抗てんかん薬 wg 最終報告（案） -...

1 / 50

日本 TDM学会 TDM標準化ガイドライン抗てんかん薬 WG最終報告（案） Ver.1.1

ワーキンググループ＜抗てんかん薬＞

委員長：猪爪信夫（北海道薬科大学臨床薬理学分野）

委員：今村知世（慶應義塾大学医学部臨床薬剤学教室）

末丸克矢（就実大学薬学部健康解析学分野）

鈴木小夜（慶應義塾大学薬学部医療薬学センター）

戸田貴大（北海道薬科大学臨床薬理学分野）

矢野育子（京都大学大学院薬学研究科臨床薬学教育）

湯川栄二（第一薬科大学臨床薬剤学教室）

中村秀文（国立小児成育医療研究センター治験推進室）

2 / 50

１．はじめに

てんかん薬物治療は抗てんかん薬の単剤投与からはじめることが推奨され、2〜3 種

類の抗てんかん薬による単剤治療を行っても奏功しない場合に多剤併用による治療が

選択される。それでも発作が抑制されないときに外科的治療の可能性が考慮される。

有効とされる血中濃度域を維持することによりてんかん発作を抑制することが可能

となる抗てんかん薬では、てんかん発作を効率的に予防する血中濃度の維持を指標と

した TDMが重要である。てんかん患者に新たに抗てんかん薬を投与する際には、副作

用発現に注意しつつ投与量を漸増し、有効濃度域に到達するように患者に見合った投

与量を見いだす方法が行われる。患者の服薬コンプライアンスを確認するときにも TDM

が有用である。

治療血中濃度とは多くの患者において発作発現を抑制する濃度域であり、この濃度

域以下でも効果を示す患者や治療有効濃度を越えてはじめて効果が出現する患者も存

在する。有効濃度域に達していなくとも発作発現が抑制されているならば、その患者

に対する投与計画を変更する必要はない。血中濃度が非常に低濃度であり、かつ、て

んかん発作を長期間発現していない患者であっても抗てんかん薬投与の中止決定は慎

重に行う必要があり、数ヶ月から年単位に亘る長期間をもって徐々に投与量を減少さ

せて抗てんかん薬投与から離脱することが求められる。一方、有効濃度域以上の血中

濃度であっても、特記すべき副作用が発現しない状態で発作が抑制されている患者で

あれば、以後の副作用発現に留意しつつ現在の投与計画が継続される。

一般に、血液中でたん白質に結合していない薬物（血中非結合形薬物）が作用部位

に達して薬理効果を発揮し、主として肝臓での代謝や腎臓での排泄を受け体内から消

3 / 50

失する。たん白結合率の高い薬物では、限外濾過法や平衡透析法によりたん白質に結

合していない薬物を分離し、血中非結合形薬物濃度の測定が行われることがある。

シトクロム P450を代表とする代謝酵素の遺伝子多型が抗てんかん薬の代謝速度に影

響を与え、血中薬物濃度に大きな差が生じることも知られており、遺伝子型情報をふ

まえた薬剤の選択・投与量調整の可能性が議論されている。

TDMは専門的な担当者の知識と経験に基づいた業務として行われてきた傾向を否めな

い。しかし、現在では血中薬物濃度測定値による個別投与量管理は確立された技術で

あり、医療従事者の一般的な業務としての普及が必要である。本ガイドラインでは、

日本において抗てんかん薬としての適応があり、汎用される抗てんかん薬の TDMにつ

いての情報を下記に示すエビデンスレベルと推奨グレードとしてまとめ、日常業務へ

の対応に重点をおいた。重要と考えられる文献については解説中に示し、その他の文

献は末尾に記載した。

エビデンスレベル

I システマティックレビュー／ランダム化比較試験のメタアナリシス II 1つ以上のランダム化比較試験 III 非ランダム化比較試験 IV 分析疫学研究 V 記述研究 VI データに基づかない専門家の意見推奨グレード A 強い科学的根拠があり、TDM を行うべきである。

B 科学的根拠があり、TDMを行うことが有用・有効である可能性が高い。

C 科学的根拠が確立していないが、一定条件下では参考となる。

D 推奨できない。

２．血中濃度測定法

これまで、血中薬物濃度の免疫学的測定法としてアボット社の全自動血中濃度測定

システム（TDx システム）を用いた蛍光偏光免疫測定 (FPIA) 法による測定が多くの施

設で行われてきた。しかし、TDx システムのメンテナンス終了に伴い、2012 年現在で

4 / 50

はアボット社の新規測定システムやその他の診断機器会社からの測定機器と試薬類が

多数市販されている。新規に導入された機器の特性を見極めた TDM を行うことと、こ

れまでの測定結果との整合性評価が求められる。また、多くの臨床検査機器において

各種の TDM 測定試薬を用いた測定ができるが、測定試薬の交差反応性などの影響に加

え、使用する臨床検査機器自身による測定誤差を評価して、得られた血中濃度測定値

の信頼性を検証する必要がある。本邦においてはバイオ・ラッドラボラトリーズ社が

精度管理プログラムを毎年実施しており、集計結果も無償で入手可能である。米国病

理学会(CAP: College of American Pathologists)では国際的な精度管理プログラムを

毎年実施しており、有料参加することにより市販されている試薬と測定機器を用いた

ときの測定値比較表を入手することが可能である。

３．定常状態

薬物を一定投与量、一定投与間隔で経口投与すると血中濃度は徐々に上昇し、最終

的に一定の濃度域を上下する定常状態に到達する。抗てんかん薬による発作抑制には

定常状態における血中濃度を治療濃度域内に保つことが求められる。定常状態への到

達度を判断するには薬物の血中からの消失半減期が重要な因子となる。1–コンパート

メントモデルにより解析できる薬物を一定の投与量と投与間隔で使用した場合、消失

半減期の 5 倍時間以上経過すれば、定常状態における血中濃度の 96%以上の濃度に到達

する。したがって、通常は消失半減期の 4 から 5 倍時間経過した時点で定常状態に到

達したとみなされる。

参考文献

Karceski S, Morrell MJ, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert

opinion, 2005. Epilepsy Behav. 2005; 7: S1-S64.

5 / 50

Wheless JW, Clarke DF, Arzimanoglou A, et al. Treatment of pediatric

epilepsy: expert opinion. J Child Neurol. 2005; 20: S1-S56.

Wheless JW, Clarke DF, Arzimanoglou A, et al. Treatment of pediatric

epilepsy: European expert opinion. Epileptic Disord. 2007; 9: 353-412.

de Tisi J, Bell GS, Peacock JL, et al. The long-term outcome of adult

epilepsy surgery, patterns of seizure remission, and relapse: a cohort study.

Lancet. 2011; 378:1388-1395.

フェニトイン(PHT)

フェニトインの特徴と TDM

フェニトインは、てんかんのけいれん発作、自律神経発作、精神運動発作に対して

経口投与され、てんかん発作重積時および術中・術後や意識障害時には静脈内投与さ

れる。フェニトインの治療濃度域における血中濃度は投与量に対して非線形性を示す

ため、TDMによって投与量管理を精密に行う必要がある。

Ｑ１．治療濃度域について教えてください。

10～20 μg/mL（非結合形濃度：1～2 μg/mL）（推奨グレード A）

【解説】

てんかんの重症度や症例によって違いはあるが、成人の強直間代発作に対する有効

血中濃度は 10～20 μg/mLとされている。血中濃度の上昇に伴う中毒症状としては、

眼振、発作の機能活動, 不随意運動の誘発、運動失調、知的能力の低下などがあり、

さらに血中濃度が上昇すると意識障害、血圧低下、呼吸障害を生じる。血中非結合形

フェニトインの有効域は 1～2 μg/mLとされている。結合たん白である血漿アルブミ

ンの濃度低下時には非結合形分率が上昇するため、総濃度が治療域範囲内であっても

中毒症状を発現することがある。またバルプロ酸などのたん白結合置換現象による薬

物相互作用を生じる薬物との併用時や黄疸ならびに腎不全時にも非結合形分率は上昇

する(Shorvon et al, 1978)（後述の Q4参照）。

Ｑ２．一般的な体内動態について教えてください。

非線形体内動態を示す（推奨グレード A）

【解説】

経口投与では消化管よりほぼ 100 %が吸収される。血漿たん白結合率は約 90 %と高

く、分布容積は約 0.7 L/kg である。主として CYP2C9および一部 CYP2C19によって活

性を持たない主代謝物 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (HPPH)に肝臓で代謝

される。この代謝は治療濃度域において飽和することによりクリアランスが減少し、

6 / 50

定常状態到達時間も延長するため、投与量の増減は慎重に行った上で血中濃度をモニ

タリングする必要がある。フェニトインの投与計画には、Michaelis-Menten式による

１日最大代謝量 Vmaxとミカエリス定数 Kmが用いられる。

Ｑ３．測定タイミングについて教えてください。

成人に臨床用量を経口投与した場合は、投与開始もしくは用量変更 5 日以降に

測定する（推奨グレード A）

【解説】

フェニトインは治療域すなわち臨床用量の範囲内で代謝が飽和し、半減期は血中濃

度の上昇に伴い増加する。治療域での半減期は成人で 6-36 時間であるため、初回投与

時、用量変更時、相互作用を生じる可能性のある併用薬剤の変更時には、5～7日間隔

でトラフ濃度（投与前値）のモニタリングを行い、用量調節を行いながら個々の患者

での至適用量を見いだす。

Ｑ４．特殊患者での TDMについて教えてください。

たん白結合率の低下患者では非結合形濃度測定が必要である（推奨グレード B）

【解説】

高齢者の Vmax は非高齢者とほぼ同程度であるが、小児においては成人よりも体重当

たりの Vmax は大きい。しかし、高齢者、小児とも Km はほぼ一定の値を示す。妊婦では

循環血流量や脂肪組織の増加、および胎児、胎盤、羊水のため分布容積が増大するこ

とから、血中フェニトイン濃度が低下していくため TDMに基づく増量が必要となる。

熱傷、肝硬変、ネフローゼ、妊婦、嚢胞性線維症、黄疸、腎不全などの疾患時や妊

娠時には、フェニトインのたん白結合率が低下して非結合形濃度が上昇する(Perucca,

1980, Wallace & Brodie, 1976)。このようなときには血漿あるいは血清を限外濾過し

て、非結合形薬物濃度の測定を検討することにより、さらに精密な TDMによる投与量

管理を行うことができる(Sheiner & Tozer, 1978) 。肝硬変患者においては肝代謝の

低下も報告されている。

Ｑ５．中毒時の TDMについて教えてください。

血中フェニトイン濃度が治療域内に低下するまで頻回に TDM を行う（推奨グレ

ード A）

【解説】

フェニトインの中毒時には、血中濃度が治療域に低下するまで休薬し、高濃度域で

血中からのフェニトインの消失が遅くなることに注意しながら TDM を頻回に行う。た

ん白結合率が高いため血液透析での除去率は高くないが、活性炭血液吸着法は有効と

の報告がある(Kawasaki et al, 2000)。その際には血中濃度のリバウンド（再上昇）

が認められないことの確認も必要である。

7 / 50

Ｑ６．薬物相互作用について教えてください。

フェニトインの血中濃度は併用する抗てんかん薬によって変動する。また、薬

物代謝酵素の誘導作用が強いため、併用薬物の血中濃度を低下させ、薬理効果

を減弱させる（推奨グレード A）

【解説】

表に示すフェニトイン血中濃度を変動させる可能性がある薬物の投与開始もしくは

中止、および用量の増減を行った際は、TDM を通常より頻繁に行って相互作用による影

響を確認し、必要に応じて対処を行う。また併用薬の変更後にフェニトインの効果増

強もしくは減弱が認められた場合には、TDM による検証に努める。なお併用による臨床

症状の変化は、併用薬の変更直後ではなく徐々に発現する場合も多いため、長期的な

注意深い観察が必要である。

Ｑ７．代謝酵素の遺伝子検査の必要性について教えてください。

必ずしも行う必要はない（推奨グレード C）

【解説】

フェニトインの主代謝酵素は CYP2C9であり、一部 CYP2C19で代謝される。CYP2C19

遺伝子多型の寄与は小さいものの、CYP2C9*1/*3の患者では血清中フェニトイン濃度が

低用量からでも急激に上昇するという報告がある(Odani et al, 1997、Mamiya et al,

1998)。日本人での CYP2C9*3 のアレル頻度は 3%程度であり、投与前の代謝酵素の遺伝

子検査は必要ではないが、投与初期に適切な TDMを行うことが重要である。

文献検索条件

PubMed (2011.07.03)

phenytoin/(serum OR plasma) AND drug monitoring

436 hits

医中誌(2011.07.05)

フェニトイン AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリ

ング)

26 hits

参考文献

Al Za’abi M, Lanner A, Xiaonian X, Donovan T, Charles B. Application of

routine monitoring data for determination of the population pharmacokinetics

and enteral bioavailability of phenytoin in neonates and infants with

seizures. Ther Drug Monit. 2006;28:793–9.

