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2018年 11月 15日

国立大学法人 旭川医科大学 医療法人徳洲会 札幌東徳洲会病院 医療法人渓仁会 手稲渓仁会病院 国立大学法人 北海道大学 国立大学法人 東北大学 東京医科大学 慶應義塾大学医学部 Genomedia株式会社

＜ポイント＞

• 膵囊胞（すいのうほう）から膵がんが発生する仕組みを解明

• 遺伝子異常のパターンから、良性病変からがんに至る新しい経路を発見

• 今後、膵囊胞患者の膵がん発生を予測する診断の率向上に期待

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この度、旭川医科大学・内科学講座の水上裕輔 准教授、北海道大学・腫瘍病理学教室

（現、東北大学・病理形態学分野）の大森優子 助教、札幌東徳洲会病院・医学研究所の

小野裕介 主任研究員らの研究チームは、膵臓にできる腫瘍性の囊胞「膵管内乳頭粘液性

腫瘍（IPMN）」患者にみられる膵がんの形成において、良性と悪性の中間的な状態を示す 前

駆病変が多彩な性質や特徴をもつ病変へと枝分かれしながら進化する、新しい発がん経路を

発見しました。

本研究成果は、米国の科学雑誌『Gastroenterology』（2019 年 2 月号）の掲載に先立ち、

オンライン版（10月 17日付け）にて公開されました。

遺伝子変異解析により新たな膵がんの発生経路を発見

―膵がんのリスク評価や治療法開発に期待―

【概 略 ：研 究 の全 体 像を ⽰ すイ メ ージ 】

• 膵がんの危険因⼦とされる膵管内乳頭粘液性腫瘍※1（IPMN；膵嚢胞 [すいのうほう] の⼀種）について、詳細な病理学的病変マッピングに基づきゲノム・タンパク異常を解析し、IPMN 関連膵がんの形成に複数の発がん経路があることを国内の多施設共同研究により明らかにした。

• 同じ病変が枝分かれして、⼀⽅は IPMN に、もう⼀⽅は独⽴したがんを形成する発がん経路を新たに発⾒した。

• IPMN 関連膵がんの発がん経路には、それぞれ遺伝⼦変異の蓄積パターンや、がん化および無病⽣存期間に特徴があることを明らかにした。これらの知⾒は、膵がん早期発⾒のためのスクリーニング検査などへの応⽤が期待できる。

【背景】 膵がんは早期発⾒が難しく、5 年⽣存率が 10 パーセント程度という難治がんの⼀つです。早期発⾒のためには、膵がんや膵炎の家族歴、糖尿病や慢性膵炎の既往などの「危険因⼦」を把握することが⼤切です。特に、膵囊胞は他の危険因⼦に⽐べて膵がん発症の相対危険度が⾮常に⾼く（喫煙や糖尿病に⽐べてリスクは 10 倍）、無症状であっても超⾳波などで偶然発⾒されることが多くなっています。膵囊胞のうち、代表的なものが膵管内乳頭粘液性腫瘍（以下、IPMN）であり、その特徴として、以下の３点が挙げられます。

1. 囊胞の多くは良性腫瘍だが、それ⾃体ががん化することがある 2. 囊胞とは異なる位置に膵がんが発⽣することがある 3. ⼤⼩の膵囊胞が多発し、前駆病変が膵臓全体に拡がっている可能性がある

