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ENDOMETRIOSIS Y REPRODUCCIÓN

Ginecólogo Obstetra

Máster en Reproducción Humana

DR. MARCO GARNIQUE MONCADA

Table 2Success rates of IVF in women with deep endometriosis.

Study (reference) Study period Country Study design

Type of lesions Data given

No. of patients CP (%)

Live births (%)

Bianchi et al., 2009 (35)

2005–08 Brazil Prospective DE Per cycle 105 24% n.r.

Matthieu d'Argent

et al., 2010 (36)

2007–08 France Retrospective Colorectal endometriosi

s

Per cycle 29 12 (41%) 8 (27%)

Ballester et al., 2012

(37)

2007–08 France Retrospective DE + endometriom

a

Per patient 73 35 (48%) n.r.


(38)

2005–11 France Prospective Colorectal endometriosi

s

Per patient 75 32 (43%) n.r.


(39)

2007–10 France Prospective DE Per patient 142 86 (61%) n.r.

Papaleo et al., 2014

(40)

2008–09 Italy Retrospective DE Per patient 24 7 (29%) n.r.

Note: Literature review on studies specifically reporting on IVF results in women with deep endometriosis (January 2000 to June 2015).

CP = clinical pregnancy; DE = deep endometriosis; n.r. = not recorded.

DEFINICION:

Presencia de tejido endometrial ectópico con una estructura histológica y una función idéntica a la de la mucosa uterina. El cual induce una reacción inflamatoria crónica.

Bulletti C, et al. Endometriosis and Infertility. J Assist Reprod Genet 2010;27:441-7

• Dr. Karl Freiherr von Rokitansky, Patólogo Austriaco, quien en 1860 escribió acerca de ésta condición.

• Dr. Jhon A. Sampson, Ginecólogo, en 1921, describió como causa “Menstruación Retrógrada”

Dos tipos clínicos y patologías distintas:

• Adenomiosis o endometrosis interna, que es invasión del miometrio por tejido endometrial.

• Endometriosis, donde el tejido endometrial se encuentra afectando tejido extrauterino, o la serosa uterina.

Meredith SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography for the diagnosis of adenomyosis: systematic review y metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2009

ADENOMIOSIS

ADENOMIOSIS

• Presencia de glándulas y estroma endometriales en el espesor del miometrio, junto con la hiperplasia e hipertofia de fibras musculares lisas

• ADENOMIOMA: Área de adenomiosis encapsulada por tejido endometrial. Que debe ser difernciado del mioma.

ADENOMIOSIS

• La proporción de Dx pre Qx: 2,6 al 26%.

• El Hallazgo anatomopatológico: 5 a 70%.

• CLÍNICA:

– Dismenorrea

– Menometrorragia

– Dispareunia

– Subfertilidad

ECOGRÁFICAMENTE . . .

• Aumento difuso y globuloso del tamaño uterino sin

presencia de miomas.

• Ecoestructura miometrial distorsionada y heterogénea con disminución o incremento global de la ecogenicidad.

• Imágenes quísticas anecoicas de tamaño variable distribuidas en el miometrio.

• Engrosamiento asimétrico de las paredes uterinas.

• Estriaciones lineales sub-endometriales con patrón

radiado.

• Pérdida de la interfase habitual endometrio-miometrio.

S. Chopra, A. S. Lev-Toaff, F. Ors, et al. Adenomyosis: Common and Uncommon Manifestations on Sonography and Magnetic Resonance Imag ing. J Ultrasound Med 2006; 25:617- 627

• ADENOMIOSIS

– Afecta el trasporte de gametos y embrión

– Altera el proceso de Implantación.

FIV puede conseguir embriones para transferir, aunque en algunos casos es necesario prepara previamente con a-GNRH

Pathophysiology of adenomyosis-associated

infertility

• Altered uterine peristaltic activity

• Altered endometrial function and receptivity

• Impaired implantation

• Altered decidualization

• Abnormal concentrations of intrauterine free radicals

ENDOMETRIOSIS

ENDOMETRIOSIS

FRECUENCIA: • 5 a 10% de mujeres en edad reproductiva.(200 millones en todo el mundo) • Hasta en 70% de mujeres infértiles (1) TEORÍAS: • Teoría de Meick tejido endometrial por fuera de la cavidad uterina a expensas

de los conductos de Muller. • - Teoría de Sampson Colonización retrograda (1) • - Teoría de Meyer Metaplasia Celomica. - Teoría de las células de Stem/progenitoras extrauterinas originarias de la médula ósea pueden diferenciarse dentro del tejido endometriósico (Esto se soporta como una teoría de origen no endometrial a partir de confirmación histológica de tejido endometriósico en pacientes sin endometrio menstrual, tal como sucede en síndrome Rokitansky- Kuster-Hauser. - Teoría de la metástasis benigna, sostiene que los implantes ectópicos endometriales son resultado de la diseminación linfática o hematógena