(エビデンスレベルⅣ)

8 / 50

Bachmann KA, Belloto Jr RJ. Differential kinetics of phenytoin in elderly

patients. Drugs & Aging. 1999;15:235-50.

(エビデンスレベルⅠ)

Kawasaki C, Nishi R, Uekihara S, Hayano S, Otagiri M. Charcoal hemoperfusion

in the treatment of phenytoin overdose. Am J Kidney Dis. 2000;35:323-6.

(エビデンスレベルⅤ)

Mamiya K, Ieiri I, Shimamoto J, et al. The effects of genetic polymorphisms

of CYP2C9 and CYP2C19 on phenytoin metabolism in Japanese adult patients with

epilepsy ; Studies in stereoselective hydroxylation and population

pharmacokinetics. Epilepsia 1998;39:1317-23.


Odani A, Hashimoto Y, Otsuki Y et al. Genetic polymorphism of the CYP2C

subfamily and its effect on the pharmacokinetics of phenytoin in Japanese

patients with epilepsy. Clin Pharmacol Ther. 1997;62:287-92.


Perucca E. Plasma protein binding of phenytoin in health and

disease:relevance to therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit.

1980;2:331-344.


Sheiner LB, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: The use of plasma

concentrations of drugs. In: Melmon KL, Morrelli HF, editors. Clinical

Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics. New York: MacMillan; 1978. p.

71-109.

(エビデンスレベルⅠ)

Shorvon SD, Chadwick D, Galbraith AW, Reynolds EH. One drug for epilepsy. Br

Med J. 1978;1;474-6.


Wallace S, Brodie MJ. Decreased drug binding in serum from patients with

chronic hepatic disease. Eur J Clin Pharmacol. 1976;9:429-32.


9 / 50

Liponi DL, Winter ME, Tozer TN. Renal function and therapeutic concentrations

of phenytoin. Neurology. 1984;34:395-7.


アレビアチン散 10%添付文書、大日本住友製薬株式会社、2010.7.

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/400093_1132002B1060_1_14.pdf

アレビアチン錠、アレビアチン散インタビューフォーム、大日本住友製薬株式会社、

2010.7.

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/400093_1132002B1060_1_14.pdf

10 / 50

フェノバルビタール(PB)

フェノバルビタールの特徴と TDM

フェノバルビタールは抗てんかん薬として、新生児発作の第一選択薬、部分発作、

全般性強直間代発作およびミオクロニー発作の第二選択薬に用いられる。


10-35 μg/mL（推奨グレード A）

【解説】

フェノバルビタールの有効治療濃度域は 10-35 μg/mLとされている。35 μg/mLを

超えると眠気、歩行失調などが出現する。


他の抗てんかん薬との薬物相互作用が多い（推奨グレード A）

【解説】

フェノバルビタールはヒトで投与量の 45-65%が肝臓で代謝され、主に CYP2C9および

CYP2C19により p-ヒドロキシフェノバルビタールとなり、さらにグルクロン酸抱合さ

れる。表に主な体内動態情報を示す。相互作用が多く報告されているので必要に応じ

て TDMを精密に行う必要がある。

一方、プリミドンは臨床での使用頻度が低い抗てんかん薬であるが、経口投与後約

25%がフェノバルビタールに代謝される。プリミドンの消失半減期は成人で約 8時間で

あるのに対してフェノバルビタールの消失半減期は長いため、プリミドン投与時に TDM

（治療濃度域：3-12 μg/mL）を行う際には代謝物としてのフェノバルビタールの TDM

を同時に行うことが求められる。


初回投与開始約 14-28 日以降、投与量変更時には 4-5 日以降に測定する（推奨

グレード A）

【解説】

フェノバルビタールは半減期が長く、定常状態に達するまでに 10-30 日を要する。

また、１日の血中濃度の変動は小さく、採血時間はトラフ値で良い。ただし、投与間

隔内でのピーク値とトラフ値の振れ幅が小さいのでどの時間帯で採血しても大きな誤

差はない。バルプロ酸、フェニトイン、クロバザムを併用開始時には 4-5 日以降に血

中濃度を測定する。症状が安定した状態における TDM 頻度は１回/１-３ヶ月程度で良

い。

Ｑ４．特殊患者での体内動態について教えてください。

疾患および年齢によりクリアランスが変動する（推奨グレード A）

【解説】

肝硬変患者における消失半減期は 130±15 時間であり、健常人に比べて有意な延長

が認められる。また、腎疾患の程度により消失半減期が延長することが報告されてい

る。尿毒症患者ではたん白結合率が 20-30%に低下する。これはアルブミン濃度の低下

11 / 50

によると考えられる。

妊娠により血中濃度は低下する。この原因としてはたん白結合率の低下が考えられ

ている。また、妊娠に伴う体重増加や羊水中への移行など分布容積の増加も考えられ

ている。

文献検索条件

PubMed (2011.07.03)

phenobarbital/(serum OR plasma) AND drug monitoring

260 hits

医中誌(2011.07.05)

フェノバルビタール AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモ

ニタリング)

14hits

参考文献

Alvin J, McHorse T, Hoyumpa A, et al. The effect of liver disease in man on

the disposition of phenobarbital. J Pharmacol Exp Ther. 1975;192:224-235.

（エビデンスレベル V）

Asconape JJ, Penry JK. Use of antiepileptic drugs in the presence of liver

and kidney diseases: a review. Epilepsia. 1982;23(Suppl 1):65-79.

（エビデンスレベル I）

Bruni J, Albright PS. The clinical pharmacology of antiepileptic drugs. Clin

Neuropharmacol. 1984;7:1-34.


Brzakovic B, Pokrajac M, Dzoljic E, et al. Cerebrospinal fluid and plasma

pharmacokinetics of phenobarbital after intravenous administration to

patients with status epilepticus. Clin Drug Invest. 1997;14:307-313.


Donn SM, Grasela TH, Goldstein GW. Safety of a higher loading dose of

phenobarbital in the term newborn. Pediatrics. 1985;75:1061-1063.


Fischer JH, Lockman LA, Zaske D, et al. Phenobarbital maintenance dose

requirements in treating neonatal seizures. Neurol. 1981;31:1042-1044.


Gal P, Toback J, Boer HR, et al. Efficacy of phenobarbital monothrapy in

treatment of seizures: relationship to blood levels. Neurol. 1982;32:1401-

12 / 50

1404.


Heimann G, Gaikitike E. Pharmacokinetics of phenobarbital in childhood. Eur J

Clin Pharmacol. 1977;12:305-310.


Herranz JL, Armiji JA, Arteaga R. Effectiveness and toxicity of phenobarbital,

primidone, and sodium valproate in the prevention of febrile convulsion,

controlled by plasma levels. Eplepsia. 1984;251:89-95.


Hicks R, Dysken MW, Lesser J, et al. The pharmacokinetics of psychotropic

medication in the elderly: a review. J Clin Psychiatr. 1981;42:374-385.


Hvidberg EF, Dam M. Clinical pharmacokinetics of anticonvulsants. Clin

Pharmacokinet. 1976;1:161.


Jalling B. Plasma concentration of phenobarbital in the treatment of seizures

in newborns. Acta Pediatr Scand. 1975;64:514-524.


Luoma PV, Heikkinen JE, Ylostalo PR. Phenobarbital pharmacokinetics and

salivary and serum concentration s in pregnancy. Ther Drug Monit. 1982;4:65-

68.


Minagawa K, Miura H, Chiba K, et al. Pharmacokinetics and relative

bioavailability of intramuscular phenobarbital sodium or acid in infants.

Pediatr Pharmacol. 1981;1:279-299.


Morselli PL, Franco-Moeselli R. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic

drugs in adults. Pharmacol Ther. 1980;10:65-101.


Mygind KI, Dam M, Christiansen J. Phenytoin and phenobarbital plasma

clearance during pregnancy. Acta Neurol Scand. 1975;54:160-166.


Nelson E, Powell JP, Conrad K, et al. Phenobarbital pharmacokinetics and

bioavailability in adults. J Clin Pharmacol. 1982;22:141-148.


13 / 50

Perucca E. Pharmacokinetic interactiona with antiepileptic drugs. Clin

Pharmacokinet. 1982;7:57-84.


Pippenger CE, Rosen TS. Phenobarbital plasma levels in neonates. Clin

Perinatol. 1975;2:111-115.


Pitlick W, Painter M, Pippenger C. Phenobarbital pharmacokinetics in neonates.

Clin Pharmacol Ther. 1978;23:346-350.


Suzuki Y, Cox S, Hayes J, et al: Phenobarbital doses necessary to achieve

"therapeutic" concentrations in children. Dev Pharmacol Ther. 1991;17:79-87.


Vismanathan CT, Booker HE, Welling P. Bioavailability of oral and

intramuscular phenobarbital. J Clin Pharmacol. 1978;18:100-105.


Yukawa E, Higuchi S, Aoyama T. Influence of age and comedication on steady-

state phenobarbital serum level-dose ratios in Japanese pediatric patients. J

Clin Pharm and Ther. 1992;17:249-253.


Yukawa E, Higuchi S, Aoyama T. Phenobarbital population pharmacokinetics from

routine clinical data: Role of patient characteristics for estimating dosing

regimens. J Pharm Pharmacol. 1992;44:755-760.


Yukawa E, To H, Ohdo S, Higuchi S, Aoyama T. Detection of a drug-drug

interaction on phenobarbitone clearance using nonlinear mixed-effects

modeling. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:69-74.


Yukawa E, Hokazono T, Satou M, Ohdo S, Higuchi S, Aoyama T. Pharmacokinetic

interactions among phenobarbital, carbamazepine and valproic acid in

pediatric Japanese patients-Clinical considerations and steady-state serum

level-dose ratios-. Am J Ther. 2000;7:303-308.


Yukawa E, Suematsu F, Yukawa M, Minemoto M. Population pharmacokinetic

investigation of phenobarbital by mixed effect modeling using routine

clinical pharmacokinetic data in Japanese neonates and infants. J Clin Pharm

14 / 50

Ther. 2005; 30:159-163.


薬剤師・薬学生のための実践 TDM マニュアル, 編集：伊賀立ニ, 乾賢一, 東京: じ

ほう; 2004. p.37-67.


抗てんかん薬の血中濃度-薬物治療の基礎と臨床, 訳：清野昌一, 宮本侃治, 岡部稔

, 東京: 東京医学社; 1996. p.165-180.


湯川栄二, 樋口駿, 家入一郎, 手嶋大輔, 中尾泰史, 青山敏信. 小児におけるフェノ

バルビタール血中濃度−S/D 比と年齢の関係及び併用薬の影響−. 病院薬学 1988; 14:

172-177.


湯川栄二, 樋口駿, 青山敏信. 小児てんかん患者におけるフェノバルビタールの見か

けのクリアランスに与える年齢及び併用薬の影響. 薬学雑誌 1988;108:1081-1086.