⼀⽅で、これまでに数多くの膵がんに関わる遺伝⼦変異が発⾒されてきました。KRAS 遺伝⼦がその代表であり、膵がんの 95％で変異がみられます。また、IPMN の約半数でGNAS 遺伝⼦に変異がみられます。この他にも、多くの膵がん関連遺伝⼦の異常が知られていますが、これらが実際にどのように蓄積しながら「がんへ進化」（前駆病変ががん化） するかについては解明されておらず、膵囊胞の患者の膵臓内にある複数の前駆病変において、遺伝⼦変異のパターンにどのようなばらつきがあるのかも不明でした。 【研究⼿法と成果】 本研究では、「がんへの進化過程」を明らかにするために、IPMN と膵がんの関係を「膵臓内での位置と遺伝⼦変異のパターン」に注⽬して、詳細に解析しました。 （図１）⼿術材料をミクロレベルで詳細に観察し、個々の病変を正確に抽出して解析しました。 がんへの進化過程や病変ごとの遺伝⼦変異パターンを明らかにする⽅法として、腫瘍組織に含まれる複数の領域、例えば、浸潤（周囲に侵⼊していく）する前段階の病変と浸潤した後のがん病変を抽出して、別個に解析する⽅法があります。

AB

D

C

E

GF

HI

JKL

Duodenum

Stomach

Cystic duct

Bile duct margin

Pancreatic cut margin

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

Left

VentralCranial

Caudal

Duodenum

Ampulla of Vater

Accessory papilla

Pancreatic cut margin

Blue: microscopic neoplastic lesion (MNL)Yellow: low-grade (LG) IPMNGreen: HG PanINRed: INV

INV

LG IPMN

INV

LG IPMN (MPD)

LG IPMN

LG IPMN (Santorini)

Section E

Section H

MNL

Section I

no histological continuity

本研究チームは 30 ⼈の IPMN 関連膵がんで外科切除を受けた患者さんの⼿術材料から合計 168 か所の検体を採取し、次世代シーケンサーによる⼤規模な遺伝⼦変異解析および免疫組織化学法による蛋⽩の異常発現解析を⾏いました。本研究の独創的な点は、⾁眼的に正常な膵臓に存在する微⼩な顕微鏡レベルの病変の分布にも着⽬して病理学的評価を⾏い、病変ごとに遺伝⼦変異パターンにどのような差があるか（発がん素地※3 の多様性）を包括的に解析したことにあります。 このような詳細な解析の結果、以下の新知⾒を得ました。

1) IPMN 関連膵がん形成の新規ルートを発⾒

従来、IPMN を背景とする膵がんは、IPMN が直接がん化する IPMN 由来がん（ Derived/Sequential ） と 、 IPMN と は 別 の 場 所 の 病 変 が が ん 化 す る 併 存 が ん（Concomitant/De novo）という 2 種類に分けられていました。今回、研究チームは遺伝⼦変異の蓄積パターンから、IPMN と同⼀起源の前駆病変が「枝分かれ」して、独⽴した病変を形成する新しい発がん経路（Branch-off）を発⾒しました（図２）。これにより、これまで臨床的には知 られていたIPMN に隣接する併存膵がんの成り⽴ちが説明できるようになりました。 （図２）離れている、あるいは、接している病変 a-e の遺伝⼦異常パターンの解析から発がんに⾄る 3 つ⽬の経路が⾒出されました。

2) 3 つの発がん経路では、発がん素地の特徴が異なる

Sequential、De novo、Branch-off はそれぞれ、発がん素地に異なった特徴を持つことが 明らかになりました。Sequential の場合には膵管内の微⼩な病変が少なく、GNAS 遺伝⼦が変異している割合が多い⼀⽅で、Branch-off および De novo では様々な KRAS 遺伝⼦変異パターンの膵管内病変を多く伴うという特徴があります（図３）。

KRAS G12DGNAS WTSMAD4 lossp16 loss

KRAS G12DGNAS R201H

Molecular subtype:Branch-off

e; MNL(LG PanIN)

KRAS G12DGNAS WT

c; Santorini d; Wirsung

KRAS G12DTGFBR2 R537CGNAS WTSMAD4 weakp16 loss

b; LG IPMN

KRAS G12DGNAS R201HPIK3CA N1044K

a; INV

b. LG IPMNc. LG IPMNa. INVd. CISe. LG PanIN

b. LG IPMN

c. LG IPMN

d. CIS

e. MNL (LG PanIN)

a. INV

1.00

0.67

0.33

0.00

-0.33

-0.67

-1.00

Z-score

b.LG

IPM

N

c.LG

IPM

N

d.C

IS

e.M

NL

(LG

Pan

IN)

a.IN

V

1.00

0.67

0.33

0.00

-0.33

-0.67

-1.00

Z-scoreDNA methylation alterationsMultiregional profile of somatic mutations

a.d.

b.c.

e.

