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CID e Coagulopatia da diluizioneMeccanismi fisiopatologici, identificazione ed

effetti

Dr.ssa Stefania Tonelli

Day Hospital Area Omogenea Internistica

Ospedale di Pavullo

15 Ottobre 2016

Gli attori dell’emostasi

�• Piastrine

�• Fattori della fase plasmatica VII; XII, XI, IX ,VIII; X, V, II e I

�• Inibitori fisiologici (TFPI, ATIII, Proteina C e S)

�• Sistema fibrinolitico (plasminogeno, plasmina)

Sindrome acquisita, caratterizzata dall'attivazione intravascolare del sisitema emostatico e dall'insorgenza simultanea di trombosi (micro) vascolare disseminata, con conseguente ischemia e insufficienza di molti organi (MOF). A causa della continua attivazione, degradazione (e mancata sintesi) dei fattori della coagulazione, si può avere il consumo dei componenti del sistema emostatico, con conseguenti manifestazioni emorragiche polidistrettuali

CID(Coagulazione intravascolare disseminata)

definizione

Attivazione del sistema emostatico

EMOSTASI

Sepsi

Ab/Ag

Necrosi

NeoplasiaTrauma

Gravidanza Infiammazione

… … …

•Patolgia Ostetrica embolia liquido amniotico, Abruptio placentae, ritenzione di feto morto•Infezioni sepsi da Gram- e Gram+,virali, da protozoi es Malaria, rickettsie•Neoplasie solide ed ematologiche prostata, stomaco, pancreas, ovaio, mammmella (metastasi), LMA3•Shock (settico)•Traumi e ustioni•Patologie allergiche autoimmuni collagenopatie, reazioni anafilattiche•Epatopatie•Malfarmazioni vascolari aneurismi aortici, emangiomi giganti

CID Cause

-Correlate alla gravità delle alterazioni dell’emostasi, alla patologia di base, o a entrambe

-Emorragia in CID acuta:     • sanguinamento da punture venose  • petecchie ed ecchimosi  • emorragie gravi GI, polmoni, SNC

-Emorragia in CID cronica:

• di lieve entità,mucocutanee 

Manifestazioni Cliniche della CID

-Da ipercoagulabilità:

    • trombosi microvascolare   • insufficienza d'organo  • trombosi macrovascolare

•embolia cerebrale

Manifestazioni Cliniche della CID

Test di Laboratorio per la diagnosi di CID

    • in pazienti con sospetto di CID si suggerisce l'uso dello score ISHT per effettuare diagnosi (C)

  • in pazienti con LMA con sospetto di CID si suggerisce l'uso dello score JMWH, od in alternativa lo score ISTH per effettuare diagnosi (C)

  • in pazienti con sospetto di CID non si suggerisce l'uso dello score JMWH o dello score Korean Society on Thrombosis and Haemostasis per fare diagnosi (D)

Linee guida SISET 2010



��• in pazienti ostetriche con sospetto di CID non si suggerisce l'uso di uno score specifico per effettuare diagnosi (D)

� • in pazienti con sospetto di CID non si suggerisce l'uso della Wave-form analysis per effettuare diagnosi (D)



 • in pazienti con sospetto di CID non si suggerisce l'uso isolato di uno dei seguenti test: PT, APTT, fibrinogeno, piastrine, ATIII, D-Dimero, proteina C, FDP, fibrina solubile, fibrinopeptide A, complesso plasmina-antiplasmina, inibitore dell'attivatore del plasminogeno AT modificata, complesso trombina-antitrombina, test del solfato di protomina, test di gelificazione all'etanolo, test di generazione di trombina, fattore VII attivato, fattore di von Willebrand (D)

Diagnosi di CID

� • presenza di patologia associata a CID

� • evidenza clinica di vasculopatia occlusiva e/o sanguinamento patologico

� • laboratorio: nessun test è sufficientemente sensibile e specifico. Valutare una serie di test



��• PT � • aPTT� • Fibrinogeno

• D-Dimero • Antitromibina • Conta Piastrinica

• Striscio di sangue periferico • Dosaggio dei fattori della coagulazione


Carola von ffKap , SH (ASCP).

Schistociti nel sangue periferico

Bull, 1970

Genesi degli schistociti

Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001

Relazione tra «overt DIC score» e mortalità a 28 giorni

Bakhtiari K, et al. Crit Care Med 2004;

“ ‐‐‐‐Non Overt” DIC Score

Enfasi sull’evoluzione delle alterazioni dell’emostasi e aggiunta di marcatori (proteina C, AT) per aumentare la specificità

•

“ ‐‐‐‐Non Overt” DIC Score

Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001

Relazione tra ‐‐‐‐«non overt DIC score» e mortalità a 28 giorni

sopravvissuti deceduti

Toh CH Blood Coag and Fibrinol 2005

Fasi della CID

Fase I   • attivazione “compensata” dell'emostasi

Fase II • attivazione “scompensata” dell'emostasi

Fase III • CID “CONCLAMATA”