15 / 50

カルバマゼピン(CBZ)

カルバマゼピンの特徴と TDM

カルバマゼピンは、複雑部分発作、てんかん性格及びてんかんに伴う精神障害、強

直間代発作（全般痙攣発作、大発作）のようなてんかんの痙攣発作、あるいは躁病、

躁うつ病の躁状態、統合失調症の興奮状態、三叉神経痛に用いられる。このうち本邦

では 2011 年現在、カルバマゼピンをてんかん患者、あるいは躁うつ病または躁病の患

者に対して使用したときに、特定薬剤治療管理料の対象となっている。剤形には錠剤

と細粒があり、小児から高齢者まで幅広い年代で使用されている。カルバマゼピンは

代謝の自己誘導を起こすことが知られており、そのため、血中濃度が定常状態に到達

するには 3-4 週間が必要である。投与量を増量していくと、それに伴う血中濃度の上

昇率が徐々に低下する頭打ち現象が認められる。また、代謝物であるカルバマゼピン-

10,11-エポキシドには、カルバマゼピンと同程度の抗痙攣作用があると報告されてい

る（Tomson et al, 1990）。


4-12 µg/mL であるが、8 μg/mL を超えると、副作用の発現頻度が高まる（推

奨グレード A）

【解説】

カルバマゼピンの有効血中濃度域は、多くの文献で 4-12 μg/mL とされている（St.

Louis, 2009、Neels et al, 2004、Eadie, 2001、Rapeport, 1985）。しかし、日本神

経学会監修の「てんかん治療ガイドライン 2010」では、治療域は 5-10 μg/mL とされ

ている。さらに、カルバマゼピンの血中濃度が 8 μg/mL を超えると、副作用の発現頻

度が高まることから、最初の治療目標濃度は 5-8 μg/mL とし、薬理効果および患者の

状態に応じて最大 12 μg/mLまで増量するのが良いと考えられる。

主な副作用には、複視、眠気、知覚障害、眼振、運動失調、嘔気・嘔吐があり、こ

れらはカルバマゼピン血中濃度上昇とともに発生頻度が上昇する。一方、血中濃度が

治療域内であっても、皮膚粘膜眼症候群が投与後 1-3 週間に発症することがある。近

年、日本人においては HLA-A*3101 がその発症に関連していることが報告された（

Ozeki et al, 2011）。

フェニトイン、フェノバルビタール、バルプロ酸など他の抗てんかん薬を併用して

いる患者では、カルバマゼピンの副作用が生じやすいため、治療域はやや低めの 4-8

μg/mLが推奨される（Lee, 2009）。


主として CYP3A4 による代謝を受ける。自己誘導を起こすため、消失半減期は投

与初期で 10-36 時間であるのに対し、連続投与時では 10-24 時間に短縮される

（推奨グレード A）

【解説】

カルバマゼピンは肝において主に CYP3A4 により代謝を受け、それ自身も薬理作用を

有する 10,11-エポキシド体となる。カルバマゼピンは CYP3A4 や CYP2C9 などを誘導す

るため、長期投与においては自己誘導が認められる（Neels et al, 2004）。カルバマ

ゼピンの単独投与を受けているてんかん患者において、血中濃度と投与量の関係に個

人差は大きいが、投与初期は投与量に比して高い血中濃度が得られ、その後は低くな

ることが示されている。これは、カルバマゼピンの自己誘導によるものである。した

16 / 50

がって、カルバマゼピンの体内動態パラメータを考える上では、投与初期と長期投与

で分ける必要がある。（表参照）


基本的にトラフ値で採血し、投与開始から定常状態到達までは 1-2 週間ごとに

測定し、投与量、併用薬変更時には新たな定常状態到達後にも測定する（推奨

グレード A）

【解説】

血中濃度測定に際しては、代謝の自己誘導があるため定常状態に到達（おおよそ投

与後 3-4 週間）したことが確認できるまで、1-2 週間ごとの TDM が推奨される。自己誘

導が完全に終了した後は、投与量変更、カルバマゼピンとの相互作用を有する薬物の

追加、削除があったときにモニタリングを行えば良い（Janicak, 1993）。

投与量変更時には、新しい投与量での定常状態到達後に採血する。自己誘導完了後

に投与量を変更した場合には、新たな定常状態に達するのに 4-5 日かかる。自己誘導

が完了する前に投与量を変更した場合には、それまでの投与期間に応じて、定常状態

に入るまでに 1-3週間が必要である（Taylor & Diers Caviness, 1985）。

カルバマゼピンの代謝を誘導あるいは阻害する薬物の併用が開始あるいは中止され

た場合には、定常状態に入るまでに 1-2 週間が必要である（ Taylor & Diers

Caviness, 1985）。


重篤な肝障害患者、高齢者、妊婦には慎重に投与する（推奨グレード A）

【解説】

重篤な肝障害において、カルバマゼピンの全身クリアランスは低下するため（Lee,

2009）、投与量減量を考慮した慎重なモニタリングおよび投与設定が必要である。一

方、腎障害では全身クリアランスに大きな変化はない（Bennett et al, 1994）。

小児においては成人よりも高いクリアランス値を示す。テグレトール®添付文書にお

いては、成人（14-64 歳）に対して小児（6-13 歳）では、カルバマゼピン代謝速度が

速いため投与量当たりの血中濃度は低値を示す。成長に伴いカルバマゼピンクリアラ

ンスが減少するとの報告がある（Taylor & Diers Caviness, 1985）。

高齢者においては、肝機能低下のためカルバマゼピンの全身クリアランスは低下す

ると言われているが、成人と高齢者でカルバマゼピン体内動態に変化はないとする報

告もあるため（Hockings et al, 1986）、個々の患者に合わせたモニタリングが必要

である。

妊婦に関しては投与量変更の必要はないとの報告（Tomson et al, 1994、Battino

et al, 1985）がある。一方、妊娠中にはカルバマゼピンの全身クリアランスが約 2 倍

に上昇し、分娩後 2 週間で元に戻るため、出産 1 ヶ月後までは頻繁なモニタリングが

必要との記載（Taylor & Diers Caviness, 1985）もあり、一定の見解が得られていな

い。

Ｑ５．薬物相互作用について教えてください。

多くの他の抗てんかん薬との間に相互作用を生じる（推奨グレード A）

【解説】

評価が一定ではない薬物もあるが、カルバマゼピンと相互作用を生じる抗てんかん

17 / 50

薬は数多くある。一般的に、バルプロ酸、フェノバルビタール、プリミドン、クロナ

ゼパム、エトスクシミド、特にフェニトインは、CYP3A4 を誘導することでカルバマゼ

ピンの代謝を促進し血中濃度を低下させる。一方、クロバザムは、カルバマゼピンの

代謝を阻害し血中濃度を上昇させる（てんかん治療ガイドライン 2010）。

Ｑ６．活性代謝物の TDM の意義について教えてください。

ルーチンでの測定は必要ない（推奨グレード C）

【解説】

活性代謝物であるカルバマゼピン-10,11-エポキシド体は、カルバマゼピンの 1/4-

1/2 程度の濃度で体内に存在し（Anderson, 2008）、主にグルクロン酸抱合を受け尿中

排泄される。10,11-エポキシドを直接投与したときの消失半減期は約 6 時間である（

Neels et al, 2004）。10,11-エポキシドは、カルバマゼピンと同程度の抗痙攣作用が

あると報告されているが（Tomson et al, 1990）、ルーチンの TDM の必要性について

は認められていない（Johannessen & Landmark, 2008）。一方で、カルバマゼピンの

血中濃度が高くないにも関わらず副作用が現れている患者ではエポキシド体の蓄積が

考えられ、エポキシド体の TDM を勧める報告がある（St Louis, 2009、Potter &

Donnelly, 1998）。

免疫学的測定法では 10,11-エポキシド体と高い交差性を示す検査試薬もあり、

PETINIA法での交差性は 96%と報告されている（McMillin et al, 2010）。

文献検索条件

PubMed (2011.09.21)

carbamazepine & (serum OR plasma) & drug monitoring

456 hits

医中誌(2011.09.21)

カルバマゼピン AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタ

リング)

22 hits

参考文献

Anderson GD. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic targeted

therapy of antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2008;30:173-180.


Battino D, Binelli S, Bossi L, et al. Plasma concentrations of carbamazepine

and carbamazepine 10,11-epoxide during pregnancy and after delivery. Clin



18 / 50

Bennett WM, Aronoff GR, Golper TA, et al. Drug Prescribing in Renal Failure,

3rd. American College of Physicians, Philadelphia, PA, 1994.


Eadie MJ. Therapeutic drug monitoring - antiepileptic drugs. Br J Clin

Pharmacol. 2001;52:11S-20S.


Hockings N, Pall A, Moody J, Davidson AV, Davidson DL. The effects of age on

carbamazepine pharmacokinetics and adverse effects. Br J Clin Pharmacol.

1986;22:725-728.


Janicak PG. The relevance of clinical pharmacokinetics and therapeutic drug

monitoring: anticonvulsant mood stabilizers and antipsychotics. J Clin

Psychiat. 1993;54 Suppl:35-41.


Johannessen SI, Landmark CJ. Value of therapeutic drug monitoring in epilepsy.

Expert Rev Neurother. 2008;8:929-939.


Lee M. Basic skills in interpreting laboratory data, 4th Ed., Bethesda:

American Society of Health-System Pharmacists; 2009. p.91-92.


McMillin GA, Juenke JM, Tso G and Dasgupta A. Estimation of carbamazepine and

carbamazepine-10,11-epoxide concentrations in plasma using mathematical

equations generated with two carbamazepine immunoassays. Am J Clin Pathol.

2010;133:728-736.

（エビデンスレベル IV）

Neels HM, Sierens AC, Naelaerts K, Scharpé SL, Hatfield GM, Lambert WE.

Therapeutic drug monitoring of old and newer anti-epileptic drugs. Clin Chem

Lab Med. 2004;42:1228-1255.


Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, et al. Genome-wide association study

identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-

induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol

Genet. 2011;20:1034-1041.


Potter JM, Donnelly A. Carbamazepine-10,11-epoxide in therapeutic drug

monitoring. Ther Drug Monit. 1998;20:652-657.


19 / 50

Rapeport WG. Factors influencing the relationship between carbamazepine

plasma concentration and its clinical effects in patients with epilepsy. Clin



St Louis EK. Monitoring antiepileptic drugs: a level-headed approach. Curr



Taylor WJ, Diers Caviness MH. A Textbook for the Clinical Application of

Therapeutic Drug Monitoring: Irving: Abbott Diagnostic Division; 1985. p.

210-224


Tomson T, Almkvist O, Nilsson BY, Svensson JO, Bertilsson L. Carbamazepine-

10,11-epoxide in epilepsy. A pilot study. Arch Neurol. 1990;47:888-892.

（エビデンスレベル III）

Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. Disposition of carbamazepine and

phenytoin in pregnancy. Epilepsia. 1994;35:131-135.


テグレトール®インタビューフォーム、ノバルティスファーマ（株）、2010.2.

http://product.novartis.co.jp/teg/if/if_teg1002.pdf

テグレトール®添付文書、ノバルティスファーマ（株）、2010.2.

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139002C1082_2_08/

「てんかん治療ガイドライン」作成委員会、てんかん治療ガイドライン 2010：東京：

医学書院；2010. p. 106-113.


