dr marco antonio garcia hernandez r3om. hormonas sexuales y cáncer de mamafármacoshormonoterapia...

HORMONOTERAPIA EN CANCER

DE MAMA DR MARCO ANTONIO GARCIA

HERNANDEZ R3OM

HORMONOTERAPIA ADYUVANTE

Lancet 378:771, 2011

Relevance of breast cancer hormone receptors and otherfactors to the effi cacy of adjuvant tamoxifen: patient-level

meta-analysis of randomised trialsEarly Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCGLancet 378:771, 2011

Tiempo de Inicio de Hormonoterapia

N= 1558PosmpT1-3N1-N2RH +MRM o LumpectomiaRT adyuvante

SWOG-8814- INT-0100

N= 381 Tamoxifeno

N= 590FAC - Tamoxifeno

N= 587FAC T

FAC x 6 cada 4 semanasCiclofosfamida: 100 mg/m2 VO x 14ADR: 30 mg/m25-FU: 500 mg/m2

SLE2º primarioMuerte

SGEA

Lancet 2009; 374: 2055–63

Secuencial o Concomitante

Tiempo de Inicio de Hormonoterapia

Lancet 2009; 374: 2055–63

Tiempo( años) Tiempo( años)

Diferencia: 7% Diferencia: 7%

Su

perv

iven

cia

lib

re d

e e

nfe

rmed

ad

(%

)

Diferencia: 6%

Su

perv

iven

cia

G

lob

al (

%)

Mayor Beneficio:T< 5 cm

Edad: < 65 años N+= 4

Favorece a Terapia Secuencial

BENEFICIO DE HORMONTERAPIA ADYUVANTE

• Tamoxifeno > Observación• Supervivencia Libre de Recurrencia• Mortalidad

• QT + TMX > TMX

• Beneficio hasta 10 años de tratamiento: • Beneficio en SLR y Mortalidad por Cáncer• < Incidencia de Ca Mama Contra lateral > Incidencia de Ca

Útero

• Secuencial > Concomitante• Diferencia en SLR: 7 % • Diferencia el SG: 6 %

HORMONOTERAPIA EN PREMENOPAUSICASTAMOXIFENO

Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93

N= 1294 Pre - Qx previa. N+RH (+ )( -) (?) QT.

ADR. 60 mg/m2CFA 600 mg/m2

CFA 100 mg/m2 VO 1-14MTX 40 mg/m2 IV D1 y D 8 5-FU 600 mg/m2 IV D1 y D8

Gpo 1N= 622

Gpo 2N=624

TMX 20 mg x 5 años

Gpo 2N=624

J Clin Oncol 24:1332-1341.2006

Su

perv

iven

cia

lib

re d

e e

nfe

rmed

ad

Tiempo en años


Mujeres menores de 40 años, RE +

HR: 0.59; 95% CI, 0.46 to 0.75

Tiempo en años

RE (-)

J Clin Oncol 24:1332-1341.2006

41%


Su

perv

iven

cia

lib

re d

e e

nfe

rmed

ad

Tiempo (años)

Amenorrea > 15 mesesMayor Beneficio > 35 años vs < 3595 vs 42 % p=0.0001

11% recuperación 18- 36 mes

80 %

65%

Tamoxifeno: Beneficio en SLR diferencia 5 a.

13 %Mujeres con RE (-) : Deletéreo ?

Amenorrea :Impacto en SLR > 35 años

Diferencia 15 % a 5 a

J Clin Oncol 24:1332-1341.2006

A randomized placebo-controlled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with

early breast cancer (National Cancer Institute of Canada—Clinical Trials Group Trial, MA.12)

Annals of Oncology 21: 283–290, 2010

N= 672pT1-4p N1-2QX previaT>1 cmPLV G3RH +: 75%RH- 11%RH ?: 14 %

CMF: 45%FEC: 22%AC: 33%

Tamoxifeno vs Placebo

SG

(%)

SLE(%

)

Tiempo ( Años)

SLR 5ª (78 vs 71% HR=0.77 p=0.056)

SG 5ª (86 vs82% HR:0.78 p=0.12)Análisis de subgrupo

RE/RP+SLE: 80 vs 73% (HR0.82 p=0.05)

SG: 90 vs 85% (HR=0.83 , p=0.04)

PREMENOPAUSICASUPRESIÓN OVÁRICA

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials

Lancet 2005; 365: 1687–1717

Recurrencia: 4 .3 % Mortalidad por Cáncer: 3.2 %

Tiempo (años) Tiempo (años)

Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with

hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials

Lancet 2007; 369: 1711–23

Valorar el uso de Agonistas LHRH en tratamiento adyuvante: 16 estudios

-Única modalidad de tratamiento-Vs QT -+ QT-+Tamoxifeno-QT+TMX-Vs QT+TMX

-RE y RP + -Edad : 40 – 45-TT > 2 cm . 50%-N+

2 años: Goserelina: 143Triptorelina: 2Leuprorelina: 1

CMF: 66%Antra: 32 % No taxanosRecurrencia

Muerte despues de la Recurrencia



LHRH vs Ninguna terapia sistémica

Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia

Lancet 2007; 369: 1711–23

Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials

Recurrencia

LHRH vs LHRH + TAM

Muerte despues de la Recurrencia

Lancet 2007; 369: 1711–23



Recurrencia Muerte despues de la RecurrenciaDoble Bloqueo Hormonal

Lancet 2007; 369: 1711–23

QT(TAM +-)Agregar LHRH

Recurrencia

Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials

Recurrencia

Lancet 2007; 369: 1711–23

QT + TAM + LHRH QT vs LHRH

12%

Recu

rrenci

a (

%)

Tiempo ( años) Tiempo ( años)

QT ( TAM + - ) LHRH

15%

PREMENOPAUSICAINHIBIDORES DE AROMATASA

Endocrine Therapy plus Zoledronic Acidin Premenopausal Breast Cancer. ABCSG-12

N= 1803PremenoEC I – IIRH +< 10 N+

N= 451Goserelina + TAMN= 451Goserelina + TAM + Ac. ZoledronicoN= 453Goserelina + Anastrozol

N= 450Goserelina + Anastrozol + Ac. Zoledronico

1:1:1:1

SLE

SLPSGDensidad Ósea

N Engl J Med 2009;360:679-91.

Características Edad

Estado Ganglionar

EC

Grado Histológico

Expresión de los receptores Estrógeno

Expresión de los receptores Progesterona

QT preoperatoria

Endocrine Therapy plus Zoledronic Acidin Premenopausal Breast Cancer. ABCSG-12

Eventos

Global

RecurrenciaLocoregional

DistanciaMets Oseas

Cáncer de mama contra lateralSegundo Primario

MuerteGlobal

Sin recurrencia previa

TAM vs Anastrozol Sin Diferencias en SLE

No impacta en SG y SLR

CONCLUSIONES PREMENOPAUSICAS:• Tamoxifeno:

• Tratamiento estandar• Mayor beneficio en menores de 40 años con RE +

• Supresión Ovárica:• Agonistas LHRH > Observación • QT + TMX + LHRH beneficio en SLR y Mortalidad

(p=0.004)

• Inhibidores de Aromatasa: • No ofrecen beneficio vs Tamoxifeno• Terapia combinada con agonistas LHRH

ADYUVANCIA POSMENOPAUSICAS

Long-Term Benefits of 5 Years of Tamoxifen: 10-Year Follow-Up of a Large Randomized Trial in Women at Least 50 Years of Age With Early Breast Cancer. Cancer Research UK

J Clin Oncol 29:1657-1663. 2011

N=3449T: 1-3N: 0-1Pos Qx - RT DRAmTT: 2 cm 1987 -1997

N= 1724 20 mg Tamoxifeno x 2 años

N= 172520 mg Tamoxifeno x 5años

RecurrenciaSupervivencia

EventosCardiovasculares

Tamoxifeno 5a HR p

Recurrencias 0.83 0.003

Muerte Específica 0.91 0.22

Muerte post-recaída 0.86 0.03

Ca Mama Contralat 0.70 0.03

Ca Endometrial 1.10 0.56

CONCLUSIONESTamoxifeno 5 años > 2 años

17% Menos Recurrencias9% Menos Muertes (SD)

Menos muertes x Eventos CV (50-59a)

Menos Ca Mama Contralateral

Muerte x Ca mama

INHIBIDORES DE AROMATASA

Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial

N= 9366

Edad m: 64 aIMC: 27 N (-) 60 %N (+) 30 % TTm. < 2 cm : 63 %RH +: 83 %Qx: 47 % RT: 63 %QT. 22 %

N = 3125Anastrozol 1 mg

N= 3116Tamoxifeno

N= 3125Anastrozol + Tamoxifeno

1:1:1

SLE Tiempo a la recurrencia(contralateral)

Supervivencia GlobaRecurrencia a distancial


1er eventoLocalDistanciaCa mama ContralateralInvasivoDuctalIn situMuertes

Total

2º Evento DistanciaMuerte

Total de muertes

Distribución de eventos por grupo de tratamiento

Lancet 2002; 359: 2131–39

Parámetro Eventos HR P

SLE 735 vs 824 0.86 0.003

Contra lateral 62 vs 96 0.62 0.003

T. a recurrencia

456 vs 558 0.79 0.0002

Muerte por cáncer 284 vs 320 0.87 0.09

Recurrencia a distancia 352 vs 408 0.85 0.02

Seguimiento a 10 años IA vs TAM

Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

Subgrupos beneficiados:Todos los pacientesTamaño del tumor

Grado del tumor

Receptores de estrógenos

RH

EdadHisterectomiaHRTCirugía definitiva

Axila

Radioterapia

QT previa

IMCEstado ganglionar

<2cm

(+)(+)