KRAS GNAS

0.2857

0.4375

0.5152

0.5357

0.5000

0.4074

0.4667

0.4848

0.4762

0.3415

0.3333

0.2778

0.2500

0.2917

0.3000

0.1739

0.3704

0.1935

0.2564

0.1633

0.2308

0.2667

0.2083

0.2188

0.1750

0.1429

0.1778

0.2000

0.2353

0.2593

0.1905

0.1081

0.3000

0.2000

0.1538

0.1737

0.1097

0.1085

0.1344

0.1080

0.4900

0.4348

0.4706

0.5556

0.4118

0.2143

0.2000

0.2667

0.2609

0.2143

0.2273

0.2857

0.3889

0.2143

0.1786

0.2000

0.1250

0.2000

0.1026

0.2432

0.1549

0.1376

0.1573

0.1135

0.1111

0.1081

0.1667

0.1316

0.1053

0.1071

0.1132

0.1791

0.2000

0.1014

0.1125

0.1087

0.1605

0.2500

0.1071

0.1050

0.1111

0.1778

0.1111

0.1379

0.1130

0.1198

0.1028

0.1103

0.4286

0.3636

0.2400

0.4286

0.3636

0.2400

0.2727

0.2000

0.5000

0.1429

0.2593

0.3889

0.2444

0.1818

0.2609

0.1429

0.1818

0.2273

0.1667

0.1212

0.2609

0.2424

0.1333

0.1622

0.1951

0.1212

0.1905

0.1944

0.1522

0.1429

0.1081

0.1538

0.2273

0.1515

0.1600

0.1556

0.1754

0.1299

0.1404

0.1840

0.1250

0.1339

0.1250

0.1212

0.1515

0.1071

0.1739

0.1143

0.1400

0.1064

0.1143

0.1048

0.1031

0.1204

0.3000

0.2000

0.3500

0.2564

0.2625

0.1111

0.2105

0.1389

0.1509

0.1395

0.1081

0.2400

0.1455

0.1379

0.2000

0.1594

0.1212

0.1957

0.1714

0.1111

0.1639

0.1475

0.1333

0.1563

0.1475

0.1143

0.1406

0.1081

0.1447

0.1190

0.4000

0.2941

0.3000

0.2593

0.2069

0.2353

0.2500

0.2000

0.2241

0.2000

0.2059

0.2000

0.1458

0.1905

0.1935

0.1304

0.2000

0.1935

0.1702

0.1515

0.1579

0.2564

0.1087

0.1042

0.1683

0.1842

0.1032

0.1224

0.2051

0.1250

0.2059

0.1071

0.1311

0.1408

0.1765

0.1231

0.1905

0.1071

0.1290

0.1136

0.1579

0.1458

0.1636

0.1299

0.1136

0.1154

0.1111

0.1600

0.1351

0.1176

0.1333

0.1429

0.1277

0.1042

0.1429

0.1163

0.1111

0.1111

0.1449

0.1039

0.1250

0.1176

0.1154

0.1207

0.1010

0.1356

0.1282

0.1071

0.1087

0.3214

0.2667

0.3636

0.2500

0.2667

0.3636

0.1029

0.1333

0.1053

0.2742

0.2105

0.1462

0.1818

0.1392

0.1360

0.1294

0.1353

0.1875

0.1280

0.1197

0.1522

0.1111

0.2424

0.1842

0.1053

0.1429

0.2222

0.1081

0.1081

0.1290

0.1154

0.1078

0.1087

0.2000

0.2667

0.1897

0.1680

0.1188

0.1004

0.2353

0.2333

0.2581

0.1786

0.1333

0.2683

0.1376

0.1324

0.1560

0.1356

0.1525

0.1310

0.3200

0.2000

0.2069

0.2727

0.1481

0.1667

0.2667

0.1579

0.1395

0.1500

0.1579

0.1705

0.1264

0.1519

0.1553

0.1277

0.1333

0.1176

0.1059

0.1182

0.1130

0.1786

0.6000

0.1892

0.4000

0.3478

0.2381

0.2069

0.3571

0.4286

0.1220

0.2500

0.2941

0.3438

0.1538

0.1400

0.3125

0.2500

0.2000

0.2414

0.2083

0.3000

0.1489

0.2105

0.2353

0.2500

0.1905

0.2353

0.1667

0.2174

0.1481

0.1905

0.1724

0.1964

0.1613

0.1892

0.1613

0.1587

0.1905

0.1667

0.1818

0.1081

0.2381

0.1622

0.1724

0.1471

0.1875

0.1290

0.2051

0.1429

0.1875

0.1429

0.1852

0.1324

0.1930

0.2000

0.1250

0.1429

0.1818

0.1475

0.1750

0.2055

0.1163

0.2000

0.1176

0.1858

0.1316

0.1304

0.1864

0.1765

0.1389

0.1525

0.1628

0.1905

0.1212

0.1923

0.1176

0.1351

