ECULİZUMAB

DOÇ. DR. NURHAN SEYAHİ

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

ECULİZUMAB

• Fare kaynaklı, insanlaştırılmış

• Monoklonal bütün antikor

• Moleküler ağırlığı 148 kDA

• Yarı ömrü 11 gün

• Kompleman protein C5’e bağlanır

ECULİZUMAB

• Piyasa adı ve üretici: – Soliris –– Lonza Biologics, New Hemsphire, ABD– Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, ABD

• Lisans: – FDA: 16 Mart 2007– EMA: 20 Haziran 2007– Türkiye: Ruhsat başvurusu aşamasında

• Kullanım alanı:– Paroksismal noktural hemoglobuminüri

ECULİZUMAB

ECULİZUMAB

• 300 mg / 30mL flakon

• 5 mg/dl olacak şekilde solüsyon hazırlanır ve 35 dakikadan uzun sürede verilir

• Önerilen doz

– 600 mg / 7 gün (4 hafta)

– 900 mg (5. hafta)

– 900 mg (2 haftada bir)

ECULİZUMAB

ECULİZUMAB

• Etki mekanizması

– C5 kompleman proteinine bağlanır.

– Böylece C5 konvertaz ile yıkılmasını önler

– Sonuçta membran atak kompleksinin oluşumu engellenir

• Etkili konsantrasyon 35 mikrogram/ml

ECULİZUMAB

ECULİZUMAB

Kompleman ve T hücreleri

ECULİZUMAB - Kontrendikasyonlar

• Aktif Neisseria Meningitidis infeksiyon

• Neisseria Meningitis için aşılı olmayanlar

• Tedaviden iki hafta önce aşılama yapılmalıdır

• Daha önce aşılanmış olanlarda doktor kararına göre.

• Tedavi boyunca antibiyotik proflaksisi düşünülebilinir.

ECULİZUMAB – Yan etkiler

• Baş ağrısı

• Nazofarenjit, burun akıntısı

• Sırt ağrısı

• Halsizlik

• Yorgunluk

• Öksürük

• Sinüzit, solunum yolu infeksiyonu

• İnflüenza benzeri tablo, miyalji

ECULİZUMAB - Hamilelik

• Gebelikte kullanım kategori:C

• Doğum : Veri yok

• Süt verme: veri yok ancak, yeni doğanda Ig’lerin GIS emilim oranı düşük

ECULİZUMAB – Transplant hastalarında kullanım

• Antikora bağımlı rejeksiyon vakalarında

• HUS vakalarında

Antikora Bağımlı Rejeksiyon

• Antikor bağımlı rejeksiyon

• Antibody mediated rejection (AMR)

• Humoral rejeksiyon

– C4d (+)

– Anti-donor antikorları

– Morfolojik olarak doku hasarı bulgusu olması

ECULİZUMAB - AMR

• Erken dönemde ciddi AMR

• Akut böbrek yetmezliği, DSA’da yükselme

– Biyopside fibrin trombozu

– Duyarsızlaştırma yapılan hastaların %5’inde görülüyor

ECULİZUMAB - AMR

ECULİZUMAB - AMR

• 20 yaşında erkek

• İlk nakil 10 yaşında

• 2005 yılında Hodgin lenfoma

– Kemik iliği transplantasyonu

• Graft kaybı

• Kardiyomiyopati

• Pulmoner veno-oklüzif hastalık

ECULİZUMAB - AMR

• Verici Anne

• Flow cross (+), Sitotoksik cross (-)

• DSA (+)

– HLA-A2, B52, DR15/51

• Kan grubu uyumlu

ECULİZUMAB - AMR

• 3 gün plazmaferez / IVIG (CMV IG 100mg/kg)

• Flow cross match (-)

• Dacluzimab, Tacrolimus, MMF, Steroid

• 3 gün Plazmaferez / IVIG

ECULİZUMAB - AMR

• Post op 3. gün

• Flow cross match (+), sitotoksik cross (+) → ABY

ECULİZUMAB - AMR

ECULİZUMAB - AMR

• Biyopsi, diffüz C4d birikim, C5b-9 birikim, AMR

• Glomerüler ve arteriolerde tromboz

• Eculizumab 600 mg

• Rituximab 375 mg/m2

• 36 saat idrar miktarı artmaya başlar.