>65a

THR

Sin RTSin QT

<26N (-)

Pro

porc

ión d

e r

ecu

rrenci

a (

%)

Tiempo ( meses)


Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

Tiempo ( años)

3 años6años

HR (0·79, [0·67–0·94], p=0·008

DFS: 91 vs 89 vs 88

4 %

Seguimiento: 10 años

Recurrencia RH + Recurrencia contralateral

4.3%2.7%

1.7%


Evento Anastrozol Tamoxifeno

Bochornos 34% 39%

Nausea 10% 10%

Fatiga 15% 15%

Musculares 27% 21%

Sangrado Vaginal 4.5% 8.2%

Ca Endometrio 0.1% 0.5%

Fracturas 5.9% 3.7%

EVC 1% 2.1%

TVP 1% 1.7%

Eventos Tromboticos

2% 3.5%

Eventos adversos: 3 años Eventos adversos: 10 años

Riesgo de Fracturas

Tratamientos a 5años (IA’s vs Tamoxi):- Disminución de la tasa de recurrencia

en 5%- Reducción en la mortalidad marginal

(2%)

Beneficios marcados en grupos particulares

- Sobreexpresión de receptores hormonales

- Tumores mayores de 2cm- Afección ganglionar

Lancet 2002; 359: 2131–39 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast CancerThe Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group

Dos Brazos ( 1998 -2000)

N= 911 Tamoxifeno

N= 917 Letrozol

4 brazos ( 1999 -2003)

N= 1548 Tamoxifeno

N= 1546 Letrozol

N= 1548 Tam

N= 1540 Let

Letrozol

Tamoxifeno

2 años 5 años

PosmenopausicasEdad m: 61 añosTT. < 2 cm: 62%> 2 cm: 36 %N+: 41 % N-: 57%RE/RP +: 63%RE +/RP -: 20 %CC + RT: 53% MT + RT: 18 %MT – RT: 25 %QT: 25 %Sin QT : 74 %

SLE

SLE

N= 4922

N Engl J Med 2005;353:2747-57.

Variable Let vs Tam

HR p

SLE 76 vs 72%

0.82 0.002

SG 85 vs 81%

0.79 0.0006

SLE sistémic

a

88 vs 85%

0.79 0.003

SL falla local

84 vs 81%

0.80 0.002

Análisis por desenlace

Recu

rren

cia

(%

) Tiempo ( años )

A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast CancerThe Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group

T> 2 cm Edad: > 65 años N: + QX: Mastectomia QT : + R: (-) HR: 0. 75 ( IC 0.61 -0.88) pP 0.001

N Engl J Med 2005;353:2747-57.

Assessment of letrozole and tamoxifen alone and insequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up

N = 619

EventoLetrozol Tamoxifen(n=2463) (n=2459)

Total de pxDFSIPCWITTSGIPCWITTRecurrencia DistanciaIPCWITTIntervalo libre Ca MamaIPCWITT

Recu

rren

cia

(%

)

Tiempo ( años )

SVLE 8 años (76 vs 72%)Ltz vs Tmx HR 0.82 (p<0.05)

Evento Letrozol Tmx p

EVC 1.8% 1.6% 0.51

Tromboembolismo

2.6% 4.3% 0.001

Evento Cardiaco 6.9% 6.2% 0.36

Sangrado Vaginal 4.2% 9.1% 0.001

Bochornos 33.5% 37.8%

0.001

Fracturas 10% 6.7% 0.001

Artralgias 22.5% 16.6%

0.001

Mialgias 8.4% 7.4% 0.08

Dislipidemias G2-3

52% 25% 0.001

Eventos adversos

SVG 5 años (85 vs 81%)Ltz vs Tmx HR 0.82 (p<0.05)

CONCLUSIONESA favor de letrozol

SVLE – Menos Recurrencias 19%Sin diferencia en SVG

BENEFICIO de pacientes con TMX LETROZOL

Secuencia Letrozol – TMX sin diferencias.