0.1724

0.1364

0.1667

0.1515

0.1481

0.1563

0.1429

0.1875

0.1111

0.1667

0.1304

0.1707

0.1212

0.1429

0.1481

0.1250

0.1613

0.1163

0.1667

0.1220

0.1587

0.1220

0.1587

0.1500

0.1296

0.1477

0.1316

0.1163

0.1622

0.1607

0.1087

0.1429

0.1250

0.1132

0.1538

0.1136

0.1515

0.1228

0.1389

0.1250

0.1333

0.1111

0.1429

0.1463

0.1053

0.1212

0.1296

0.1273

0.1224

0.1429

0.1053

0.1053

0.1429

0.1250

0.1220

0.1216

0.1176

0.1190

0.1167

0.1190

0.1167

0.1242

0.1104

0.1132

0.1212

0.1220

0.1087

0.1026

0.1277

0.1111

0.1143

0.1031

0.1222

0.1136

0.1087

0.1136

0.1087

0.1130

0.1075

0.1039

0.1026

0.5833

0.5000

0.6923

0.2941

0.3500

0.4000

0.4667

0.1818

0.3514

0.2571

0.2353

0.3077

0.2000

0.3182

0.3103

0.1905

0.2800

0.2105

0.2857

0.1739

0.2353

0.2222

0.1739

0.2778

0.2500

0.2000

0.1515

0.2963

0.2353

0.2105

0.2727

0.1667

0.2500

0.1889

0.1220

0.3000

0.2353

0.1818

0.1739

0.2353

0.2571

0.1429

0.2903

0.1053

0.1429

0.2500

0.1250

0.2647

0.1698

0.2174

0.1765

0.2105

0.1818

0.2000

0.1220

0.2593

0.2769

0.1042

0.1190

0.2609

0.2000

0.1667

0.1212

0.2353

0.1786

0.1739

0.1212

0.2292

0.2162

0.1333

0.2143

0.1333

0.2043

0.1364

0.1538

0.1852

0.1475

0.1915

0.1522

0.1818

0.1143

0.2174

0.1481

0.1818

0.1290

0.2000

0.1463

0.1818

0.1857

0.1404

0.1481

0.1765

0.1273

0.1923

0.2000

0.1186

0.2055

0.1111

0.1842

0.1282

0.1304

0.1818

0.1714

0.1389

0.1389

0.1667

0.1379

0.1667

0.1379

0.1667

0.1667

0.1379

0.1017

0.2000

0.1667

0.1333

0.1389

0.1600

0.1364

0.1622

0.1429

0.1549

0.1452

0.1509

0.1159

0.1795

0.1176

0.1765

0.1111

0.1818

0.1667

0.1250

0.1845

0.1062

0.1600

0.1250

0.1064

0.1778

0.1563

0.1250

0.1250

0.1515

0.1282

0.1471

0.1667

0.1064

0.1333

0.1389

0.1667

0.1042

0.1667

0.1026

0.1444

0.1231

0.1071

0.1600

0.1333

0.1333

0.1463

0.1190

0.1111

0.1515

0.1493

0.1129

0.1333

0.1250

0.1515

0.1064

0.1429

0.1111

0.1351

0.1176

0.1237

0.1286

0.1389

0.1111

0.1132

0.1277

0.1091

0.1290

0.1136

0.1220

0.1053

0.1282

0.1290

0.1034

0.1143

0.1176

0.1111

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0.1081

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0.3529

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0.2222

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0.1923

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0.1724

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0.1600

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0.1290

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0.3333

0.3158

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0.2222

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0.1481

0.3333

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0.1667

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G

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0.1429

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0.1333

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0.4000

0.3333

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0.2000