Fase I

�• Clinica: silente

• Laboratorio: ATIII↓ piastrine, PT, APTT,TT n D-Dimero, F1+2, TAT↑

Fasi della CID

Fasi della CID

Fase II  • Clinica: sanguinamenti da lesioni (es punture venose), segni di danno d'organo

• Laboratorio: ATIII, piastrine, fattori della coagulazione ↓ D-Dimero,F1+2, TAT ↑↑ PT, APTT TT ↑

Fasi della CID

Fase III   • Clinica: sanguinamenti diffusi, MOF

•Laboratorio: ATIII, piastrine, fattori della coagulazione ↓↓ D-Dimero,F1+2, TAT ↑↑↑ PT, APTT, TT ↑↑

Diagnosi Differenziale

    • iperfibrinolisi

  • sindrome di Moschcowitz/HUS

  • grave epatopatia

• HIT

• emodiluizione da emorragia/trasfusione

Terapia della CIDLinee guida SISET 2010

�� • Antitrombina: non suggerita in CID con sepsi, epatopatia e patologie ostetriche (D) • Eparina a bpm o non frazionata: non suggerita in epatopatie e in presenza di anomalie vascolari (D)� • Eparina a bpm o non frazionata: non suggerita in

CID in pazienti con sepsi, chirurgici, politrauma patologia ostetrica, portatori di neoplasie solide ad esclusione della profilassi del tromboembolismo venoso nella CID senza sanguinamento (D)

Terapia della CID

�� • Sangue Intero e Plasma: non suggerito l'utilizzo in paz con CID e sepsi e con neoplasie solide ed ematologiche (D) • Plasma fresco, crioprecipitato e trasfusione di piastrine: consigliati in pazienti con CID e sanguinamento in atto (D)� • Dermatan Solfato: no suggerito in pazienti con

CID e neoplasie ematologiche (D) • Fattore VII attivato ricombinante: non suggerito l'uso routinario in CID e patologie ostetriche, neoplasie solide, ferite da arma da fuoco (D)


• Gabesato: non suggerito in pazienti con CID e neoplasie solide ed ematologiche, patologia ostetrica sepsi e chirurgici (D) • Proteina C attiva: non suggerita in CID con patologia osterica (D) • Proteina C zimogeno: non suggerita nei bambini con CID e sepsi (D) • CID cronica e senza emorragia non suggerito l'uso di terapia di supporto indipendentemente dai risultati dei test di laboratorio (D)

Terapia della CID


Terapia della CID

• Proteina C attiva ricombinante: suggerito l'utilizzo in pazienti con sepsi severa/shock settico con alto rischio di mortalità e APACHE II>25 (per EMEA almeno 2 organi compromessi) e CID (D)

•


Plasma fresco, crioprecipitato e trasfusione di piastrine: consigliati in pazienti con CID e sanguinamento in atto (D)


Terapia della CID

• CID cronica e senza emorragia non suggerito l'uso di terapia di supporto indipendentemente dai risultati dei test di laboratorio (D)

• In mancanza di dati di letteratura, l'uso della terapia di supporto in situazioni nelle quali il rischio emorragico è ritenuto troppo alto in attesa che la terapia della patologia di base faccia effetto viene lasciato a discrezione del medico curante (D) www.siset.org

Terapia della CID

• Plasma fresco congelato 10-15 ml/Kg

• Crioprecipitato o concentrato di fibrinogeno se i livelli circolanti di fibrinogeno sono <1g/L

• Piastrine obiettivo PLT>50 migliaia/mmc


Terapia di supporto

Terapia della CID

CONCLUDENDO

La terapia della CID deve essere al tempo stesso:

• EZIOLOGICA

• PATOGENETICA

• SOSTITUTIVA

Coagulopatia da diluizione (modello “trauma”)

• coagulopatia sistemica acuta

• esaurimento, disfunzione, e/o diluizione dei fattori di coaugulazione

• “squilibrio dinamico”: fattori procoagulanti, fattori anticoagulanti, piastrine, funzione endoteliale, fibrinolisi

• ipotermia, acidosi metabolica, ipocalcemia

• EMODILUIZIONE DA TRASFUSIONE

Coagulopatia da diluizione Fisiopatologia (modello “trauma”)

• perdita: emorragia, coagulopatia da iperconsumo (riduzione quantitativa di tutti i fattori) • diluizione cristalloidi/colloidi: fattori di coagulazione e piastrine

• fattori associati: ipotermia, acidosi metabolica, ipocalcemia, inibitori piastrinici, anticoagulanti, TRAUMA

• iperfibrinolisi

Coagulopatia da diluizione Fisiopatologia (modello “trauma”)

• Determinata da volume e tipo di fluidi infusi• Attenuata da ipotensione permissiva e riduzione dei volumi infusi pre-ospedale• Aggravata da alcuni nuovi tipi di fluidi (es. ipertonica salina con o senza destrano, nuovi colloidi, ossigenatori artificiali)

TRIADE mortale (paziente con trauma)