Reducción de riesgo de Recaída y muertes

17% y 18% respectivamente (5 años)

Lancet Oncol 2011; 12: 1101–08

Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial

N= 9766Hormono sensiblesPosmenopáusicasT1: 50 % > T2: 46 %N0: 53% N1 : 42%Sin QT : 64% RT ady: 68%

Tamoxifeno Exemestano

Exemestano

5 años

Supervivencia libre de enfermedad

2 -3 años

Lancet 2011; 377: 321–31

N= 4875

N= 4904


Eventos TotalesLocalDistanciaNuevo primarioMuerte Todas las muertesCa de mamaSegundos primariosCa endometrial Enventos cardiacosTromboembolismoPulmonarCerebralVasculaOtros Desconocido

TAM – EXN= 4868

ExemestanoN= 4898

TotalN=9766

TAM - EX60 % 5a de Tx

Swicht: 2a 54 %

Exemestano :48% 5 a de Tx

Lancet 2011; 377: 321–31

SVG 3 añosSin Diferencia

HR 0.88

SVLE 3 añosExmestano 91.5%Tamoxifeno 86.8%

HR 0.68

Sub-grupos Beneficiados

RH (+)>4 Ganglios (+)

No HT previaNo QT previa

TAM – EXE Exemestano Valor de P

Trastornos SNC no especificados

678 / 14 % 813 /17% 0.0004

Insomnio 504 / 10 % 654 / 13% 0.0001

Dislipidemia 136 / 3% 230 /5% 0.0001

Incremento de Peso

422/9% 350/7% 0.005

Osteoporosis 274/6% 495/10% 0.0001

Dolores articulares

1500/ 31% 1730/36% 0.0001

Fracturas 166/3% 249/5% 0.0001

Anormalidades endometriales

191/4% 19/1% 0.0001

Bochornos 1945/40% 1703/ 35% 0.0001

Eventos Cardiovasculares

143/3% 182/4% 0.038


Lancet 2011; 377: 321–31

Conclusiones:• Inhibidores de aromatasa vs Tamoxifeno: 5 a

• Disminución de la recurrencia local • Disminución de la mortalidad por cáncer:

• Beneficio a 10 años:• Recurrencia local: Diferencia • Recurrencia contra lateral: HR 0. 62 ( p=0.0003)• Tiempo a la recurrencia: HR. 0.79 (p=0.0002)

• Mayor beneficio• Tumores mayores de 2cm- Afección ganglionar

- Eventos adversos a considerar:- Artralgias : 22 – 27%- Fracturas: 5 – 10 %- Dislipidemias: 52 %- Tamoxifeno: Riesgo de Ca de endometrio HR: 1.10

TERAPIA SWITCH

Anastrozol Estudio n Estrategia Resultados Comentarios

ITA

J Clin Oncol. 2005;23(22):5

138.

548 mujeres

RE+G+

Tamoxifeno 20mg/d/5años

(n=225) vs

Tam 2 – 3 años -> Anastrazol 1mg/d

2 – 3años

Med. Seguimiento:36m(tam vs secuencialidad)Recurrencia: 32 vs 22

Segundos primarios: 10 vs 5

Muerte sin recurrencia: 3 vs 0

SLE: HR0.35 p=0.001

Toxicidad grave; 33 vs 28 (p=0.04)

- Eventos endometriales: 17 vs 1 (p=0.002)

- No diferencia en tasa de fracturas

ARNO 95

J Clin Oncol. 2007;25(19):2

664.

979 mujeres

T1-3N0-2

Resecadas

Tamoxifeno 20 - 30mg/d por 2 años

Aleatorización:-Anastrazol 1mg/d- Tamoxifeno 20 –

30mg 3 años

Med Seg: 30m

-Reducción relativa del 34% en recurrencia (HR0.66,

p=0.049)2.6% Reducción absoluta en

recurrencia

- 47% incremento relativo en SG (HR:0.53, p=0.045)

Beneficio absoluto en mortalidad 1.2%

Toxicidad: Eventos

- Carcinoma endometrial: 0 vs 2

- Eventos trombóticos; 0 vs 6- Fracturas: 10 vs 10

ABCSG-8

J CliinOncol 2012 :Jan 23

371475% G-T1 75%

Tamoxifeno 20mg/d por 2

años

Switch ANA 3 años vs tamoxi 3 años

Med. Seguimiento 60 meses

SLR: HR:0.80 (p=0.60)

SG: HR: 0.92 (p=0.16)

Análisis Exploratorio; Beneficio de 22% en SLR; RE/RP+ (HR0.78, p=0.002)

Eventos trombóticos; 1 vs 3.2%

Ca de endometrio; 0.5 vs 1.6%

Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen

J Clin Oncol, 2010; 28: 509-18.

