興和株式会社提 供

残存リスクとしての高TG血症

IT-TIMI 22のサブ解析では、LDL-Cが70mg/dL未満に管理されていることに加え、TGが150mg/dL未満であると、リスクがより低下することが示されています（図1）2）。また、多施設共同研究EMPATHYのpost-hoc解析では、冠動脈疾患の既往がない日本人2型糖尿病患者において、ベースラインTG高値がスタチン治療下の主要心血管イベントリスクと関連していること3）、メタ解析からは、LDL-Cが管理されていてもTG高値であるとプラークが進展することも報告されています4）。石橋：最近のメンデルランダム化解析※からも、高TG血症が心血管疾患の真のリスクファクターであることが示されています5）。遺伝疫学的な検討からもこのような知見が得られていることは、非常に興味深いです。中川：LDL-Cが管理されている状況下においても高TG血症がリスクとなることは間違いなさそうですね。どのような患者さんで、より注意が必要となるのでしょうか。木庭：メタボリックシンドロームを伴う場合は食後高脂血症を呈することが多く、TG管理が重要になると思います。石橋：二次予防、糖尿病、慢性腎臓病、脳血管障害を有する場合も高リスクと言われる病態です。

中川：脂質異常症の治療はスタチンによるLDL-Cの管理を中心に考えられてきましたが、最適な治療方針は個々の患者背景および病態により異なります。近年、至適薬物療法（optimal medical therapy）への意識が高まり、また様々な脂質異常症治療薬が上市され、治療の選択肢は広がっています。そのような現状を踏まえ、本日は残存リスクとしての高中性脂肪（TG：トリグリセライド）血症の重要性と、その治療意義について考えていきたいと思います。

清末：スタチンを用いた多くの臨床試験から、LDL-C低下療法によって心血管イベントリスクが概ね30％低下することが示されていますが1）、裏を返せば、約70％のリスクが残されているとも言えます。まずはさらなるLDL-Cの低下を目指すことが先決ですが、スタチン不耐などを考慮すると、LDL-Cのみを治療ターゲットとすることには限界があるでしょう。そうした中で、高TG血症があらためて注目されています。　急性冠症候群患者を対象とした臨床試験PROVE

※メンデルランダム化解析：遺伝子多型を用いてランダム化する遺伝疫学的な手法。

例えばTGに影響を与える遺伝子多型と心血管イベントの関係を解析することで、TGが心血管イベントのリスク因子になるかを検討する。

脂質管理のパラダイムシフト座 談 会 2019年7月7日（日）開催日

高中性脂肪血症治療におけるSPPARMαの意義

於：東京

清末 有宏 先生東京大学医学部附属病院循環器内科 助教

木庭 新治 先生昭和大学医学部 内科学講座循環器内科学部門 教授

中川 義久 先生滋賀医科大学 内科学講座 循環器内科 教授

石橋 俊 先生自治医科大学 内科学講座内分泌代謝学部門 教授

出席者（発言順）

司会

日経メディカル2019年11月号別刷

2019年8月作成

（1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（2）重篤な肝障害、Child-Pugh分類B又はCの肝硬変のある患者あるいは

胆道閉塞のある患者〔肝障害を悪化させるおそれがある。また、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）〕

（3）中等度以上の腎機能障害のある患者（目安として血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上）〔横紋筋融解症があらわれることがある。〕

（4）胆石のある患者〔胆石形成が報告されている。〕（5）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への

投与」の項参照）（6）シクロスポリン、リファンピシンを投与中の患者（「相互作用」及び「薬物

動態」の項参照）

効能・効果高脂血症（家族性を含む）〔効能・効果に関連する使用上の注意〕LDL-コレステロールのみが高い高脂血症に対し、第一選択薬とはしないこと。

使用上の注意1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）肝障害のある患者又は肝障害の既往歴のある患者〔肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれ

がある。また、肝障害のある患者（Child-Pugh分類Aの肝硬変のある患者など）では本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）〕

（2）軽度の腎機能障害のある患者（目安として血清クレアチニン値が1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満）〔横紋筋融解症があらわれることがある。〕

（3）胆石の既往歴のある患者〔胆石形成が報告されている。〕（4）HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）を投与

中の患者（「相互作用」の項参照）

用法・用量通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.1mgを1日2回朝夕に経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、最大用量は1回0.2mgを1日2回までとする。〔用法・用量に関連する使用上の注意〕（1）肝障害のある患者（Child-Pugh分類Aの肝硬変のある患者など）又は肝障害の既往歴のある患者に

投与する場合には、必要に応じて本剤の減量を考慮すること。（「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）（2）急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症（「副作用（1）重大な副作用」の項参照）があらわれることが

あるので、投与にあたっては患者の腎機能を検査し、血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上の場合には投与を中止し、1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満の場合は低用量から投与を開始するか、投与間隔を延長して使用すること。