20 / 50

バルプロ酸ナトリウム(VPA)

バルプロ酸ナトリウムの特徴と TDM バルプロ酸ナトリウム（以下、バルプロ酸）は各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療、躁病および躁うつ病の躁状態の治療、片頭痛発作の発症抑制に適応を有し、錠剤、シロップ剤、細粒、および徐放性製剤が開発されている。バルプロ酸血中濃度と臨床効果、副作用（毒性）に関する報告は数多いが、これらの明確な相関性は示されていない。しかし、バルプロ酸体内動態の個体間／個体内変動は大きく、治療濃度域において濃度依存性にたん白結合率が変化すること、毒性代謝物の生成、他の抗てんかん薬（AEDs）との相互作用、その他、合併症や患者年齢など、バルプロ酸体内動態への影響要因は多岐に亘るため、目的とする効果が得られていない場合、副作用出現時、服薬状況の確認、投与量調節の際、多剤併用時、妊娠中、てんかん重積状態治療時、肝障害、腎障害など臨床上必要性がある場合の TDM が推

奨されている。Ｑ１．治療濃度域について教えてください。

40-125μg/mL （推奨グレード A）

【解説】

本邦のバルプロ酸製剤のインタビューフォームには 40-120μg/mL が治療上有効な血中濃度と記載されており、一般に、バルプロ酸の有効濃度下限は 40μg/mL 程度が目安とされる。有効濃度上限についての確固たるコンセンサスはないが、部分発作患者ではしばしば 100μg/mL 以上のバルプロ酸濃度を要し、難治性部分発作の患者では80-150μg/mL でコントロールが得られることがある。躁うつ病に対する臨床効果とバルプロ酸血中濃度との間には線形性があり、米国精神医学会ガイドラインでは躁うつ

病に対するバルプロ酸目標血中濃度を 50-125μg/mL と定めている(Allen et al. 2006, Bowden et al. 1996)。毒性域は一般に 200μg/mL 以上とされているが、バルプロ酸血中濃度と副作用のリ

スク域値は明確でなく、昏睡、せん妄は多くの場合 100μg/mL 以上、吐き気、嘔吐、傾眠、めまい、運動失調などの副作用症状は治療濃度域でも発現する可能性があるため、副作用に関する注意は常に必要である。Ｑ２．一般的な体内動態について教えてください。

治療用量範囲において、投与量と総バルプロ酸血中濃度は非線形を示すが、非結合形バルプロ酸濃度は投与量に比例して上昇する（推奨グレード A）

【解説】

バルプロ酸の経口製剤のバイオアベイラビリティはほぼ 100%である。経口投与後、通常製剤ではおよそ 2 時間、徐放性製剤ではおよそ 10-12 時間で最高血中濃度に到達する。バルプロ酸のたん白結合率は濃度依存性の非線形を示し(Machkichan & Macgory 2009, Garnett et al. 2005)、治療濃度域でのたん白結合率はおよそ 70-95%である。分布容積はほぼ細胞外液に相当するが、胎盤通過性を有するため臍帯血中バルプロ酸濃度は母体血中濃度の 1.5-2.0 倍、たん白結合率が高いため母乳中濃度は母体血中濃度の 1-10％程度である。大部分は肝代謝により消失し、尿中未変化体排泄率は 5%以下である。肝クリアランスは肝血流量に依存せず肝固有クリアランスと非結合形分率に依存するため、総バルプロ酸血中濃度は投与量の増加とは比例せず頭打ちの傾向を示すが、非結合形濃度は投与量に比例して上昇する。β-酸化、シトクロム系酵素（CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6 など）による代謝、UDP-glucuronosyltransferase（UDPGT）

21 / 50

を介するグルクロン酸抱合がバルプロ酸の主な代謝経路であり、CYP を介して生成される代謝物 2-propyl-4-pentenoic acid（4-en-VPA）は肝毒性と胎児毒性（催奇形性）に

関与する。

Ｑ３．測定タイミングについて教えてください。初回投与後または投与量変更後 3-5 日目以降に測定する（推奨グレード A）

【解説】

トラフ値をモニタリングする。単剤投与時のバルプロ酸の消失半減期は、通常製剤6-20 時間、徐放性製剤 14-26 時間程度であるため、それぞれ定常状態に到達する初回投与後または投与量変更後の 3-5 日目以降で血中濃度を測定する。ただし、バルプロ酸は他の AEDs など酵素誘導作用をもつ薬剤と併用により消失半減期が短縮するため、状況により早めの測定も考慮する。

Ｑ４．特殊患者群での体内動態について教えてください。病態や生理状態が特殊な患者では、総バルプロ酸血中濃度測定値のみに基づく判断は評価を誤る可能性がある（推奨グレード B）

【解説】

総バルプロ酸血中濃度は非結合形分率と肝固有クリアランス両方の影響を受けるが、非結合形薬物濃度は肝固有クリアランスのみに依存する。つまり、腎疾患時など、バルプロ酸たん白結合率が低下する病態は総バルプロ酸血中濃度を低下させるが非結合形バルプロ酸の薬物動態には影響しないため投与量調節の必要はない。肝疾患時には肝固有クリアランスが低下するが、低アルブミン状態を呈している場合には非結合形分率も上昇するため、非結合形濃度が上昇しているにもかかわらず総血中濃度は治療濃度域に入っていることがある。このように肝・腎機能障害患者においては総バル

プロ酸血中濃度測定値のみにもとづく判断は評価を誤る危険性があり、非結合形バルプロ酸濃度の挙動を意識する必要がある。透析患者の透析日に追加投与の必要はないが、バルプロ酸は高濃度域ほど非結合形分率が高く、分布容積がほぼ細胞外液に相当することから、過量投与時などの血中濃度異常高値の際には high-efficiency HD/HDF（高効率血液透析／血液透析ろ過）が体内からのバルプロ酸除去に有効である。新生児のたん白結合率は 84-90%と成人に比しやや低く、非結合形分率が高いが、3-

16 歳におけるたん白結合率および分布容積は成人と大きく変わらない。小児の全身クリアランスは成人に比し大きめで、消失半減期はやや短い。小児においては年齢によるバルプロ酸体内動態の経時的変化に伴う非結合形バルプロ酸濃度の挙動を常に意識

して評価を行なう。高齢者の全身クリアランスは非高齢者と大きく変わらないが、たん白結合率や非結

合形バルプロ酸クリアランスが低下するため、予想以上に非結合形バルプロ酸濃度が

高い可能性を考慮し、臨床症状・経過にもとづき投与量設定を行なう。妊娠中は、妊娠後期（第 3 期）のたん白結合率の低下とクリアランス増加により、

しばしば総バルプロ酸血中濃度が低下するが非結合形バルプロ酸濃度は比較的安定であるため、総濃度の低下のみを理由に増量すべきではない。以上のように、特殊な患者群などの非結合形分率の上昇が予想されるような場合は

、状況により総濃度は低めの設定から様子を見るなどの配慮も必要である(Machkichan & Macgory 2009)。Ｑ５．その他に TDM を行なう上で考慮すべきことについて教えてください。

カルバペネム系抗生物質の併用は禁忌である（推奨グレード A）

22 / 50

【解説】

バルプロ酸は、肝ミクロソーム酵素を誘導しないため自身や併用薬剤の代謝を促進

せず、CYP2C9 や UGT、epoxide hydroxylase で代謝される薬物を併用した際には阻害剤となる。また、バルプロ酸はたん白結合率が高いため、他の薬物のアルブミンとの結合を置換するとともに、非結合脂肪酸などの内因性物質による置換を受ける。カルバペネム系抗生物質はバルプロ酸の血中濃度を低下させるため併用禁忌である。文献検索条件 PubMed (2011.09.22) valproic acid/(serum OR plasma) AND drug monitoring 301 hits 医中誌(2011.09.22)

バルプロ酸 AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリング) 23 hits 参考文献 Allen MH, Hirschfeld RM, Wozniak PJ, Baker JD, Bowden CL. Linear relationship of valproate serum concentration to response and optimal serum levels for acute mania. Am J Psychiat. 2006;163:272-275. （エビデンスレベル II） Bayliss G. Dialysis in the poisoned patient. Hemodial Int. 2010;14:158-167. （エビデンスレベル V） Beydoun A, Sackellares JC, Shu V. Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: a double-blind, concentration-response design clinical trial. Depakote Monotherapy for Partial Seizures Study Group. Neurology. 1997;48:182-188. （エビデンスレベル II） Beydoun AA, Farrell K, Nasreddine WM. Valproate. In: Engel J, Pedley TA, editors. Epilepsy : a comprehensive textbook. 2nd ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 1673-1681. （エビデンスレベル V） Bourgeois BFD. Valproate. In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy : principles & practice. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p. 775-783. （エビデンスレベル VI） Bourgeois BFD. Valproate. In: Shorvon SD, Perucca E, Engel JJ, editors. The treatment of epilepsy. 3rd ed. Chichester: Wiley-Blackwell; 2009. p. 685-697. （エビデンスレベル V） Bowden CL, Janicak PG, Orsulak P, et al. Relation of serum valproate concentration to response in mania. Am J Psychiat. 1996;153:765-770. （エビデンスレベル II）

23 / 50

Cloyd JC, Brundage RC. Valproic Acid. In: Taylor WJ, Diers CMH, editors. A Textbook fot The Clinical Application of Therapeutic Drug Monitoring. Texas: Abbott Laboratories; 1986. p. 269-281. （エビデンスレベル V） Cramer JA, Mattson RH, Bennett DM, Swick CT. Variable free and total valproic acid concentrations in sole- and multi-drug therapy. Ther Drug Monit 1986;8:411-415. （エビデンスレベル V） Eadie MJ. Formation of active metabolites of anticonvulsant drugs. A review of their pharmacokinetic and therapeutic significance. Clin Pharmacokinet .1991;21:27-41. （エビデンスレベル V） Fariello RG, Varasi M, Smith MC. Valproic Acid. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, editors. Antiepileptic drugs. 4th ed. ed. New York: Raven Press; 1995. p. 581-648. （エビデンスレベル V） Garnett WR, Anderson GD, Collins RJ. Antiepileptic Drugs. In: Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE, editors. Applied pharmacokinetics : principles of therapeutic drug monitoring. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 491-511. （エビデンスレベル V） Gubensek J, Buturovic-Ponikvar J, Ponikvar R, Cebular B. Hemodiafiltration and high-flux hemodialysis significantly reduce serum valproate levels inducing epileptic seizures: case report. Blood Purif. 2008;26:379-380. （エビデンスレベル V） Haymond J, Ensom MH. Does valproic acid warrant therapeutic drug monitoring in bipolar affective disorder? Ther Drug Monit. 2010;32:19-29. （エビデンスレベル V） Hicks LK, A. McFarlane P. Valproic acid overdose and haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:1483-1486. （エビデンスレベル V） Jannuzzi G, Cian P, Fattore C, et al. A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM Study Group in Epilepsy. Epilepsia. 2000;41:222-230. （エビデンスレベル II） Johannessen SI. Pharmacokinetics of antiepileptic drugs and their clinical significance. Behav Neurol. 1990;3 (supple. 1):1-11. （エビデンスレベル V） Johannessen SI, Landmark CJ. Value of therapeutic drug monitoring in epilepsy. Exp Rev Neurother. 2008;8:929-939. （エビデンスレベル V）

24 / 50

Johannessen Landmark C, Patsalos PN. Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother. 2010;10:119-140. （エビデンスレベル V） Kane SL, Constantiner M, Staubus AE, Meinecke CD, Sedor JR. High-flux hemodialysis without hemoperfusion is effective in acute valproic acid overdose. Ann Pharmacother. 2000;34:1146-1151. （エビデンスレベル V） Licari E, Calzavacca P, Warrillow SJ, Bellomo R. Life-threatening sodium valproate overdose: a comparison of two approaches to treatment. Crit Care Med. 2009;37:3161-3164. （エビデンスレベル V） Machkichan JJ, Macgory R. Interpretation of Serum Drug Concentrations. In: Lee M, editor. Basic Skills in Interpreting Laboratory Data. 4th ed. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, Inc.; 2009. p. 73-118. （エビデンスレベル V） Matsuda I, Higashi A, Inotsume N. Physiologic and Metabolic Aspects of Anticonvulsants. In: Blumer JL, Reed MD, editors. The Pediatric Clinics of North America. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1989. p. 1099-111. （エビデンスレベル V） McNamara JO. Pharmacotherapy of the Epilepsies. In: Brunton LL, editor. Goodman & Gilman's manual of pharmacology and therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical; 2008. p. 501-526. （エビデンスレベル V） MICROMEDEX. Thomson Reuters 2011. (Accessed at http://www.thomsonhc.com/home/dispatch.) （エビデンスレベル V） Nau H, Kuhnz W, Egger HJ, Rating D, Helge H. Anticonvulsants during pregnancy and lactation. Transplacental, maternal and neonatal pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 1982;7:508-543. （エビデンスレベル VI） Neels HM, Sierens AC, Naelaerts K, Scharpe SL, Hatfield GM, Lambert WE. Therapeutic drug monitoring of old and newer anti-epileptic drugs. Clin Chem Lab Med. 2004;42:1228-1255. （エビデンスレベル V） Otani K. Risk factors for the increased seizure frequency during pregnancy and puerperium. Folia Psychiatr Neurol Jpn. 1985;39:33-41. （エビデンスレベル IV） Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 2002;16:695-714. （エビデンスレベル V）

http://www.thomsonhc.com/home/dispatch.