CABG/ARNO/BCSG/IES/ITA/BIG 02-97Cohorte 2 9,015 pacientes Secuencia TmxIA vs Tmx

Recurrencias 5 y 8 años Mortalidad 5 y 8 años

Sub-grupos Beneficiados

RE+ / RP pobreEdad 60-69a

Grado Histológico 2

1-3 Ganglios (+)

p=0.00001 p=0.02

Reducción 40% Reducción 22%

Estudios de exemestanoEstudio n Estrategia Resultados Comentarios

IES

Lancet. 2007;369(9561

):559.

J Clin Oncol. 2011

Nov 21

4724 mujeres

Tumor unilateral

RE +/desc.

2 – 3 años con tamoxifeno

Exemestano (n=2352) vs

Tam (n=2372) hasta completar

5años

Med. Seguimeinto: 55.7m

Eventos totales (recurrencias); 354 vs

455 (HR0.76, p=0.0001)

Mortalidad; 222 vs 261 (HR0.85, p=0.05)

Beneficio absoluto de 3.3% en recurrencia a favor de exemestano

Beneficio absoluto SG:2%

Diferencia significativa en eventos trombóticos;

1.2 vs 3%Ca endometrio; 0.6 vs

1.4%

TEAM

Lancet 2011; 377: 321–31

9779

T1:60%N0/1:95%RE+:98%

Tamoxifeno 20mg/d; 2.5 –

3ª -> exemestano

25mg/d (n=4868)

VsExemestano

25mg/d (n=4898)

Mediana de seguimiento; 70.1m

SLE a 5años; 85% secuencial vs 86%

exemestano (HR=0.97; p=0.22)SG a 5años: 91 vs

91% p>0.99

Análisis de seguridad:

- Síntomas ginecológicos; 20 vs 11%

- Trombosis venosa; 2 vs 1%

- Alteraciones endometriales; 4 vs 1%

A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. Intergroup Exemestane Study

N= 4742Edad m: 64 añosN (-): 50 %N +: 43 %RH +: 81% Qx previa: 98%QT previa: 32 %

Tamoxifeno 20 – 30 mg

2 años

Tamoxifeno 20 – 30 mg 2 - 3 años

Examestano 25 mg 2 – 3 años

0 años

4 añosSupervivencia libre de enfermedad

1998 - 2003

N Engl J Med 2004;350:1081-92.

A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. Intergroup Exemestane Study

Pacie

nte

s v

ivos lib

res d

e e

nfe

rmed

ad

(%

)

Años despues de la aleatorizacion

End Point HR ( 95% CI)

Valor de P

SLE 0.67 (0.56-0.82)

<0.001

Supervivencia libre de Ca

Contralateral

SG

0.62 (0.50 -0.76)

0.44(0.20-0.98)

0.88(0.67 -1-

16)

<0.001

0.04

0.041

Eficacia exemestano vs TAM

Beneficio: 4. 7 %

91 %

86 %

Dolor: 33 vs 29 %, Ginecológicos: 5 v 9 %Artralgias: 5.4 vs 3.6 %

Diarrea: 4.2 vs 2 %Cólico: 2 vs 4 %

Trombosis: 1.3 vs 2.4 %

N Engl J Med 2004;350:1081-92.

Osteoporosis: 7.4 vs 5 .7 % p=0.023

Conclusiones:• Secuencia TAM – IA :

• Reducción 40 % en riesgo de recurrencia• Reducción 22 % en riesgo de muerte por cáncer• Tiempo de secuencia 2- 3 años a completar 5 años• Probable beneficio en protección osea ? • NCCN: Categoría 1

• Defecto de Meta análisis:• No incluye resultados BIG 1-98 – TEAM

TERAPIA EXTENDIDA

Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial

N= 6846 RE +N (-): 52 %T2: 43%No recurrencia locaNo recurrencia Contralateral Posmenopausica: 90 %Premeno: 10 %

N= 3428Tamoxifeno 10 años

N= 3418Tamoxifeno 5 años

RecurrenciaMortalidad por cáncer

1:1

Lancet. 2012 Dec 5

Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial

Inci

denci

a a

cum

ula

da (

%)

3.7% 2.8%

Tiempo (años)

Análisis de mortalidad

Tam x 10 a Tam x 5 a Log -Rank HR Valor P

RE + (3428

vs3418)Muertes totalC/ RecurrenciaS/ Recurrencia

Muerte sin recurrenciaCa endometrioEmbolismo pulmonarIsquema miocardio

639331308

116

41

127

722397325

63

21

63

-47.7-32.9-14.8

24.8

9.7

-20.2

0.87 (0.78 -0.97)

0.83 (0.72-0.96)

0.91 /0.78-1.06)

1.74 (1.30 -2.34)

1.87(1.13-3.07)

0.76(0.60 -0.95)

0.010.010.24

0.0002

0.01

0.02

Tamoxifeno 10 años > 5 añosReducción en recurrencia y mortalidad a 10 años

8 -10 % mujeres pre menopáusicasInhibidores de aromatasa?