2.重要な基本的注意（1）適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症の診断が確立した患者に対してのみ本剤の適用を考慮す

ること。（2）あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心

疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。（3）投与中は血清脂質値を定期的に検査し、本剤の効果が認められない場合には漫然と投与せず、中止

すること。（4）本剤は肝機能及び肝機能検査値に影響を及ぼすことがあるので、投与中は定期的に肝機能検査を

行うこと。（5）腎機能障害を有する患者において急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症（「副作用（1）重大な副作用」

の項参照）があらわれることがあるので、投与にあたっては患者の腎機能を検査し、血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上の場合には投与を中止し、1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満の場合は減量又は投与間隔の延長等を行うこと。

（6）腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

（7）本剤投与中にLDL-コレステロール値上昇の可能性があるため、投与中はLDL-コレステロール値を定期的に検査すること。（「臨床成績」の項参照）

3.相互作用本剤は、主としてCYP2C8、CYP2C9、CYP3Aにより代謝される。また、本剤は、OATP1B1、OATP1B3の基質となる。（1）併用禁忌（併用しないこと）

シクロスポリン（サンディミュン）（ネオーラル）、リファンピシン（リファジン）（2）併用注意（併用に注意すること）

HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）、クロピドグレル硫酸塩、クラリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）、フルコナゾール、陰イオン交換樹脂（コレスチラミン、コレスチミド）、強いCYP3A誘導剤（カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等）

4.副作用承認時までに実施された臨床試験において、1,418例中206例（14.5%）に副作用が認められた。主な副作用は胆石症20例（1.4%）、糖尿病20例（1.4%）、CK（CPK）上昇12例（0.8%）等であった。（承認時）（1）重大な副作用横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

承認条件医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

●その他の使用上の注意等は添付文書をご参照ください。

2019年11月作成（2.0）PMT-35（No.11145）

高脂血症治療剤

処方箋医薬品：注意－医師等の処方箋により使用すること

（ペマフィブラート錠）

薬価基準収載

禁忌（次の患者には投与しないこと）

興和株式会社提 供脂質管理のパラダイムシフト

図1 図2

図3

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中性脂肪およびLDL-Cと冠動脈イベントとの関係：PROVE IT-TIMI22

Mil le r M . et a l . : J Am Co l l Card io l . 2008; 51（7）: 724 -730.

方　法：4,162名の急性冠症候群患者を対象にアトルバスタチン80mg/日またはプラバスタチン40mg/日にランダム化割り付けし、死亡、心筋梗塞、急性冠症候群再発を複合エンドポイントとし、治療中のTG値およびLDL-C値との関係を検討した。

興和（株）社内資料：第Ⅲ相HMG-CoA還元酵素阻害薬で治療中の患者を対象とした長期投与試験（承認時評価資料）

Arai H. et al.: Atherosclerosis. 2017; 261: 144-152.本研究は興和（株）により行われた。本論文の著者に興和（株）社員が含まれる。

多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）で治療中の脂質異常症患者（200mg/dL≤TG≤1000mg/dL）。ただし、腎機能障害のある者（血清クレアチニン1.5mg/dL以上）を除外。プラセボ、ペマフィブラート0.2mg/日又は0.2（0.4）mg/日（8週時にTG 150mg/dL以上の場合、12週時より0.4mg/日に増量）を1日2回に分けて朝夕食前又は食後に24週間経口投与した。［有効性］主要評価項目：治療期終了時LOCF（治療期24週時又は中止時）の

空腹時血清TGのベースラインからの変化率［安全性］主要評価項目：副作用発現率 他

試験デザイン：対　 象：

方　 法：

評価項目：

0

-20

-10

-30

-40

-60

-50

（%）

-0.8

-46.8±2.6

±3.0

n=108〈329.0〉

0.2mg/日群プラセボ群ペマフィブラート

n=150〈333.3〉

＊＊＊、†††

TG低下作用（24週時LOCF）［主要評価項目］

変化率

＊＊＊：p<0.001（vs. ベースライン、共分散分析：共変量としてベースライン値）†††：p<0.001（vs. プラセボ、共分散分析：共変量としてベースライン値）LOCF：Last observation carried forward

最小二乗平均値±標準誤差〈　〉：ベースライン

（平均値）（mg/dL）

-50.8±2.5

0.2（0.4）mg/日群#n=165〈324.5〉

＊＊＊、†††

ペマフィブラートの中性脂肪低下作用第Ⅲ相HMG-CoA還元酵素阻害薬で治療中の患者を対象とした長期投与試験

例数（%）#：8週時にTG 150mg/dL以上の場合、12週時より0.4mg/日に増量

※各群において2例以上に認められた副作用は、プラセボ群で便秘、発疹各2例1.9%、ペマフィブラート0.2mg/日群で胆石症、糖尿病（糖尿病の悪化）各3例2.0%、浮動性めまい、湿疹、高血圧各2例1.3%、ペマフィブラート0.2（0.4）mg/日群で糖尿病（糖尿病の悪化）8例4.8%、血清フェリチン増加3例1.8%、血中CK（CPK）増加、血中甲状腺刺激ホルモン増加各2例1.2%であった。