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0.1333

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0.1700

0.1150

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0.1450

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0.1084

0.1196

0.1013

0.1011

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0.3878

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0.3333

0.2083

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0.2222

0.2000

0.3077

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0.1705

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0.2353

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0.3097

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0.1961

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0.2500

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0.1757

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0.1163

0.2222

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0.1923

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0.2035

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0.1481

0.1818

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0.2143

0.2000

0.1212

0.1429

0.1622

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0.1333

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0.1029

0.1290

0.1111

0.1081

0.1034

Mutation

VAF0 1

（図３）負担の少ない診断、治療効果予測の可能性： 異なった発がん過程を経る膵臓では素地となる病変における遺伝⼦異常のパターンが異なることから、それらが⾎液や膵液から検出できる可能性があります。

3) 新規ルートで形成された膵がんは無病⽣存期間が⻑い

Branch-off 経路で形成された膵がんでは、Sequential、De novo の場合に⽐べて無病⽣存期間が⻑く、再発までに要する時間が有意に延⻑していることがわかりました（図４）。 このことから Branch-off には他の２つの経路とは異なる悪性化メカニズムが存在している可能性が⽰唆されました。

（図４）３つの発がんパターンにおける無病⽣存期間の⽐較 Branch-off では有意に⽣存期間が延⻑していた。

sequen

tial

branch

off

de novo

0

5

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0

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100

KRAS GNAS

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in M

NL

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0 1 2 3 4 5

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Liquid biopsy(genetic testing)

KRAS

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ASTP53

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4

Mut

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dise

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free

sur

viva

l

Month

a: Sequential (n = 10)b: Branch off (n = 10)c: De novo (n = 10)

Sequential (n = 10)Branch-off (n = 10)De novo (n = 10)

SequentialBranch-offDe novo

Sequential vs. Branch-off; HR, 2.990 (95% CI, 0.7415–12.06),p = 0.12370De novo vs. Branch-off; HR, 4.056 (95% CI, 1.0400–15.82),p = 0.04376

【今後の期待】IPMN の発⾒は増えており、膵がん早期発⾒のための重要な⼿がかりとなっていますが、

患者全員が頻繁に精密検査を受けた場合、⾝体的・経済的な負担は⼤きなものとなります。⼀⽅で、IPMN の経過観察中に進⾏膵がんとして発⾒されることもあるため、より正確なリスク評価が求められます。できるだけ簡易な⽅法で発がんの可能性の⾼い⼈を抽出できれば（プレスクリーニング）、効率的に精密検査を実施できます。

本研究成果は、発がんの初期にみられる遺伝⼦変異の組み合わせによって、膵がんの発⽣・進化ルートの分類を提起するものです。膵臓全体の遺伝⼦情報を利⽤して、⼀歩踏み込んだプレスクリーニングが実現できる可能性を⽰唆するもので、「がんゲノム医療」の新たな⼀⼿になると考えています。現在、研究チームでは膵液や⼗⼆指腸液の変異プロファイリングによる、膵がんのリスク評価の有⽤性を検証する新しい臨床研究に着⼿しています。このような研究が、近い将来、膵がんの早期発⾒の効率化をもたらす検査法になることが期待されます。