25 / 50

Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiat. 2002;159:1-50. （エビデンスレベル VI） Rettie AE, Rettenmeier AW, Howald WN, Baillie TA. Cytochrome P-450--catalyzed formation of delta 4-VPA, a toxic metabolite of valproic acid. Science 1987;235:890-893. （エビデンスレベル V） Riva R, Albani F, Contin M, Baruzzi A. Pharmacokinetic interactions between antiepileptic drugs. Clinical considerations. Clin Pharmacokinet. 1996;31:470-493. （エビデンスレベル V） Shen DD, Levy RH. Valproate. In: Eadie MJ, Vajda FJE, editors. Antiepileptic drugs : Pharmacology and therapeutics. 4th ed. Berlin: Springer-Verlag; 1999. p. 359-373. （エビデンスレベル V） Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic Acid. Drugs Aging. 2003;20:141-152. （エビデンスレベル V） Thanacoody RH. Extracorporeal elimination in acute valproic acid poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2009;47:609-616. （エビデンスレベル V） The epilepsies-The diagnosis inadults and children in primary and secondary care. 2004. (Accessed at http://www.nice.org.uk.) （エビデンスレベル VI） Tomson T, Dahl ML, Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD002216. （エビデンスレベル I） Wheeler MM, Winter ME. Valproic Acid. In: Winter ME, editor. Basic clinical pharmacokinetics. 5th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health; 2010. p. 442-458. （エビデンスレベル V）セレニカ®R インタビューフォーム. 田辺三菱製薬株式会社, 20011.6. (Accessed at http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139004G2039_3_05/.) デパケン®インタビューフォーム. 協和発酵キリン株式会社, 20011.6. (Accessed at http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139004F1029_1_19/.) デパケン®R インタビューフォーム. 協和発酵キリン株式会社, 2011.6. (Accessed at http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139004G1024_1_18/.) てんかん治療ガイドライン作成委員会. てんかん治療ガイドライン 2010: 医学書院; 2010. （エビデンスレベル VI）

http://www.nice.org.uk./

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139004G2039_3_05/

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139004F1029_1_19/

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139004G1024_1_18/

26 / 50

堀了平ら. 日本人における Population Phamacokinetic Parameters の推定: I. 薬剤学. 1989;49:148-156. （エビデンスレベル IV）

27 / 50

ゾニサミド(ZNS)

ゾニサミドの特徴と TDM

ゾニサミドは広範な抗てんかんスペクトルを有し、難治性てんかんにも有効性を示

す抗てんかん薬で、成人と小児の部分てんかんおよび全般てんかんに適応を有する。

治療用量範囲において、ゾニサミドの投与量と血中濃度は直線的な関係を示す。一般

的な治療濃度域は確認されているが、血中濃度と薬効／副作用の関連性は明らかでは

ない。ゾニサミドの消失半減期は長く、酵素誘導作用を有する抗てんかん薬と薬物相

互作用を示す。ゾニサミドの血中濃度のモニタリングは、定常状態における患者個々

の濃度を参照する場合、治療効果が発現しない場合ならびに副作用や薬物相互作用を

確認する場合等に実施を考慮する。


10-30 μg/mL（推奨グレード B）

【解説】

ゾニサミドの治療濃度域は、てんかんの重症度や症例によって違いがあり、確定し

ていない。一般的な治療濃度域は 10-30 μg/mL とされ(Wilensky, 1985)、20 μg/mL

前後が目安と考えられている。 10-40 μg/mL とする報告もある(Mimaki, 1998;

Johannessen et al, 2006)。しかし、血中濃度と臨床効果との関連性は明らかでなく

、てんかん発作が抑制された患者と無効患者の血中濃度に有意な差は認められていな

い(Faught et al, 2001; Brodie et al, 2004; French et al, 2004a; Sackellares

et al, 2004)。一方、30 μg/mL 以上で認知機能の低下(Berent et al, 1987)、

40μg/mL 以上で眠気/注意力低下 (Sackellares et al, 1985; Miura, 2004)が報告さ

れていることから、血中濃度上昇による副作用を確認する場合には血中濃度のモニタ

リングの実施を考慮する。


治療用量範囲において投与量と血中濃度は直線的な関係を示す（推奨グレード B

）

【解説】

ゾニサミドは経口投与でそのほとんどが吸収され、成人では 2-5 時間以内に最高血

中濃度に到達する(Johannessen et al, 2006; Perucca et al, 1996)。ゾニサミドは

血清たん白と 40-60％が結合するため(Perucca et al, 1996)、血中非結合形濃度を測

定する必要はない。ゾニサミドは赤血球に高い親和性を示すため、血清より赤血球内

濃度が高くなる。ゾニサミドは投与量と血中濃度が非線形性を示すことが報告されて

いるが(Wagner et al, 1984)、定常状態の治療用量範囲においては投与量に比例して

血中濃度が上昇する(Perucca et al, 1996; Faught et al 2001)。


初回投与後または投与量変更後の 2週間以降に測定する（推奨グレード A）

【解説】

ゾニサミド単剤投与の消失半減期は 50-70 時間である(Johannessen et al, 2006;

Perucca et al, 1996)。定常状態に到達するまでには半減期の 5 倍以上の時間が必要

であるため、初回投与後または投与量変更後の 2 週間以降にゾニサミドの血中濃度を

28 / 50

測定する。内服後の血中濃度のピークは成人で 2-5 時間である(Johannessen et al,

2006; Perucca et al, 1996)。ゾニサミドは長い半減期を有するため、定常状態以降

のトラフとピークの血中濃度の差は小さく（Kochak et al 1998; Miura 2004）、採血

時間の相違による影響も小さい。しかし、同一の患者では同じタイミングで採血する

ことが望ましい。


肝・腎機能障害患者では血中濃度のモニタリングを実施する（推奨グレード C）

【解説】

ゾニサミドは肝臓（70%）と腎臓（30%）で消失する(French et al, 2004a)。肝・腎

機能障害とゾニサミドの体内動態に関するデータは少ない。しかし、重篤な腎機能障

害ではクリアランスが低下することが報告されている。また、重篤な肝機能障害でも

血中濃度が上昇するおそれがある。従って、肝・腎機能障害患者では血中濃度モニタ

リングの実施を考慮する。

Ｑ５．小児での体内動態について教えてください。

一定の血中濃度を得るには低年齢ほど体重当たりの投与量を多くする必要があ

る（推奨グレード A）

【解説】

ゾニサミドの小児における消失半減期は 16-36 時間、血中濃度のピークは 1-3 時間で

あり、低年齢ほど半減期とピーク時間が短くなる。逆に、ゾニサミドのクリアランス

は低年齢ほど大きくなるため、一定の血中濃度を得るには低年齢ほど体重当たりの投

与量を多くする必要がある(Johannessen et al, 2006; Miura, 2004; Perucca et al,

1996)。思春期以降は成人と同様になる。従って、発達や成長を考慮した投与設計と

TDMを行う必要がある。

Ｑ６．薬物相互作用について教えてください。

酵素誘導作用を有する抗てんかん薬の併用によりゾニサミドのクリアランスが

増加する（推奨グレード A）

【解説】

ゾニサミドは主として肝臓のシトクロム P-450（CYP3A4）によって代謝されるため、

酵素誘導作用を有するフェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールとの併用

によりゾニサミドのクリアランスが増加する(Ojemann et al, 1986)。従って、酵素誘

導作用を有する抗てんかん薬を併用している場合の消失半減期は 25-40 時間と短くな

る(Johannessen et al, 2006; Perucca et al, 1996)。ゾニサミドが他の抗てんかん

薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸およびラモトリギン）の血中濃度に

及ぼす影響は小さい(French et al, 2004a; Levy 2004 & 2005; Ragueneau-Majlessi

et al, 2004)。薬物相互作用が推定される場合には、血中濃度のモニタリングを考慮

する。

文献検索条件

PubMed (2011.09.15)

29 / 50

zonisamide /(serum OR plasma) AND drug monitoring

33 hits

医中誌(2011.09.15)

ゾニサミド AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリン

グ)

6 hits

参考文献

Berent S, Sackellares JC, Giordani B, et al. Zonisamide (CI-912) and

cognition: results from preliminary study. Epilepsia. 1987;28:61-67.

（エビデンスレベルⅣ）

Brodie MJ. Zonisamide clinical trials: European experience. Seizure. 2004;13

Suppl 1:S66-S70.

（エビデンスレベルⅡ）

Faught E, Ayala R, Montouris GG, et al, Randomized controlled trial of

zonisamide for the treatment of refractory partial-onset seizures. Neurology.

2001;57:1774-1779.


French JA, Kanner AM, Bautista J et al. Efficacy and tolerability of the new

antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the

Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards

Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy

Society. Neurology. 2004a;62:1252-1260.

（エビデンスレベルⅠ）


antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the



Society. Neurology. 2004b;62:1261-1273.


Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic variability of newer antiepileptic

drugs: when is monitoring needed? Clin Pharmacokinet. 2006;45:1061-1075.

（エビデンスレベルⅤ）

Kochak GM, Page JG, Buchanan RA, Peters R, Padgett CS. Steady-state

pharmacokinetics of zonisamide, an antiepileptic agent for treatment of

refractory complex partial seizures. J Clin Pharmacol. 1998;38:166-171.


30 / 50

Levy RH, Ragueneau-Majlessi I, Garnett WR, et al, Lack of a clinically

significant effect of zonisamide on phenytoin steady-state pharmacokinetics

in patients with epilepsy. J Clin Pharmacol. 2004;44:1230-1234.

（エビデンスレベルⅢ）

Levy RH, Ragueneau-Majlessi I, Brodie MJ, Smith DF, Shah J, Pan WJ. Lack of

clinically significant pharmacokinetic interactions between zonisamide and

lamotrigine at steady state in patients with epilepsy. Ther Drug Monit.

2005;27:193-198.


Mimaki T. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring of zonisamide.

Ther Drug Monit. 1998;20:593-597.


Miura H. Zonisamide monotherapy with once-daily dosing in children with

cryptogenic localization-related epilepsies: clinical effects and

pharmacokinetic studies. Seizure. 2004 Suppl 1:S17-S23.


Ojemann LM, Shastri RA, Wilensky AJ, et al, Comparative pharmacokinetics of

zonisamide (CI-912) in epileptic patients on carbamazepine or phenytoin

monotherapy. Ther Drug Monit. 1986;8:293-296.


Perucca E, Bialer M. The clinical pharmacokinetics of the newer antiepileptic

drugs. Focus on topiramate, zonisamide and tiagabine. Clin Pharmacokinet.

1996;31:29-46.


Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Bergen D, et al, Carbamazepine

pharmacokinetics are not affected by zonisamide: in vitro mechanistic study

and in vivo clinical study in epileptic patients. Epilepsy Res. 2004;62:1-11.


Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Brodie M, Smith D, Shah J, Grundy JS. Lack of

pharmacokinetic interactions between steady-state zonisamide and valproic

acid in patients with epilepsy. Clin Pharmacokinet. 2005;44:517-523.


Sackellares JC, Donofrio PD, Wagner JG, et al, Pilot study of zonisamide

(1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide) in patients with refractory partial

seizures. Epilepsia. 1985;26:206-211.


Sackellares JC, Ramsay RE, Wilder BJ, et al, Randomized, controlled clinical

trial of zonisamide as adjunctive treatment for refractory partial seizures.

31 / 50

Epilepsia. 2004;45:610-617.


Wagner JG, Sackellares JC, Donofrio PD, Berent S, Sakmar E. Ther Drug Monit.

Nonlinear pharmacokinetics of CI-912 in adult epileptic patients. 1984;6:277-

283.


Wilensky AJ, Friel PN, Ojemann LM, Dodrill CB, McCormick KB, Levy RH.

Zonisamide in epilepsy: a pilot study. Epilepsia. 1985;26:212-220.


エクセグラン添付文書、大日本住友製薬株式会社、2011.9.