El beneficio justifica la toxicidad?

Lancet. 2012 Dec 5

AnastrazolEstudio N Estrategia Resultados Consideraciones

CSGT6a

Natl Cancer Inst 2007;99: 1845 – 53

852 pacientes

PostmN0;68%T1;60%G2;55%

RE+;90%

5 años tamoxi

Aleatorización

a) Anastrazol x 3a(n=386)

b) Vigilancia(n=466)

Mediana de seguimiento; 63m

Recurrencia:Global; 12 vs 7%

(p=0.031)Loco – regional: 3.2vs

2.6% (p=0.56)A distancia: 7.5 vs 4.1%

(p=0.034)Contralat: 2.4 vs 1.6%

(p=0.4)

Reducción en recurrencia;

- Beneficio:5%

- SG; Beneficio de 1.5% (11.7 vs

10.3%; p=0.57)

Supervivencia libre de recurrencia SLR a distancia

J Natl Cancer Inst 2007;99: 1845 – 53

12 %

7 %

7.5 %

4 %

LetrozolEstudio N Estrategia Resultados Consideraciones

MA.17

Breast Cancer Res Treat.

2006;99(3):295.

5,187

PostmenopáusicaRE+ 97%N+;46%

Qt previa; 55%

Aleatorización Letro

(n=2,583) vs

placebo (n= 2,587)

en tx extendido por

5años

Med seguimeinto: 30meses

- Reducción recurrencia global:

- 42%: HR0.58 p<0.001)- Reducción en N-- ; 55% (HR;0.45

p<0.001)- Reducción en N+

-;39% (HR:0.61 p=0.004)

Beneficio absoluto a 3años:

a) recurrencia: 4.6%

b) N-; 7%c) N+; 3%

- Reducción de mortalidad en

N+; 2% (p=0.04);

Efectos Adversos

Breast Cancer Res Treat. 2006;99(3):295.

Porcentaje de pacientes (%)

Letrozol Placebo Valor de P

BochornosArtralgiasMialgiasSTVHipercolesterolemiaEventos CVOsteoporosisSuspensión de tratamiento por EA

5825156

165.88.1

4.9

5421128

165.66

3.6

0.0030.0010.0040.0050.79.79

0.003

.019

Conclusiones terapia extendida

• Resultados positivos sobre SLE/SLR- Ganglios positivos- Tumores >2cm

• SG, no modificada por el tratamiento

• Considerable toxicidad

• NCCN: Categoria 2b.

ENFERMEDAD METASTASICA

3,614 Mujeres Postmenopausicas con CaMa Re+ Operable, tratadas con Tamoxifen

Breast Cancer Res Treat. 2009;117(1):91-98

Tasa acumulada de recurrencia a 5 a para metástasis a distancia: 10.5%1

~75% de todas las recaidas tempranas son metastasis a distancia

Tasa d

e r

ecu

rren

cia

an

ual,

%

Años desde el diagnóstico

Global

Loco-regional

Distancia

Contralateral

5

5

4

3

2

1

043210

Incidencia de recaída posterior a tamoxifen

PREMENOPAUSICAS

Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials

J Clin Oncol 19:343-353. 2001

Estudio Agonistas LHRH

LHR + TAM Total

InternacionalEORTItalianoJapones

159542419

159532414

3181074833

Total 256 250 506

Sin tratamiento adyuvante previo: HT

Recurrencia: Local – Visceral - Hueso

RH: > 60 % +

Goserelina: 3 estudiosBuserlina: 1

Tamoxifeno 20: 3 estudiosTamoxifeno 30 mg: 1 estudio

Edad: 40 años m


Supervivencia Global: HR: 0.78 (IC 0.63 – 0.96) P= 0.02

Estado de los receptores PLE: < 2 años Metástasis Oseas

Reducción 22 % probabilidad de muerte

J Clin Oncol 19:343-353. 2001


Estado de los receptoresHR : 0.70 IC 0.58 to 0.85.

(P .0003)

Supervivencia libre de progresion

Tiempo (meses)

LHRH + TAMLHRH

Media de progresion: 8 meses: reduccion 30 %

p.0003

J Clin Oncol 19:343-353. 2001

POSMENOPAUSICAS

Inhibidor de aromatasa vs Tamoxifeno: primera línea

Cancer de Mama avanzado posmenopausicas

Anastrozol 1mg/do

Letrozol 2.5mg/do

Exemestano 25mg/d

Tamoxifeno (20mg/d)

R

Anastrozol Anastrozol Letrozol Exemestano

Número de pacientes

353 668 907 182

Tasa de respuesta global (%)

21 vs. 17 32.9 vs. 32.630 vs. 20

(P= 0.00006)46 vs 31

(P= 0.005)

Beneficio clínico (%)

59 vs. 46(P= 0.01)

56.2 vs. 55.549 vs. 38

(P= 0.001) NR

Tiempo de progresión (meses)

11.1 vs. 5.6 (P= 0.005)

8.2 vs. 8.2 9.4 vs. 6.0

(P= 0.0001)9.9 vs. 5.8 (P=0.028)

Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001;19(10):2596-2606. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21(11):2101-2109; Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18(22):3758-3767. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000;18(22):3748-3757; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008 ;26(30):4883-4890.