• AcidosiAcidosi

• • IpotermiaIpotermia

• • CoagulopatiaCoagulopatia

ACIDOSI

�Una diminuzione anche modesta del pH, specie in presenza di ipotermia, compromette la funzione degli enzimi della coagulazione e delle piastrine�Una diminuzione del pH da 7.4 a 7 riduce l’attivazione della protrombina (FII) dal complesso protrombinasico (FXa/FVa) del 70%

IPOTERMIA

�Sottovalutata perché esami di laboratorio eseguiti a 37 °C�Sottovalutata perché non si riesce comunque a riprodurre effetto di ipotermia sul sistema cellulare �Non si riesce a valutare la diminuita funzione piastrinica dovuta ad ipotermia

COAGULOPATIAQuant’è “abbastanza”?….

parametro in paz. critici* adeguati per in paz. in emostasi TAO

PT%/ INR 46 / 1.7 INR 1.5-2 17 / 3.7II 32% 20-40% 23%VII 32% 10-20% 12%IX 60% 25-30% 25%X 34% 10-20% 25%V 14% >25% 37%

*T Staudinger et al, Intensive Care Med 1999;25:1105; #G Muleo et al, Blood Coag Fibrinol 1999;10:521;§RW Colman et al, Hemostasis and Thrombosis, 3rd edition, 1994.

I fattori della coagulazione in alcune condizioni patologiche

Un Ht del 20% inibisce adesione ed aggregazione piastrinica in modo analogo a quello che si

osserva con plt=20.000Varon D et al. Thromb Res 1997;85:283-294

ANEMIA

TERAPIA (Emoderivati)

• Emazie concentrate (EC)

• Sangue Fresco Intero

• Plasma fresco congelato (FFP) e Piastrine

+3.5% rischio di morte per ogni unità di PFC trasfusa

TERAPIA (Emostatici)

Fattore VII ricombinante Indicazioni approvate in Europa

• Emofilia congenita con inibitore

• Emofilia acquisita

• Carenza congenita di FVII

•Tromboastenia di Glanzmann con presenza di

anticorpi anti GP IIb-IIIa

TERAPIA (Emostatici)

Fattore VII ricombinante

Impiego off-label nell’emorragia critica da cause diverse

•Coagulazione da anticoagulanti orali

•Estese ustioni, politraumatismi

•Emorragia alveolare diffusa

•Sanguinamento da varici esofagee

•Emorragia dopo trapianto di cellule staminali

•Emorragie cerebrali spontanee

ACIDOSI

Piastrine:più che tappi….

�Authors’ conclusions�In the six available RCTs of elective surgery, fibrinogen concentrate appears to reduce transfusion requirements, but the included trials�are of low quality with high risk of bias and are underpowered to detect mortality, benefit or harm. Furthermore, data on mortality are lacking, heterogeneity is high and acute or severe bleeding in a non-elective surgical setting remains unexplored. Currently, weak evidence supports the use of fibrinogen concentrate in bleeding patients, as tested here in primarily elective cardiac surgery. �More research is urgently needed.

EMOSTASI

ü CORREGGERE ACIDOSI se pH < 7,2

ü CORREGGERE IPOCALCEMIA, IPOMAGNESEMIA

ü EVITARE IPOTERMIA

ü PLASMA FRESCO CONGELATO (20-30 ml/Kg) se INR > 1,5 o

perdita di 1,5 ml/kg/min per almeno 20 min

ü PIASTRINE (1-2 U/10 Kg) se piastrinopatia/penia < 50.000/µl

ü CONCENTRATI PROTROMBINICI (35-50 U/Kg) se anticoagulanti orali

ü FIBRINOGENO (45 mg/kg) se fibrinogeno < 100mg/ml

ü ANTIFIBRINOLITICI (1 g, ripetibile dopo 30 min)

ü rFVIIa (90-120µg/Kg) se terapie standard inefficaci

Take Home MessageCID e Coagulopatia da diluizione

• Clinica

• Obiettività

• Parametri

• Bilancio dei liquidi, diuresi


CID• Complicanza trombotico emorragica

• Forma acuta (emorragia)

• D-Dimero, aPTT, PT ↑

• AT III , PLT, Fibrinogeno ↓


CID

• Diagnosi differenziale: TTP/HUS, Iperfibrinolisi primaria

• Decorso infausto nei casi di emorragia cerebrale

• Terapia: eziologica, patogenetica, sostitutiva


Coagulopatia da diluizione

• Coagulopatia sistemica acuta

• Squilibrio dinamico

• Perdita/Diluizione

• Evitare l'acidosi, l'ipotermia, l'ipocalcemia


Coagulopatia da diluizione

• D-Dimero n, PLT↓ , aPTT e PT↑

• Iperfibrinolisi

• Terapia: Plasma Fresco Congelato, Piastrine, Emazie Concentrate

1RBC:1FFP:1PLT

Ringraziamenti

• Dr. Michele Amoruso Unità Operativa Anestesia e Rianimazione Ospedale di Sassuolo

• Dr.ssa Elisa Romagnoli Area Omogenea Internistica Ospedale di Pavullo

• Dr. Marco Marietta Ematologia Policlinico di Modena (Centro Coagulopatie ed Emofilia)

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