1Bulum SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268-79 Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of Endometriosis. Obstet Gynecol Clin Noth Am 1997;24:235-58

ENDOMETRIOSIS

• Se detectó Integrina &VB3, marcador casi selectivo. (1)

• Las cél que se descaman no expresan cadherina –E (mol´écula de adhesión celular), en cambio sí expresan Integrina &VB1. (2)

• Cuentan con moléculas de adhesión celular específicas como MMP-3, MMP-7, MMP- 9, que sirven para remodelar, interaccionar y adherirse. (3)

TODO ESTO PERMITE SEÑALAR: QUE LAS CÉLULAS DE LAS MUJERES CON ENDOMETRIOSIS MUESTRAN FENOTIPOS ESPECÍFICOS , ES DECIR QUE EL FONDO ES GENÉTICO

1 Lessy B, Castelbaum A, Sawin S, Buck C, Schinnar R, Bilker W, et al. Aberrant expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:643-49. 2 Van der Linden P, y col. Expression of integrins and E-cadherin in cells from menstrual effluent, endometrium, peritoneal fluid, peritoneum and Endometriosis. Fertil Steril 1994; 61: 85-90. 3 Zhang J, Salamonsen L. In vivo evidence for active m. J Clin End Metab 2002; 87:2346-2351atrix metalloproteinases in human endometrium supports their role in tissue breakdown at menstruation

DIAGNÓSTICO

• Historia Clínica

- Infertilidad

- Dolor pélvico (VPP 41%)

- Dismenorrea (s: 65% y E: 70%)

- Dispareunia

- Hemorragia Uterina Anormal.

Se recomienda que se debe considerar el diagnóstico de endometriosis ante la presencia de: Síntomas ginecológicos: dismenorrea, dolor pélvico no cíclico, dispareunia profunda, infertilidad y fatiga.

Historia Clínica

• Examen físico: Los hallazgos dependen de la gravedad y localización.

- Nódulos, profundamente infiltrados son mas confiablemente detectados cuando el examen clínico es realizado durante la menstruación (Koninckx et al., 1996). (Nivel de evidencia III)

- Dolor fondo de saco posterior

- Engrosamiento parametrial

- Masas anexiales

- Retroversión o fijación uterina.

- Lesiones cutáneas, vaginales, umbilicales, perineales

ESHRE

• ENDOMETRIOSIS CONFIRMADA:

• Ag GnRH

• Danazol

• AOC

• Progestágenos

• SOSPECHA ENDOMETRIOSIS:

• ACO

• Progestágenos

ACO / PROGESTÁGENOS

• Generar un estado de Pseudoembarazo • Tratamiento contínuo de entre 6 a 12 meses • Generaran:

– Anovulación – Decidualización – Aciclicidad – Atrofia del endometrio eutópico y ectópico – Reducción de la Inflamación peritoneal

• Progestágenos: – Atrofia endometrial – Supresión de los rcp Estrógenos – Supresión de las Metaloproteinasas

EXAMENES AUXILIARES

• CA 125

• US

• LPC

• HISTOLOGÍA

• RMN

IMPACTO EN LA FERTILIDAD . . .

• La TASA DE FECUNDIDAD en parejas normales es de 25% por mes.

en endometriosis no tratada ronda un 2-10%, aunque los tratamientos médicos no han demostrado mejorar las tasas de gestación y solo parecen contribuir al retraso en el tratamiento de lograr un embarazo.

POSIBLES MX PROPUESTOS . . .

• DISTORSIÓN DE LA ANATOMÍA PÉLVICA.- Por adherencias entre órganos.