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139005B1048_1_07/

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1139005B1048_1_07/

32 / 50

クロバザム(CLB)

クロバザムの特徴と TDM

クロバザムは他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかんの部分発作（

単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化強直間代発作）および全般発作（強直間

代発作、強直発作、非定型欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作）に対して他の抗

てんかん薬と併用して用いられる。クロバザムおよび活性代謝物 N-デスメチルクロバ

ザムの血中濃度測定方法として HPLC が用いられており外注測定が可能である。治療域

は明らかとはなっていないため TDM の有用性は限定的で、期待される治療効果が得ら

れない場合や副作用が疑われる場合等に TDM の実施を考慮する。活性代謝物の血中濃

度は CYP2C19遺伝子型の影響を受けるため注意が必要である。


クロバザムについて 0.1-0.4 μg/mL (活性代謝物の濃度は 8 倍高値)という報告

がある（推奨グレード C）

【解説】

クロバザムの治療濃度域については 0.1-0.4 μg/mL(活性代謝物である N-デスメチ

ルクロバザムの濃度は 8 倍高値)とする報告があるが(Neels et al, 2004)、活性代謝

物とクロバザム血中濃度の比には大きな個体間変動があるため注意が必要である（安

田ら, 2008）。また、クロバザムや活性代謝物の血中濃度と治療効果に関連がないと

いう報告もあるが（Allen et al, 1983）、活性代謝物の血中濃度が高くなる患者では

低用量のクロバザム（平均 5.6 mg/day）が有効であるとの報告がある（Kinoshita et

al, 2008）。そのため、血中濃度の解釈については個々の患者の臨床症状を見ながら

、個別に対応するべきである。


主として肝臓の薬物代謝酵素 CYP3A4 で代謝され、活性代謝物 N-デスメチルクロ

バザムは CYP2C19 で不活化される（推奨グレード A）

【解説】

臨床用量を経口投与した後 1-4 時間以内に最高血中濃度に到達する(Neels et al,

2004; Glauser and Pippenger, 2000)。主として肝臓で代謝され、未変化体の尿中排

泄率は投与量の 1.0-2.7%である（マイスタン添付文書）。クロバザムは主として薬物

代謝酵素 CYP3A4 で代謝され、活性代謝物 N-デスメチルクロバザムは CYP2C19 で不活化

される(Giraud et al, 2004)。活性代謝物の薬理活性は未変化体の 40 % ( Fielding &

Hoffmann, 1979)あるいは 1/2-1/15（マイスタンインタビューフォーム）であるとされ

ている。


初回投与後または投与量変更後 2-4 週目以降に測定する（推奨グレード B）

【解説】

クロバザムの消失半減期は単剤投与時において成人で 10-30 時間、活性代謝物の半

減期は 36-46 時間との報告があり(Neels et al, 2004; Glauser and Pippenger,

2000)、定常状態における未変化体および活性代謝物の血中濃度を測定するには初回投

与後または投与量変更後 2-4 週目以降の採血が必要である。また、未変化体、活性代

33 / 50

謝物ともに半減期が長く、採血時間の影響は受けにくいため、投与前採血は必ずしも

必要ないが、測定毎の採血タイミングをそろえることが望ましい。


肝代謝型薬物であり、肝障害の患者では減量が必要と考えられるが、明確な減

量基準はない（推奨グレード C）

【解説】

見かけの分布容積は肝炎・肝硬変患者で有意に増加し、消失半減期も肝機能の低下

に伴い有意に延長する（マイスタン添付文書）。見かけのクリアランスは健康成人と

ほぼ同じである。肝障害患者で一般に排泄が遅延する傾向があるので、肝障害の患者

では減量が必要と考えられるが、明確な減量基準はない。また、クロバザムの全身ク

リアランスは男性では年齢に従い減少するが、女性では影響しないとの報告もある（

Greenblatt et al, 1981）。また、高齢者では投与量を半量にするべきであるとの指

摘もある（Brogden et al, 1980）。小児での半減期は 16時間と成人に比べて短い。

Ｑ５．薬物間相互作用について教えてください。

フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、バルプロ酸の併用によ

って、クロバザムの血中濃度は低下する（推奨グレード B）

【解説】

フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、バルプロ酸の併用によって

、クロバザムのクリアランスは上昇し血中濃度は低下する（マイスタン添付文書）。

相互作用の機序は、クロバザムの代謝には主として CYP3A4 が関与しており、フェニト

イン、カルバマゼピン、フェノバルビタールの併用により CYP3A4 酵素が誘導され、ク

ロバザムの代謝が促進するためである。また、バルプロ酸との相互作用機序として、

クロバザムあるいは活性代謝物の血漿たん白結合率が 85-90％と高いため、バルプロ酸

の併用によりクロバザムのたん白結合率が低下するためと推測される。

一方、クロバザム併用によって、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタ

ール、バルプロ酸のクリアランスは低下することが報告されているが、その機序は不

明である。

Ｑ６．クロバザムのファーマコゲノミクスについて教えてください。

活性代謝物 N-デスメチルクロバザムの血中濃度は、CYP2C19 遺伝子多型の影響

を受ける（推奨グレード A）

【解説】

活性代謝物 N-デスメチルクロバザムの血中濃度は、CYP2C19 遺伝子多型の影響を受

ける（Kosaki et al, 2004; Seo et al, 2008）。Seo ら(2008)の報告では、クロバザ

ムを平均 0.43-0.49 mg/kg/day 投与時において、クロバザムの血中濃度は遺伝子型の

影響を受けないものの、 N-デスメチルクロバザムの血中濃度は、0.96±0.61,

2.14±1.69, 7.70±6.04 μg/mL と CYP2C19 遺伝子変異数の増加に伴い増加する。また

、CYP2C19 遺伝子変異を有する患者に通常量のクロバザムを投与した場合に、N-デス

メチルクロバザム血中濃度が顕著に高くなり、副作用が認められたとの症例報告があ

る（Contin et al, 2002）。さらに、CYP2C19 遺伝子多型はクロバザムの有効性に影響

するものの、副作用や耐性の発現とは関連がないとの報告がある（Seo et al, 2008）

34 / 50

。

文献検索条件

PubMed (2011.09.21)

clobazam/(serum OR plasma) AND drug monitoring

12 hits

医中誌(2011.09.21)

クロバザム AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリン

グ)

1 hit

参考文献

Allen JW, Oxley J, Robertson MM, et al. Clobazam as adjunctive treatment in

refractory epilepsy. Br Med J. 1983; 286:1246-1247.

(エビデンスレベルⅤ)

Brogden RN, Heel RC, Speight TM, et al. Clobazam: A review of its

pharmacological properties and therapeutic use in anxiety. Drugs. 1980;

20:161-178.

(エビデンスレベル I)

Contin M, Sangiorgi S, Riva R, Parmeggiani A, Albani F, Baruzzi A. Evidence

of

polymorphic CYP2C19 involvement in the human metabolism of N-

desmethylclobazam. Ther Drug Monit. 2002;24:737-741.

(エビデンスレベル IV)

Fielding S, Hoffmann I. Pharmacology of anti-anxiety drugs with special

reference to clobazam. Br J Clin Pharmacol. 1979;7 Suppl 1:7S-15S.

（エビデンスレベル III）

Giraud C, Tran A, Rey E, Vincent J, Tréluyer JM, Pons G. In vitro

characterization of clobazam metabolism by recombinant cytochrome P450

enzymes: importance of CYP2C19. Drug Metab Dispos. 2004;32:1279-1286.


Glauser TA, Pippenger CE. Controversies in blood-level monitoring:

reexamining its role in the treatment of epilepsy. Epilepsia. 2000;41 Suppl

8:S6-S15.


35 / 50

Greenblatt DJ, Divoll M, Puri SK, et al: Clobazam kinetics in the elderly. Br

J Clin Pharmacol. 1981;12:631-636.


Kinoshita M, Ikeda A, Begum T, Terada K, Shibasaki H. Efficacy of low-dose,

add-on therapy of clobazam (CLB) is produced by its major metabolite, N-

desmethyl-CLB. J Neurol Sci. 2007;263:44-48.


Kosaki K, Tamura K, Sato R, Samejima H, Tanigawara Y, Takahashi T. A major

influence of CYP2C19 genotype on the steady-state concentration of

N-desmethylclobazam. Brain Dev. 2004;26:530-534.




Lab Med. 2004;42:1228-1255.


Seo T, Nagata R, Ishitsu T, Murata T, Takaishi C, Hori M, Nakagawa K. Impact

of CYP2C19 polymorphisms on the efficacy of clobazam therapy.

Pharmacogenomics.

2008;9:527-537.


安田幸代, 矢野育子, 北村朋子, 橋田亨, 木下真幸子, 池田昭夫, 高橋良輔, 乾

賢一. 成人難治性てんかん患者におけるクロバザムおよび活性代謝物の体内動態に関

する解析. TDM研究. 2008;25:165-169.

(エビデンスレベル V)

マイスタン添付文書、大日本住友製薬（株）、2010.9.


マイスタンインタビューフォーム、大日本住友製薬（株）、2010.9.

http://www.alfresa-pharma.co.jp/medical/iyaku/docs/if/if_00450.pdf


http://www.alfresa-pharma.co.jp/medical/iyaku/docs/if/if_00450.pdf

36 / 50

クロナゼパム(CZP)

クロナゼパムの特徴と TDM

クロナゼパムはミオクロニー発作、失立発作、点頭てんかん発作等に用いられる。

クロナゼパムの血中濃度測定方法として HPLC が用いられており外注測定が可能である

。治療域の報告はあるが TDM の有用性は限られているため、治療効果が発現しない場

合や副作用が疑われる場合等に TDMの実施を考慮する。


治療域は 0.02-0.07 μg/mL とされるが、0.04-0.27μg/mL で中毒が見られたと

の報告もある（推奨グレード C）

【解説】

多くの文献において治療域は 0.02-0.07μg/mL（Matsuda et al, 1989; MacKichan

et al, 1986; Glauser and Pippenger, 2000；Neels et al, 2004）とされるが、上限

を 0.1μg/mL とする文献もある（Pichini et al, 2009）。一方、0.04-0.27μg/mL で

中毒が見られたとの報告もある。


クロナゼパムのバイオアベイラビリティは 90%以上で、肝代謝型薬物である（推


【解説】

クロナゼパムは臨床用量を経口投与した後 1-4 時間以内に最高血中濃度に到達する

（Glauser and Pippenger, 2000；Neels et al, 2004）。クロナゼパムのバイオアベ

イラビリティは 90%以上で、肝の CYP3A4 で主として代謝され、投与量の 2%以下が未変

化体として尿中に排泄される（Matsuda et al, 1989; MacKichan et al, 1986）。ク

ロナゼパムは血漿たん白と 80-90%結合し、成人の分布容積は 2-6 L/kg である（

Matsuda et al, 1989; MacKichan et al, 1986）。小児での分布容積は 1.5-11.0 L/kg

と報告されている（Pichini et al, 2009）。

酵素誘導作用を有するフェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールの併用

によって、クロナゼパムのクリアランスは上昇する。また、クロナゼパム併用によっ

てカルバマゼピンのクリアランスは上昇し、プリミドンのクリアランスは低下する（

須貝，2009）。フェニトインについては、クリランスは上昇あるいは低下するとの報

告がある（リボトリール添付文書）。


初回投与後または投与量変更後 1-4 週間以降に測定する（推奨グレード B）

【解説】

クロナゼパムの消失半減期は単剤投与時において成人では 20-60 時間（Matsuda et

al, 1989; Glauser and Pippenger, 2000；Neels et al, 2004）、小児では 20-140 時

間(Pichini et al, 2009)という報告がある。定常状態における血中濃度を測定するに

は投与開始 1-4週間目以降の採血が必要である。


37 / 50

肝障害のある患者や高齢者では、クロナゼパムの消失が遅延する可能性がある

ので慎重に投与する。（推奨グレード C）

【解説】

尿中排泄の割合は投与量の 2%以下と低いため、腎障害時における投与量調節は必要

ではない（Bennett et al, 1994）。ベンゾジアゼピンは肝代謝型薬物のため、肝機能

低下時には投与量や投与間隔を変更する必要がある（Greenblatt and Shader, 1974）

。また、クロナゼパムはふらつきや運動失調、行動異常を引き起こすことが多いため

、高齢者では投与量の減量が望ましい。

文献検索条件

PubMed (2011.09.21)

clonazepam/(serum OR plasma) AND drug monitoring

40 hits

医中誌(2011.09.21)

クロナゼパム AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリ

ング)

2 hits

参考文献

Bennett WM, Aronoff GR, Golper TA, et al: Drug Prescribing in Renal Failure,

3rd. American College of Physicians, Philadelphia, PA, 1994.




