasinteza ureeiureei cat cat sisisintezasinteza GlnGln suntsunt importanteimportante pentrupentru mentinereamentinerea niveluluinivelului scazutscazut al al acesteiacestei toxinetoxinein in sangesange. .

In In acidozaacidoza, , glutaminazaglutaminaza din Hp din Hp periportaleperiportale esteeste maimai putinputin activaactiva sisi maimai multamulta GlnGlndin din sangesange nunu suferasufera hidrolizahidroliza hepaticahepatica. De . De asemeneaasemenea, , carbamoilcarbamoil P P sintetazasintetaza din din Hp Hp periportaleperiportale esteeste maimai putinputin activaactiva, , permitandpermitand celulelorcelulelor perivenoaseperivenoase sasatransformetransforme o o cantitatecantitate maimai mare de ion mare de ion amoniuamoniu in in GlnGln, care , care esteeste transportatatransportata in in rinichirinichi, , undeunde participaparticipa la la eliminataeliminata prinprin urinaurina a a aciditatiiaciditatii..