• FUNCIÓN PERITONEAL ALTERADA.- Peritoneo inflamado, fluido peritoneal incrementado (MODIFICACIÓN TANTO EN COMPOSICIÓN Y VOLUMEN DE 20 A 200 mL), > Macrófagos y Linfocitos, ácido fosfato, Pg F2a, Pg E2, factores de complemento C3c y C4, ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL Y CELULAR.- Aumento de anticuerpos y autoanticuerpos, células con actividad citotóxica, todo esto altera el desarrollo del folículo, la ovulación, la calidad ovocitaria, el desarrollo embrionario y la implantación. NOS2(oxido nítrico sintetasa producida por Macrófagos y es citotóxica, es defavorable: ESPERMA, EMBRIONES, IMPLANTACIÓN Fx OVIDUCTAL)


• ANORMALIDADES ENDOCRINAS Y OVULATORIAS.- Genera folículo luteinizado no roto, fase lútea inadecuada, pico de LH prematuro y múltiple, esteroidogénesis reducida.

• TASA DE FECUNDACIÓN.- No se ha encontrado alteración en la fecundación(*)

• ALTERACIÓN EN LA IMPLANTACIÓN.- Microambiente endometrial hostíl, las secreciones tubarias y endometriales (*)

• DISMINUCIÓN DE LOS MARCADORES BIOQUÍMICOS DE IMPLANTACIÓN.- HOXA10 y avB3 disminuido en el endometrio. la avB3 se recupera tras tratamiento con a-GnRH y ablación de implantes.

• CONTRACTILIDAD ENDOMETRIAL.- Contracciones subendometriales retrógradas (en direccción opuesta al orificio cervical), también incremento en su frecuencia. También el 85% de éstas pacientes tienen adenomiosis asociada en la resonancia (RMN) y que tienen disperistaltis e hiperperistaltis.

• MALA CALIDAD OVOCITARIA Y EMBRIONARIA.- Los embriones se desarrollan más lentamente (1)


Simón C, Remohí J, et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod 1994; 9:725-9

Eventos Relacionados a alteraciones en la Foliculogénesis

Disminución del Estradiol preovulatorio

Alteraciones en el pico de la Hormona Luteinizante

Insuficiencia del Cuerpo Lúteo

Folículo Luteinizado No Roto

Niveles Bajos de Progesterona

Disminución de la Concentración de los LH-r

Alteraciones en el VEGF

Incremento en la secreción de la Prolactina

Surrey SH, Halme J. Endometriosis as a cause of infertility. Obstet Gynecol Clin Nth Am 1989; 16:79-91

Endometrioma tipo I

Quístico, con límites precisos, pared gruesa, contenido homogéneo y baja econecidad. S: 95%

Endometrioma tipo II

Contenido heterogéneo y zonas internas de distinta ecogenicidad, con imágenes a modo de tabiques o niveles

Tipo III

Homogéneos, anecoicos, similar al de los folículos

Bajo-Arenas J. Ultrasonografía ginecológica. Madrid: Marbán;1998;5:111-119

• ENDOMETRIOSIS MÍNIMA – LEVE

• ENDOMETRIOSIS MODERADA - SEVERA

TRATAMIENTO DE INFERTILIDAD ASOCIADA A ENDOMETRIOSIS EN ENFERMEDAD

CONFIRMADA

Consejería en Reproducción asistida en endometriosis.

INSEMINACIÓN INTRAUTERINA.

• El tratamiento con inseminación intrauterina (IUI) mejora la fertilidad en endometriosis mínima y leve; IUI con estimulación ovárica es efectiva (1,2)

1 Tummon IS, et al. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility assciated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997;68:8-12. 2 Costello MF. Systematic review of the treatment of ovulatory infertility with clomiphene citrate and intrauterine insemination. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004; 44:93-102

TRATAMIENTO DE INFERTILIDAD EN ENDOMETRIOSIS CONFIRMADA

TRATAMIENTO DE INFERTILIDAD EN ENDOMETRIOSIS CONFIRMADA

INSEMINACIÓN INTRAUTERINA.

• Se requiere que exista:

– TRAOMPAS PERMENABLES

– FACTOR MASCULINO NORMAL O LEVEMENTE ALTERADO

1 Tummon IS, et al. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility assciated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997;68:8-12. 2 Costello MF. Systematic review of the treatment of ovulatory infertility with clomiphene citrate and intrauterine insemination. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004; 44:93-102

MOTILIDAD DEL ESPERMA

• La Motilidad del esperma y la capacidad fertilizante se vieron impactadas severamente por el líquido peritoneal.

• La capacidad de transporte uétro tubárico está alterada

• La asociación con Adenomiosis, disperistaltis o hiperperistaltis.

• Hay niveles patofisiológicos del Factor Inhibidor de la migración del Macrófago, que no permiten una adecuada capacitación de los espermatozoides.