• DSA (+) kaldığı için yüksek doz IVIG (2g/kg)

ECULİZUMAB - AMR

• İkinci biyopsi C5-9 birikimi silinmiş

• DSA yüksek

• Plazmaferez / IVIG

• 28. gün biyopsi AMR geriliyor

• 4. ay fonksiyone graft ile hasta pulmoner venooklüzif hastalığa bağlı pulmoner kanama ile ölüyor.

ECULİZUMAB - AMR

• ECULİZUMAB TEK BAŞINA DSA’YI DÜŞÜRMEZ ANTİKOR DÜŞÜRÜCÜ BİR TEDAVİ EKLENMELİ

• TEK VAKA BİLDİRİMİNE DAYANAN SONUÇLAR AŞIRI YORUMLANMAMALI

ECULİZUMAB – AMR

ECULİZUMAB – AMR

• 43 yaş, kadın

• PRA %100 (7 gebelik)

• Damar erişim yolu problemleri, multipl venöz tromboz (etyoloji ?)

ECULİZUMAB – AMR

• Bekleme listesine

• IVIG 2g/kg (2 kere)

• Rituximab 375 mg/m2 (1 kere)

• Bortezomib

ECULİZUMAB – AMR

• Domino nakil şansı

• Sitotoksik cross match (-)

• Flow cross match (+)

• DSA (+)

– Plazmaferez / Bortezumib

– DSA düzeyi azalınca nakil yapılıyor

ECULİZUMAB – AMR

• Post op 3. gün

– Renal biyopsi

– Diffüz C4d (+)

– DSA nakil öncesi seviyede ancak kreatinin artıyor

– Eculizumab

• 1200 mg takiben 600mg/hafta (4 hafta)

• 1200 mg (12 günde 1, 3 kez)

ECULİZUMAB – AMR

ECULİZUMAB – AMR

• Transplantasyonun 6. ayında kreatinin 1mg /dl ve stabil seyrediyor

ECULİZUMAB - AMR

• Flow B cell cross (+)

– 70 (historik kontrol)

– 3 (çalışma grubu)

ECULİZUMAB - AMR

• Flow >300: pretransplant PP flow <300 hedef, nakil sonrası 4-7 gün PP

• Flow <300: posttransplant PP (flow>300 olur ise)

• ATG induksiyon TAC + MMF + Steroid

• Eculizmab – Tx günü 1200 mg, takiben 600mg/h 4 hafta DSA>200

ise 1200mg/2 h 9. haftaya kadar.

ECULİZUMAB - AMR

• Protokol biyopsileri ve DSA takibi 0, 4, 7, 10, 14

• Kontrol grubu: AMR %36

• Eculizumab grubu: DSA 2 hastada yüksek ancak AMR gelişmedi.

ECULİZUMAB aHUS

• Atipik hemolitik üremik sendrom

– Mikroanjiopati + hemoliz ile seyreder, tipik HUS’dan farklı olarak sıklıkla KBY’ye yol açar

– Kontrolsüz kompleman aktivasyonu

– Faktör H veya Faktör I gibi kompleman sistemi proteinlerini kodlayan genlerde mütasyon

– Nakil sonrası kötü prognoz (%80 1 yıl içinde nüks)

ECULİZUMAB aHUS Tedavisi

• 25 yaşında, kadın

• aHUS nedeniyle diyaliz tedavisine başlanıyor

• 30 yaşında kadaverik Tx

• 5. haftada HUS nüks, 18 kez plazmaferez ancak graft kaybı

ECULİZUMAB aHUS Tedavisi

• 37 yaşında 2. nakil (kadaverik)

• 6. haftada HUS nüks

ECULİZUMAB aHUS Tedavisi

ECULİZUMAB aHUS Tedavisi

• 8. ay graft sürvisi iyi seyrediyor

ECULİZUMAB aHUS PROFLAKSİ

• 4 yaş

• aHUS (Faktör H mütasyonuna bağlı)

• 6 yaşında diyaliz tedavisine başlıyor

• 9 yaşında kadaverik renal transplantasyon

ECULİZUMAB aHUS PROFLAKSİ

• Post op 9 gün boyunca plazmaferez

• 10. gün 600mg Eculizumab

– İdame 600mg/2 hafta

• Nakil sonrası 1. yıl HUS nüksü tespit edilmemiş

ECULİZUMAB

• Özellike aşırı duyarlı ve AMR için riskli hastalarda

• aHUS vakalarında

• Umut verici bir tedavi olarak gözükmektedir