Mediana SLPFulvestrant 500 mg = 6.5 mFulvestrant 250 mg = 5.5 m

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR (95% CI): 0.80 (0.68, 0.94)P = .006

0

Pro

porc

ión

de p

acie

nte

sLib

res d

e p

rog

resió

n

Tiempo, meses

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

4 8 12 20 2416 28 403632 44 48

J Clin Oncol. 2010;28:4594-4600.

FUL 500n=362

FUL 250 n=374 P value

SLP (mo) 6.5 5.5 0.006

ORR (%) 9.1 10.2 0.795

CBR (%) 45.6 39.6 0.100

Mejoría en tiempo libre de progresión: 1 mes Sin diferencias en supervivencia global y respuestas

Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer

Inhibición de vía PI3K/AKT/mTOR en Cancer de

mama avanzado

Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247; Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284:6361-6369; Miller TW, et al. J Clin Invest. 2010;120(7):2406-2413

mTOR interactúa con señalización del RE así como

factores de crecimiento incluyendo IGF-1, VEGF, ErbB

mTOR

RTKs:EGFR, HER2, IGF1-R

ProliferaciónSupervivenciaInvasión

Metabolismo celularAngiogénesis

PP

AKT

PI3K

S6K1

PTEN

TSC2 TSC1

RECoASrc

REP

MAPK

Ras

InhibidormTOR

REP

REP

EREs AP-1/SP-1TFs-REs

CoAP

REP

CoAP

CoAP

AP-1 TFs

Expresión genómica(GFs, RTKs)

E

Nuclear/genomico

No nuclear/no genomico

Supresores inactivados

Activación de factores de transcripción

Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study

• Punto final primario: Beneficio clinico (RC + RP + SG) a 6 meses

• Punto final secundario: TP, SG, Respuestas y seguridad

Cáncer de mama metastásico

(N = 111)

• Hormono resistentes • Postmenopáusicas• RH+, HER2–• Terapia con IA previa• Tamoxifeno o quimioterapia previa permitida

TAM (20 mg/d) + EVE (10 mg/d) (n = 54)

TAM (20 mg/d)(n = 57)

.J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 6 12 18 24 30

Pro

ba

bil

ida

d

Pro

gre

sió

n

Meses

• Resistencia primaria

– TAM: 3.8 meses

– TAM + RAD: 5.4 meses

– HR = 0.70 (0.40-1.21)

– p = NS (análisis exploratorio)

• Resistencia secundaria

– TAM: 5.5 meses

– TAM + RAD: 14.8 meses

– HR = 0.46 (0.26-0.83)

– p = 0.0087 (análisis exploratorio)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 6 12 18 24 30

Pro

ba

bil

ida

d P

reg

res

ión

Meses

TAM

TAM + RAD

Tiempo a la Progresión como Función de la Resistencia Hormonal Intrínseca


.J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724

76

• Resistencia Primaria

– N (%) de eventos

– TAM: 15 (54%)

– TAM + RAD: 12 (46%)

– HR = 0.73 (0.34-1.55)


• Resistencia Secundaria

– N (%) de eventos

– TAM: 16 (55%)

– TAM + RAD: 4 (15%)

– HR = 0.21 (0.07-0.63)


TAM

TAM + RAD

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 440.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Meses

Pro

ba

bili

da

d d

e s

ob

rev

ida

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 400.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Meses

Pro

ba

bili

da

d d

e s

ob

rev

ida

Supervivencia Global en función de la Resistencia Hormonal Intrínseca


.J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724

77

Incidencia, n (%)TAM

n = 57TAM + EVE

n = 54

Grado Cualquiera 3/4 Cualquiera 3/4

Eventos Adversos más comunes (EAs) Fatiga Estomatitis Rash Anorexia Diarrea Náusea Vómito Pneumonitis Tromboembolia Dolor

30 (52.6)4 (7.0)4 (7.0)

10 (17.5)5 (8.8)

20 (35.1)7 (12.3)2 (3.5)4 (7.0)

49 (90.7)

6 (10.5)00

2 (3.5)00

2 (3.5)2 (3.5)4 (7.0)

10 (18.5)