1）塞栓性脳卒中1例 2）腹壁血腫1例 3）糖尿病（糖尿病の悪化）1例 4）塞栓性脳卒中、発疹各1例 5）腹壁血腫、浮動性めまい、倦怠感、胆石症、湿疹各1例 6）糖尿病（糖尿病の悪化）、発疹、蕁麻疹（蕁麻疹の悪化）、倦怠感、血中CK（CPK）増加/血中ミオグロビン増加、慢性気管支炎、血中フィブリノゲン減少各1例

副作用※

重篤な副作用投与中止に至った副作用

17（15.7）

11）

24）

29（19.3）

12）

55）

32（19.4）

13）

7 6）

プラセボ群

（n=108）

ペマフィブラート0.2mg/日群（n=150）

ペマフィブラート0.2（0.4）mg/日群#（n=165）

安全性〈副作用発現状況〉

メタボリックシンドローム構成要素数と血清脂質の関係

方　法：The Framingham Heart Study Offspringのデータから脂質異常症治療薬の使用、空腹時TG 400mg/dL以上、CVD既往等を除いた2,993例を用いて、米国コレステロール教育プログラム成人治療第Ⅲ版（NCEP-ATP III）のメタボリックシンドロームの診断基準5因子とLDL粒子数、TG、HDL-Cとの関係を検討した。

1,5001,4001,3001,2001,1001,000900800700600500400300200

LDL粒子数（nmol/L）

LDL粒子数（nmol/L）

脂質濃度（mg/dL）

脂質濃度（mg/dL）

240

220

200

180

160

140

120

100

80

60

40

0 1 2 3 4 5

1,5001,4001,3001,2001,1001,000900800700600500400300200

240

220

200

180

160

140

120

100

80

60

40

0 1 2 3 4 5

女 性 男 性

メタボリックシンドローム構成要素数 メタボリックシンドローム構成要素数平均値±標準誤差

木庭新治 他: 脈管学. 2006; 46（4）: 441-448 .

20

TG＜150mg/dLTG≧150mg/dL

LDL-C＜70mg/dL

LDL-C≧70mg/dL

15

10

5

0

（％）

15.0%p=0.180 17.9%

HR：0.85（0.67, 1.08）

Ref

HR：0.84（0.65, 1.09）

16.5%p=0.192

11.7%p=0.017

HR：0.72（0.54, 0.94）

主要冠動脈イベント発症率

Small LDLLarge LDLトリグリセライドHDL-C

●

▲

Small LDLLarge LDLトリグリセライドHDL-C

●

▲

【使用上の注意】（抜粋）1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（4）HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）を投与中の患者2.重要な基本的注意（6）腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。3.相互作用（2）併用注意（併用に注意すること）HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）

中川：そうした中、高TG血症の治療薬として「パルモディア®錠0.1mg」（一般名：ペマフィブラート）が登場しました。ペマフィブラートはどのような薬剤でしょうか。石橋：ペマフィブラートは、治療の標的遺伝子の転写を選択的に調節し、その他の遺伝子の転写には極力影響しないという、選択的PPARαモジュレーター（SPPARMα：selective PPARα modulator）15）を目指して創薬されました。第Ⅲ相臨床試験では、スタチンで治療中の高脂血症患者における有効性と安全性が確認されています（図3）16, 17）。清末：私は以前、創薬研究に携わっていたこともありますが、核内受容体をターゲットとする薬の開発は困難を伴うもので、SPPARMαはチャレンジングな薬剤であったかと思います。今後さらなる臨床での有用性を示す結果が得られることを期待します。木庭：脂質代謝に関連した遺伝子にターゲットを絞るというコンセプトは、合併症や他剤との併用による処方制限という観点でも理にかなっていると思います。石橋：添付文書においては、2018年10月に腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者におけるSPPARMαおよびフィブラート系薬剤とスタチンとの併用に関する「原則禁忌」が解除され、これを「重要な基本的注意」に追記する形に使用上の注意が改訂されています18）。ただし、クレアチニンの上昇や筋障害には常に注意する等、慎重な経過観察が必要なことはこれまでと変わりありません。中川：特に生活習慣病に関する治療薬は、安全性あっての有効性であるということを忘れないよう、最適な薬剤の選択をしていきたいですね。本日は実りある議論をありがとうございました。