8:S6-S15.


Greenblatt DJ and Shader RI: Drug therapy: benzodiazepines. N Engl J Med.

1974; 291:1011.


MacKichan JJ, Ferrendelli JA, Wilder BJ. Antiepileptic drugs. In: Taylor WJ,

Caviness MHD, editors. A textbook for the clinical application of therapeutic

drug monitoring. Irving, Texas: Abbott Laboratories; 1986. p.207-281.


Matsuda I, Higashi A, Inotsume N. Physiologic and metabolic aspects of

anticonvulsants. In: Blumer JL, Reed MD, Guest Editors. The Pediatric Clinics

of North America. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1989. p.1099-1111.



38 / 50


Lab Med. 2004;42:1228-1255.


Pichini S, Papaseit E, Joya X, et al. Pharmacokinetics and therapeutic drug

monitoring of psychotropic drugs in pediatrics. Ther Drug Monit. 2009;31:283-

318.


須貝研司. 小児の難治性てんかんの治療. 臨床精神医学. 2009;38:1711-1721


ランドセン添付文書、大日本住友製薬（株）、2010.9.


リボトリール添付文書、中外製薬（株）、2010.9.




39 / 50

ニトラゼパム(NZP)

ニトラゼパムの特徴と TDM

ニトラゼパムは異型小発作群および焦点性発作に用いられる。ニトラゼパムの血中

濃度測定方法として HPLC が用いられており外注測定が可能である。治療域の報告はあ

るが TDMの有用性は限られている。


治療域は 0.03-0.18μg/mL とされる（推奨グレード C）

【解説】

治療域は 0.03-0.07μg/mL（Neels et al, 2004）、あるいは 0.04-0.18μg/mL とす

る報告がある（MacKichan et al, 1986; Matsuda et al, 1989）。


ニトラゼパムのバイオアベイラビリティは 50-90%で、肝代謝型薬物である（推


【解説】

臨床用量を経口投与した後 0.5-5 時間以内に最高血中濃度に到達し、バイオアベイ

ラビリティは 60-90%である(Neels et al, 2004)。ニトラゼパムの代謝部位は主として

肝臓であるが、一部は腸管壁で薬物代謝酵素により代謝される（添付文書）。主な代

謝経路はニトロ基の還元とそれに続くアセチル化である。未変化体の尿中排泄量は投

与量の 1%以下である。ニトラゼパムの成人での全身クリアランスは 50 mL/h/kg で、血

漿たん白結合率は 85-95%、分布容積は 1.5-3 L/kg（MacKichan et al, 1986; Matsuda

et al, 1989）、あるいは 2-5 L/kg（Neels et al, 2004）と報告されている。


初回投与後または投与量変更後 1-2 週間以降に測定（推奨グレード B）

【解説】

ニトラゼパムの消失半減期は単剤投与時に成人において 17-48 時間であることから

(MacKichan et al, 1986; Matsuda et al, 1989; Neels et al, 2004)、定常状態にお

ける血中濃度を測定するには投与開始 1-2 週間目の採血が必要である。


肝障害のある患者や高齢者では、消失が遅延する可能性があるので慎重に投与

する（推奨グレード C）

【解説】

尿中排泄の割合は投与量の 1%以下と低いため(MacKichan et al, 1986; Matsuda et

al, 1989)、腎障害時における投与量調節は必要ではない。ベンゾジアゼピンは肝代謝

型薬物のため、肝機能低下時には投与量や投与間隔を変更することが望ましい。

また、妊婦にニトラゼパム 5mg を経口投与 12 時間後の母親の血漿中濃度と臍帯血濃

度は同程度であった（Kangas et al, 1977）。

40 / 50

文献検索条件

PubMed (2011.09.21)

nitrazepam/(serum OR plasma) AND drug monitoring

3 hits

医中誌(2011.09.21)

ニトラゼパム AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリ

ング)

0 hit

参考文献

Kangas L, Kanto J, Erkkola R. Transfer of nitrazepam across the human

placenta.

Eur J Clin Pharmacol. 1977;12:355-357.


MacKichan JJ, Ferrendelli JA, Wilder BJ. Antiepileptic drugs. In: Taylor WJ,

Caviness MHD, editors. A textbook for the clinical application of therapeutic

drug monitoring. Irving, Texas: Abbott Laboratories; 1986. p.207-281.


Matsuda I, Higashi A, Inotsume N. Physiologic and metabolic aspects of

anticonvulsants. In: Blumer JL, Reed MD, Guest Editors. The Pediatric Clinics

of North America. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1989. p.1099-1111.




Lab Med. 2004;42:1228-1255.


ベンザリン添付文書、塩野義製薬（株）、2011.7.



41 / 50

新規抗てんかん薬

ラモトリギン(LTG)

ラモトリギンの特徴と TDM

ラモトリギンは他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分

発作、強直間代発作、Lennox-Gastaut 症候群における全般発作に対する抗てんかん薬

との併用療法として、成人および小児に適応がある。チュアブル・ディスパーシブル

錠として開発されており、錠剤を咀嚼してそのまま服用、水とともに服用、あるいは

水に懸濁させて服用などが可能なため、小児にも使いやすい製剤である。他の抗てん

かん薬と併用するとラモトリギン服用患者間で、薬物体内動態に大きな個人差が認め

られている。有効血中濃度域に関する報告があるが（Musenga et al, 2009）、血中濃

度と薬効や副作用との関連性が明らかでないとする論文もある（Striano et al, 2008

）。併用する抗てんかん薬によって血中濃度が影響を受けること、長期投与によりラ

モトリギンの代謝酵素の誘導がありうること、海外臨床試験において併用する抗てん

かん薬の血中濃度が変動した症例があることなどから、一部の症例ではラモトリギン

の血漿中濃度測定が有用な場合がある。

ラモトリギンには皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）及び中毒性表皮壊死

症(Lyell 症候群)等の重篤な皮膚障害があらわれることがあり、定められた投与量以上

に投与した場合に発生頻度が高くなること報告されている。重篤な皮膚障害は投与 8

週間以内に起こることが多く、バルプロ酸併用時や小児において発現しやすい。


3-15 μg/mL（推奨グレード C）

【解説】

本邦の成人と小児における体内動態試験結果によると、血漿中濃度が高い症例にお

いても改善率が高くなる傾向は認められていない。また、複視などの副作用が投与初

期の増量段階で発現率が高かったが、血漿中濃度との相関は認められていない。

ラモトリギンの有効血中濃度域は 1-4 μg/mL、最近では 3-15 μg/mL と提案される

ようになったが確定していない。患者によっては 20 μg/mL 程度まで耐薬性があると

の報告がある。


バルプロ酸などグルクロン酸抱合を競合的に阻害する薬物を併用すると半減期

が延長し、グルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用すると半減期は短縮する（

推奨グレード A）

【解説】

ラモトリギンは臨床用量を経口投与すると 1-3 時間以内に最高血中濃度に到達する

。ラモトリギンは肝において主にグルクロン酸抱合酵素（主に UGT1A4）により不活性

なグルクロン酸抱合体に代謝される。そのため、同じようにグルクロン酸抱合を受け

るバルプロ酸を併用すると抱合が競合的に阻害されてラモトリギンの半減期が約 2 倍

に延長されたとの報告がある。一方、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビ

タール、プリミドンはラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導することが知られてい

る。本邦においてラモトリギンは他の抗てんかん薬と併用して使用することとされて

42 / 50

いるため併用薬の影響を評価することが重要であり、バルプロ酸を併用する場合に比

較して、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドンを併用す

る場合のほうがラモトリギンの投与量が多く設定されている。また、その他の抗てん

かん薬を併用する際にはバルプロ酸を併用する場合に従った投与量が設定されている

。併用する抗てんかん薬の取り扱いについては、小児においても同様の投与量調節が

規定されている。

ラモトリギンは線形の体内動態を示すことから、平均血中濃度を調整するには投与

量を比例的に増減する。ラモトリギンは血漿たん白と約 50%が結合するため、血中非結

合形濃度を測定する必要はない。


投与開始 1週間以降に測定する（推奨グレード C）

【解説】

ラモトリギンは線形の体内動態を示す。本邦では他の抗てんかん薬との併用療法と

して承認されている。単剤投与時における消失半減期は 15-30 時間とされており、定

常状態における血中濃度を測定するには最長で投与開始 1 週間以降の採血が必要であ

る。一方、ラモトリギンは投与開始時に自己誘導されるとの報告もあるが、（Stefan

& Feuerstein 2007）、自己誘導の期間に関する具体的な情報は提示されていない。


疾患および年齢によりクリアランスが変動する（推奨グレード C）

【解説】

肝障害や腎障害の程度によりラモトリギンのクリアランスが低下する。また、生後 6

ヶ月から 5 歳までの小児においては、代謝酵素誘導作用のある抗てんかん薬と併用す

るとラモトリギンの消失半減期が短縮する。平均年齢 71 歳の高齢健常人の消失半減期

は平均 31.2 時間と、平均年齢 31 歳の若年健常人の 24.9 時間と比較して延長したとの

報告がある。

妊婦の体内動態に関するデータは少ないが、妊娠継続に伴ってラモトリギンの総ク

リアランスと非結合形クリアランスが増加し、てんかん発作頻度が増加した結果が示

されている。

文献検索条件

PubMed (2011.07.03)

lamotrigine/(serum OR plasma) AND drug monitoring

146 hits

医中誌(2011.07.05)

ラモトリギン AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリ

ング)

1 hit

ガバペンチン(GBP)

ガバペンチンの特徴と TDM

43 / 50

ガバペンチンは他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分

発作に対する抗てんかん薬との併用療法として用いられる抗てんかん薬である。2011

年 7 月には 3-12 歳までの幼児と小児への用法・用量が追加承認され、シロップ剤が市

販された。

海外においてはガバペンチン有効濃度が示されているが、本邦における承認申請時

の臨床試験結果では臨床効果および副作用との相関性が明確ではないため、服薬コン

プライアンスの確認以外の TDM の必要性は低いとされている。主な副作用は傾眠、浮

動性めまい、頭痛、ミオクローヌスの誘発などであるが、特に投与初期に現れること

が多い。

ガバペンチンは薬物相互作用を起こしにくい抗てんかん薬であることから、他の抗

てんかん薬と併用しやすいと考えられている。しかし、金属カチオンを含む制酸薬は

ガバペンチンの AUC を 19%低下させ、モルヒネは 44%増加させたとの報告がある。


2-20μg/mL（推奨グレード C）

【解説】

一部の文献での有効血中濃度は 2-20μg/mL 程度とされている。しかし、ガバペンチ

ンの副作用発現率と血中濃度との直接的な関係は認められないことから有効血中濃度

の設定は困難であり、現在のところ TDM を行うことによる投与量管理の必要性は低い

。


消化管吸収に飽和が見られるため、臨床用量で投与量と AUC は比例しない（推


【解説】

ガバペンチンの消化管吸収は臨床用量で飽和される輸送担体を介しており、AUC は投

与量比例的に増加しない。ヒト血漿を用いた添加試験では、3%未満の血漿たん白結合

率を示したとの報告がある。放射性ラベルしたガバペンチンの静脈内および経口投与

後には尿中から代謝物が検出されず、代謝を受けないとされる。また、尿細管からの

分泌と再吸収もほとんどないことが確認されており、ガバペンチンの腎クリアランス

はクレアチニンクリアランスと一致したとの報告がある。ガバペンチンは腎排泄型薬

物であり、腎機能低下患者では全身クリアランスが低下する。また、加齢に伴ってガ

バペンチンの経口クリアランスが低下する。

国内外において行われた薬物動態試験結果をまとめた母集団体内動態解析でも、ク

レアチニンクリアランス値によりガバペンチンの全身クリアランスが推定されること

が示されている（古郡ら 2007）。


投与開始 5日以降に測定する（推奨グレード C）

【解説】

ガバペンチンの消失半減期は 5-9 時間であるため、一定投与量が維持された場合の

定常状態到達時間は約 2 日後となる。ただし、本邦でのガバペンチン投与開始時には

、成人に対して 1 日量 600 mg、2 日目の 1 日量 1200 mg を 3 分割投与し、3 日目以降は

維持量として 1 日量 1200-1800 mg を 3 分割投与するため、この場合の定常状態到達に

44 / 50

は 5日以上を要する。


腎機能障害患者ではクレアチニンクリアランス値により投与量及び投与間隔調

節する（推奨グレード A）

【解説】

ガバペンチンはほとんどが腎より未変化体として排泄されるため、クレアチニンク

リアランス値を基準として投与量および投与間隔を調整する必要がある。透析患者で

は、透析後にガバペンチンを投与される。

高齢者では加齢に伴って腎機能が低下していることがあるため、血中濃度が高値を

示すことがある。

文献検索条件

PubMed (2011.07.03)

gabapentin/(serum OR plasma) AND drug monitoring

49 hits

医中誌(2011.07.05)