39 (72.2)30 (55.6)24 (44.4)23 (42.6)21 (38.9)19 (35.2)9 (16.7)9 (16.7)5 (8.8)

44 (81.5)

3 (5.6)6 (11.1)2 (3.7)4 (7.4)1 (1.9)2 (3.7)

01 (1.9)3 (5.6)5 (9.3)

Reducción de dosis por EA 0 (0) 11 (20)

Discontinuación de tratamiento por EA 4 (7.0) 12 (22)

Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724Bourgier C, et al. ECCO-ESMO 2011; Abstract 5005

Eventos Adversos

Conclusion:• Tamoxifeno + Everolimus:

• Mejora el tiempo a la progresión:• 14 m vs 5.5 m : 46% disminución el riesgo

• Mejora la supervivencia global:• Reduce 55 % riesgo de muerte HR, 0.45; 95% CI, 0.24

to 0.81

• Mayor beneficio en pacientes con resistencia secundaria

• Toxicidad;• Fatiga, Rash , anorexia y diarrea manejables

EVE 10 mg/d+

EXE 25 mg/d (n = 485)

Placebo+

EXE 25 mg / d (n = 239)

2:1

N = 724Postmenopáusicas RH+

Recurencia o progresión IA

Mets: Higado ( 30%) Hueso (70%) Pulmon ( 10%)

PLE: > 24 m

+ 3 terapias previasObjetivos:

Primario: SLP (evaluación local y central)

Secundario: SG, TRG, CV, seguridad, marcadores óseos, FC

N Engl J Med

2012;366:520-9.

Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer

(BOLERO-2)

0

20

40

60

Su

perv

iven

cia

lib

re d

e p

rog

resio

n (

%)

80

100

A B

Ttiempo ( semanas9

0 6 121824 303642485460667278 849096102108114

EVE + EXEPBO + EXE

188/271

Events/Patients (n)

116/135

EVE + EXEPBO + EXE

6.83 meses

Median PFS

2.76 mesesEVE + EXEPBO + EXE

HR = 0.47 (95% CI = 0.37, 0.60) HR = 0.41 (95% CI = 0.31, 0.55)

9.86 meses

Median PFS

4.21 meses

0

20

40

60

80

100

0 6 121824303642485460667278849096102108114120

0

0

Censoring Times

EVE + EXEPBO + EXE

122/214

Events/Patients (n)

84/104

Censoring Times

SLP en pacientes con (A) y sin (B) involucro visceral

Campone M, et al. EMSO 2012; abstract 324PD (poster)

BOLERO-2 Resultad

Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer(BOLERO-2)

Ttiempo ( semanas9

Su

perv

iven

cia

lib

re d

e p

rog

resio

n (

%)

0

20

40

60

80

100

Time, wk0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108

EVE + EXEPBO + EXE

Number of Patients Still at Risk105 95 88 75 72 65 53 47 41 30 20 13 7 6 5 3 2 1 046 35 30 24 19 14 12 10 5 3 1 1 1 0 0 0 0 0 0

Pro

gre

ssio

n-F

ree S

urv

ival,

%

EVE + EXEPBO + EXE

48/105

Events/Patients (n)

33/46

EVE + EXEPBO + EXE

12.88 meses

Median PFS

5.29 meses

HR = 0.33 (95% CI = 0.21, 0.53)

Censoring Times

Pacientes con metástasis óseas únicas

Campone M, et al. EMSO 2012; abstract 324PD (poster).

BOLERO-2 Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer(BOLERO-2)

Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520.Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).


EVE + EXE(n=482), %

PBO + EXE(n=238), %

Todos los

grados Grado 3 Grado 4

Todos los

grados Grado 3 Grado 4

Estomatitis 59 8 0 11 < 1 0

Erupción 39 1 0 6 0 0

Fatiga 36 4 < 1 27 1 0

Diarrea 33 2 < 1 19 < 1 0

Disminución del apetito 30 1 0 12 < 1 0

Náusea 29 < 1 < 1 28 1 0

Neumonitis no infecciosa 15 3 0 0 0 0

Hiperglucemia 14 5 < 1 2 < 1 0


Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520.Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

Conclusiones:• Everolimus + Exemestano:

• Impacto en supervivencia libre de progresión:

• Beneficio en metástasis no viscerales 9 vs 4 meses• En metástasis viscerales: 6.8 v 2 m• Metástasis óseas únicas: 12.8 vs 5.2 meses

Todos los grupos con beneficio

• Eventos adversos:• Estomatisis, fatiga, rash, anorexia y diarrea.

• Pendientes reporte de resultados de Supervivencia Global

dr marco antonio garcia hernandez r3om. hormonas sexuales y cáncer de mamafármacoshormonoterapia...

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