【⽤語解説】[1] 膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm : IPMN）：膵臓にできる嚢胞［のうほう］の⼀種。膵管（膵液が流れる管）の内部に、盛り上がるよう（乳頭状）に増殖する腫瘍で、豊富な粘液分泌を特徴とする。それ⾃体が膵がんの前駆病変であるばかりでなく、膵がんが合併（併存）する場合もある。このため、膵がんの早期発⾒にはその良悪性診断、さらに慎重な経過観察が重要である。膵嚢胞は腹部超⾳波検査などの精査で１割の⼈に指摘され、その約半数が IPMN とされる。

[2] 前駆病変：がんの前段階の病変のこと。膵がんの前駆病変は、⼀般的に膵管の細い枝（分枝）の顕微鏡レベルの⼩さな病変と考えられているが、これらは超⾳波や CT 検査などで描出することは難しい。⼀⽅で、IPMN は嚢胞として⾒えるため、悪性化する前に検出することができる。

[3] 発がん素地（field defect, field carcinogenesis）：がんが多発するメカニズムとして提唱された概念で、がん誘発因⼦（飲酒や喫煙など）に⻑期的にさらされることによって複数の領域にまたがって広範に異常が蓄積され、発がんしやすい領域が独⽴して多数形成されると考えられている。

【原論⽂情報】雑誌名: Gastroenterologyタイトル: Pathways of progression from intraductal papillary mucinous neoplasm to pancreatic ductal

adenocarcinoma based on molecular features著者: Yuko Omori, Yusuke Ono, Mishie Tanino, Hidenori Karasaki, Hiroshi Yamaguchi, Toru

Furukawa, Katsuro Enomoto, Jun Ueda, Atsuko Sumi, Jin Katayama, Miho Muraki, KenzuiTaniue, Kuniyuki Takahashi, Yoshiyasu Ambo, Toshiya Shinohara, Hiroshi Nishihara,Junpei Sasajima, Hiroyuki Maguchi, Yusuke Mizukami（責任著者）, Toshikatsu Okumuraand Shinya Tanaka

DOI: 10.1053/j.gastro.2018.10.029.Online: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508518351606?via%3Dihub#

【研究費】本研究は、⽇本学術振興会科学研究費助成事業（基盤 C）における研究課題「ヒト⽣細胞

リソースによる膵癌悪性化機構の多様性解明」（研究代表者：⽔上裕輔）および⽇本膵臓病研究財団による研究助成「膵発がん field の多様性からみた膵嚢胞性腫瘍の悪性化機構の解明」（研究代表者：⼤森優⼦）などによる⽀援を受けて⾏われました。

【各施設研究担当】・札幌東徳洲会病院 医学研究所 主任研究員 ⼩野裕介・⼿稲渓仁会病院 消化器病センター（現 教育研究センター）顧問 真⼝宏介

・北海道⼤学⼤学院医学研究院 病理学分野 腫瘍病理学教室 教授 ⽥中伸哉

・東北⼤学⼤学院医学系研究科 病理形態学分野 教授 古川 徹・東京医科⼤学医学科 ⼈体病理学 准教授 ⼭⼝ 浩・慶應義塾⼤学医学部 臨床腫瘍学寄附講座 特任教授 ⻄原広史・Genomedia 株式会社 取締役 ⾕上賢瑞

＜報道関係のお問い合わせ先＞旭川医科⼤学 内科学講座（消化器・⾎液腫瘍制御内科学分野） 准教授札幌東徳洲会病院医学研究所 がん研究部 部⾨⻑（兼任）⽔上 裕輔（みずかみ ゆうすけ）TEL: 0166-68-2462, E-mail; mizu@asahikawa-med.ac.jp