ガバペンチン AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリ

ング)

1 hit

トピラマート(TPM)

トピラマートの特徴と TDM

トピラマートは、他の抗てんかん薬で十分な効果が得られないてんかん患者の部分

発作に対する抗てんかん薬との併用療法として用いられる。通常、成人には 1 回量 50

mg を 1 日 1-2 回経口投与で開始し、1 週間以上の間隔をあけて漸増する。トピラマー

トは有効性及び安全性が必ずしも投与量と相関していないことや、漸増法により最適

な投与量を見いだすため、TDM は特に必要ないとされる。しかし、フェニトインやカル

バマゼピンなど代謝酵素を誘導する薬物の併用を中止した場合にはトピラマートの血

中濃度が増加することが報告されているため、これらを併用していた患者ではトピラ

マートの TDMが有用と考えられる。

トピラマートは未変化体として約 60%程度が腎臓から排泄されるため、腎機能低下患

者では投与量を調整する必要がある。


5-20 μg/mL（推奨グレード C）

【解説】

トピラマートの治療濃度域は 5-20 μg/mL とされており、トピラマートの有効な症

例では 20 μg/mL以下で反応があるとされる。


線形体内動態を示し、肝代謝および腎排泄を受ける（推奨グレード A）

45 / 50

【解説】

トピラマートの体内動態は線形性を示し、血漿からの消失半減期は 5-20 時間である

。トピラマートの血清たん白結合率は低いが、赤血球へ飽和過程のある移行性を示す

。そのため、全血中濃度と血漿中濃度から算出される AUC 比は投与量に依存して低い

値を示し、全血中濃度の消失半減期は 63-115 時間と血漿からの消失半減期よりも長い

。これらのことから TDM には全血試料による測定が望ましいと考えられるが明確な全

血中有効濃度域が報告されていない。

トピラマートは約 60%が未変化体として排泄されるが、残りは主に CYP3A4 により代

謝される。フェニトインやカルバマゼピンを併用すると肝代謝酵素が誘導され、トピ

ラマートの血中濃度が単独投与時に比較して低下し、また、これらの併用薬物の投与

量を減量もしくは中止するとトピラマートの血中濃度が上昇することがある。一方、

トピラマートはフェニトインの代謝を阻害することがあり、併用によりフェニトイン

の血中濃度が上昇する。トピラマートの活性代謝物は同定されていない。



【解説】

血漿中からの消失半減期は 5-20 時間と報告されている。トピラマートは漸増法によ

り至適投与量が決められるので、一定の投与量で投与開始し、5 日間以上経過すれば定

常状態に到達したと考えられる。


クレアチニンクリアランスが 70 mL/min 未満の場合には、半量にする（推奨グ

レード A）

【解説】

クレアチニンクリアランスが 30-69 mL/min の中程度腎機能障害患者においては投与

量を半減することが推奨される。中程度から重度肝機能障害患者においても AUC と全

身クリアランスが約 30%低下したとされているため、これらの肝機能障害患者への投与

量は慎重に考慮すべきである。

高齢者では健常成人に比較して、Cmax と AUC が 25%程度高く、消失半減期が約 10%程

度延長したとの報告がある。

文献検索条件

PubMed (2011.07.03)

topiramate/(serum OR plasma) AND drug monitoring

65 hits

医中誌(2011.07.05)

トピラマート AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタリ

ング)

2 hits

レベチラセタム(LEV)

レベチラセタムの特徴と TDM

46 / 50

レベチラセタムは、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の

部分発作に対する抗てんかん薬との併用療法として用いられる。レベチラセタムは腎

臓から未変化体として排泄される割合の高い薬物であり、腎機能障害の程度に応じた

投与量設定が必要である。

レベチラセタムの血漿中濃度と有効性及び安全性との明確な相関は認められていな

いため、現時点では定期的な TDM の必要性は低い。しかし、投与量や併用薬の変更時

の患者状態を把握するため、及び、腎機能低下患者においては血中濃度測定が必要な

場合も考えられる。


12-46μg/mL（推奨グレード C）

【解説】

外国人てんかん患者において、臨床効果が得られた患者におけるレベチラセタムの

血清中未変化体濃度は 12-46μg/mLであったとの報告がある。


投与量の約 70%が未変化体として尿中に排泄される腎排泄型薬剤である（推奨グ

レード A）

【解説】

レベチラセタムは経口投与後速やかに吸収されるが、食後に投与すると AUC は同等

であるが Cmax が 30%低下する。たん白結合率は 10%未満であり、分布容積は体内総水

分量に近似した 0.56 L/kg との報告がある。肝シトクロム P450 系酵素では代謝されず

、一部が酵素的に加水分解された不活性代謝物となる。投与 48 時間までに尿中に未変

化体として 65.9%が排泄される。

国内外の血中濃度データを用いた母集団薬物動態解析が行われている。その結果、

経口クリアランスに対して体重、性別、クレアチニンクリアランス値、併用抗てんか

ん薬が影響因子として見いだされ、また、経口投与後のみかけの分布容積に対して体

重、併用抗てんかん薬、健康状態も影響因子として抽出されている。一方、レベチラ

セタムは併用するフェニトインの血中濃度に影響を及ぼさず、バルプロ酸併用時にお

いてもバルプロ酸とレベチラセタム双方の血中濃度に影響はないとされている。



【解説】

レベチラセタムの消失半減期は 6-8 時間とされているため、一定の投与量を維持し

た場合には、2日後には定常状態に到達すると考えられる。


腎機能障害患者ではクレアチニンクリアランス値を参考に、投与量及び投与間

隔を調整する（推奨グレード A）

【解説】

腎機能低下患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた 1 日投与量の調整が必

要であり、特に透析患者に対しては投与量を減じるとともに、透析で消失したレベチ

47 / 50

ラセタムを透析後に補充する投与が必要である。中等度までの肝障害患者では正常患

者との薬物動態値の差異は認められていないが、重度肝障害患者では全身クリアラン

スが健康成人の 50%程度となったとの報告がある。

妊娠時において、レベチラセタムの血中濃度が妊娠前の 60%となったとの報告がある

。

文献検索条件

PubMed (2011.07.03)

levetiracetam /(serum OR plasma) AND drug monitoring

55 hits

医中誌(2011.07.05)

レベチラセタム AND (血清 OR 血漿) AND (血中濃度モニタリング OR ドラッグモニタ

リング)

0 hit

参考文献(新規抗てんかん薬)

Bialer M. The pharmacokinetics and interactions of new antiepileptic drugs:

an overview. Ther Drug Monit. 2005;27:722-726.

（エビデンスレベル VI）


antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the



Society. Neurology. 2004;62:1252-1260.



antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the



Society. Neurology. 2004;62:1261-1273.




8:S6-S15.


Hwang H, Kim KJ. New antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev.

2008;30:549-555.


Johannessen SI, Battino D, Berry DJ et al. Therapeutic drug monitoring of the

48 / 50

newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2003;25:347-363.


Johannessen SI. Can pharmacokinetic variability be controlled for the

patient's benefit? The place of TDM for new AEDs. Ther Drug Monit.

2005;27:710-713.


Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic variability of newer antiepileptic

drugs: when is monitoring needed? Clin Pharmacokinet. 2006;45:1061-1075.


Johannessen SI, Landmark CJ. Value of therapeutic drug monitoring in epilepsy.

Expert Rev Neurother. 2008;8:929-939.


Koristkova B, Grundmann M, Brozmanova H. Differences between prescribed daily

doses and defined daily doses of antiepileptics--therapeutic drug monitoring

as a marker of the quality of the treatment. Int J Clin Pharmacol Ther.

2006;44:438-442.


Musenga A, Saracino MA, Sani G, Raggi MA. Antipsychotic and antiepileptic

drugs in bipolar disorder: the importance of therapeutic drug monitoring.

Curr Med Chem. 2009;16:1463-1481.




Lab Med. 2004;42:1228-1255.


Perucca E. Is there a role for therapeutic drug monitoring of new

anticonvulsants? Clin Pharmacokinet. 2000;38:191-204.


Perucca E. Pharmacokinetic variability of new antiepileptic drugs at

different ages. Ther Drug Monit. 2005;27:714-717.


Perucca E. Clinical pharmacokinetics of new-generation antiepileptic drugs at

the extremes of age. Clin Pharmacokinet. 2006;45:351-363.


Pichini S, Papaseit E, Joya X, et al. Pharmacokinetics and therapeutic drug

monitoring of psychotropic drugs in pediatrics. Ther Drug Monit. 2009;31:283-

318.

49 / 50


Stefan H, Feuerstein TJ. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacol Ther.

2007;113:165-183.


Striano S, Striano P, Capone D, Pisani F. Limited place for plasma monitoring

of new antiepileptic drugs in clinical practice. Med Sci Monit.

2008;14:RA173- RA 178.


Tidwell A, Swims M. Review of the newer antiepileptic drugs. Am J Manag Care.

2003;9:253-276.


Tomson T, Johannessen SI. Therapeutic monitoring of the new antiepileptic

drugs.

Eur J Clin Pharmacol. 2000;55:697-705.


Tomson T, Battino D. Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of

newer antiepileptic drugs during pregnancy and the puerperium. Clin



Willmore LJ. Choice and use of newer anticonvulsant drugs in older patients.

Drugs Aging. 2000;17:441-452.


Willmore LJ. Clinical pharmacology of new antiepileptic drugs. Neurology.

2000;55(11 Suppl 3):S17-S24.


古郡規雄、鈴木昭之、Gabapentinの体内動態、臨床精神薬理、2007;10:659-665.


ラモトリギン審査報告書、医薬品医療機器総合機構、2008.10.

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P200800041/34027800_22000AMX02362000_A100

_1.pdf

ラモトリギン添付文書、グラクソ・スミスクライン（株）、2011.7.


ガバペンチン審査報告書、医薬品医療機器総合機構、2006.7.

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P200600026/40007900_21800AMY10106_A100_3.

pdf



50 / 50

pdf


pdf


pdf

ガバペンチン審査報告書、医薬品医療機器総合機構、2011.7.

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201100130/671450000_21800AMZ10365_A100_1

.pdf

ガバペンチン添付文書、ファイザー（株）、2011.7.


トピラマート審査報告書、医薬品医療機器総合機構、2008.10.


pdf

トピラマート添付文書、協和発酵キリン（株）、2010.10.


レベチラセタム審査報告書、医薬品医療機器総合機構、2008.10.

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201000046/820110000_2200AMX00864000_A100

_2.pdf

レベチラセタム添付文書、大塚製薬（株）、2011.5.


内容確認依頼学会、担当者、所属

日本神経学会

池田昭夫准教授

京都大学大学院医学研究科臨床神経学

日本てんかん学会

猿渡淳二助教

熊本大学大学院生命科学研究部薬物治療学分野

日本小児神経学会

日本小児科学会

大塚頌子教授

岡山大学医学部小児神経学


抗てんかん薬 wg 最終報告（案） -...

Documents