• ENDOMETRIOSIS MÍNIMA – LEVE

• ENDOMETRIOSIS MODERADA - SEVERA


CONFIRMADA

• Deben ser sometidas a un tratamiento de ALTA COMPLEJIDAD aquellas clasificadas dentro de los CRITERIOS de la AFS como:

ENDOMETRIOSIS MODERADA O SEVERA (1)


CONFIRMADA

• Deben ser sometidas a un tratamiento de ALTA COMPLEJIDAD aquellas que PRESENTEN: – COMPROMISO TUBO-PERITONEAL QUE DIFICULTEN

FUNCIONABILIDAD TUBÁRICA. – ANTECEDENTE DE OOFORECTOMÍA UNILATERAL O

CISTECTOMÍA PREVIA. – DOS A CUATRO INSEMINACIONES FALLIDAS. – ANTECEDENTES DE CIRUGÍAS EXCISIONALES O ABLATIVAS

DE REPETICIÓN. – FACTOR MASCULINO MODERADO O SEVERAMENTE

AFECTADO


CONFIRMADA

• Diversos estudios demuestran que las mujeres con endometriosis en todos los grados . Tratadas con FIV o ICSI, tienen tasas de embarazo inferiores en Relación a infertilidad por factor tubárico.

Wardle PG, et al. Endometriosis and ovulatory disorder: reduced fertilization in vitro compared with tubal and unexplained infertility. Lancet 1985;2:236-9. Dmowski WP, et al. The effect of endometriosis its stage and activity, an of autoantibodies on in vitro fertilization an embryo transfer success rates. Fertill Steril 1995; 63:555-62. Opoien HK, et al. In vitro fertilization is a succeeful treatment in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2012; 97:912-8

PROTOCOLOS DE EOC

• Los protocolos largos con GNRH-a con FSH-r o HMG, parecen ser más útiles que los que esquemas con GnRH-ant

Dechaud H, et al. A review: Endometriosis and in vitro fertilization . Gynecol Endocrinol 2009; 25:717-21

EN ENDOMETRIOSIS SEVERA O POST CIRUGÍA . . .

RESULTADOS CON GnRH-a EN Down regulation prolongada postcirugía antes de FIV

38 pacientes

Diagnóstico laparoscópico de Endometrioma , Endometriosis Severa

Aplicación inmediata de LEUPROLIDE de depósito post cirugía

Tratamiento entre 3 a 6 meses

Inicio de la Estimulación 3 semanas después de la ultima aplicación de LEUPROLIDE

Esquema de estimulación: - Tres días de pretartamiento con E2 4mg/día vía oral. - Estimulación con HMG

21 EMBARAZOS clínicos

SERIE DEL AUTOR: Fernando Gaviño Gaviño

• Deben ser sometidas a un tratamiento de ALTA COMPLEJIDAD aquellas clasificadas dentro de los CRITERIOS de la AFS como:

ENDOMETRIOSIS MODERADA O SEVERA

• FIV es un tratamiento apropiado especialmente si la función tubárica está comprometida, si hay también un adecuado factor masculino.


CONFIRMADA

• Las tasas de embarazo con FIV son menores en pacientes con endometriosis que en las que tienen infertilidad tubárica. (Nivel I)

• La quistectomia ovárica laparoscopica es recomendada si un endometrioma ovárico > 4 cm de diámetro: – Ésto permite confirmar el diagnostico por AP. – Reduce el riesgo de infección. – Mejora el acceso a los folículos. – Posiblemente mejora la respuesta ovárica.


CONFIRMADA

• Tratamiento prolongado con un agonista de la GnRH antes de la FIV en endometriosis moderada a severa debería ser considerado y discutido con los pacientes porque se han visto mejoras en las tasas de embarazo. (Nivel II)


CONFIRMADA

• TRA BAJA COMPLEJIDAD: – EOC + CD – EOC + IIU

• TRA ALTA COMPLEJIDAD: – FIV – ICSI – MICROMANIPULACIÓN DE EMBRIONES – HATCHING – OVODONACIÓN

CONCLUSIONES

• La Endometriosis es una Enfermedad Estrógeno Dependiente que afecta entre el 10% al 15% de las mujeres en edad reproductiva.

• Hay una bien establecida asociación entre Endometriosis e Infertilidad, además las causas son multifactoriales: Mecánica, Molecular, Genética, Mediambiental.

• El Mejor método de tratamiento de la Infertilidad asociada a la

Endometriosis es una desición individualizada.

• Las TRAAC es actualmente el tratamiento más efectivo en Endometriosis Asociada a Infertilidad.

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