でしょうか。木庭：Non-HDL-Cが高く、かつTGが非常に高い場合はsd-LDL-Cも高値であると考えられます11）。このような方には積極的に介入する必要があるかもしれません。また、食後高脂血症を呈する場合は、sd-LDL-Cやレムナントが高値であることが多いです12）。清末：最近、食後高脂血症が心血管疾患のリスクであるという報告も増えてきました。糖尿病を合併する場合は血糖値と一緒に食後のTG値を見てみる等、注目しています。石橋：脂質異常症の厳密な診断には空腹時採血が必須ですが、スクリーニング時には、非空腹時TGの検査が有用な場合があるかもしれません。

中川：ここまでで残存リスクとしての高TG血症についてディスカッションしてきました。わが国におけるTGの実際の管理状況はいかがでしょうか。石橋：国民健康・栄養調査では、TG 150mg/dL以上の割合は男性40.3％、女性26.5％と13）、比較的頻度の高い病態と言えます。しかし、わが国におけるスタチン治療下の高コレステロール血症患者のTGの管理目標値（150mg/dL未満）到達率は、50％程度に留まるという報告もあります14）。

中川：どのようなメカニズムで高TG血症と動脈硬化とが関係しているのでしょうか。木庭：高TG血症の状態では、小腸由来のカイロミクロンや肝臓由来のVLDLといったTGリッチなリポ蛋白が血中に多く存在します。これらの中間代謝産物であるレムナントは、高い動脈硬化惹起性を有すると考えられています6）。　また、TGはLDL粒子径を規定する因子の一つでもあり、LDL粒子径はTGと負の相関を示します7）。Framingham Heart Study Offspringのデータを用いた検討では、メタボリックシンドロームの診断基準5因子の保有数の増加とともに、TGが上昇、HDL-Cが低下、粒子径の小さいsmall LDLが増加、粒子径の大きいlarge LDLが減少することが示されています（図2）8）。ARIC studyでは、冠動脈疾患のリスクと関連するのは粒子径の大きいlarge buoyant LDL-Cの増加ではなくsmall dense LDL-C（sd-LDL-C）の増加であることが報告されており9）、安定冠動脈疾患の高齢男性患者を対象としたわれわれの検討でも、sd-LDL-Cが高値であると採血後5年間の心血管イベントが有意に多いことが示されています10）。中川：現状、日常診療においてsd-LDL-Cを評価することは難しいかと思いますが、どのように考えたらよい

1）Libby P.: J Am Coll Cardiol. 2005; 46（7）: 1225-1228.2）Miller M. et al.: J Am Coll Cardiol. 2008; 51（7）: 724-730.3）Tada H. et al.: Eur J Prev Cardiol. 2018; 25（17）: 1852-1860.4）Puri R. et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016; 36（11）: 2220-2228.5）Jansen H. et al.: Eur Heart J. 2014; 35（29）: 1917-1924.6）Nordestgaard BG.: Circ Res. 2016; 118（4）: 547-563.7）Hirano T. et al.: Atherosclerosis. 1998; 141（1）: 77-85.8）木庭新治 他: 脈管学. 2006; 46（4）: 441-448.9）Hoogeveen RC. et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34（5）: 1069-1077.

10）Sakai K. et al.: Geriatr Gerontol Int. 2018; 18（6）: 965-972.11）Hayashi T et al.: Lipids Health Dis. 2017; 16（1）: 21.12）Tsunoda F. et al.: Circ J. 2004; 68（12）: 1165-1172.13）厚生労働省：平成29年（2017年）国民健康・栄養調査報告14）寺本民生 他: Ther Res. 2013; 34（4）: 455-483.15）Fruchart JC.: Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 82.16）興和（株）社内資料：第Ⅲ相HMG-CoA還元酵素阻害薬で治療中の患者を

対象とした長期投与試験（承認時評価資料）17）Arai H. et al.: Atherosclerosis. 2017; 261: 144-152.18）パルモディア錠 添付文書, パルモディア錠 使用上の注意改訂のお知らせ（2018年10月）

引 用 文 献

高TG血症と動脈硬化

高TG血症治療の現在と未来

高中性脂肪血症治療におけるSPPARMαの意義

興和株式会社提 供脂質管理のパラダイムシフト

図1 図2

図3

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中性脂肪およびLDL-Cと冠動脈イベントとの関係：PROVE IT-TIMI22

Mil le r M . et a l . : J Am Co l l Card io l . 2008; 51（7）: 724 -730.

方　法：4,162名の急性冠症候群患者を対象にアトルバスタチン80mg/日またはプラバスタチン40mg/日にランダム化割り付けし、死亡、心筋梗塞、急性冠症候群再発を複合エンドポイントとし、治療中のTG値およびLDL-C値との関係を検討した。

興和（株）社内資料：第Ⅲ相HMG-CoA還元酵素阻害薬で治療中の患者を対象とした長期投与試験（承認時評価資料）

Arai H. et al.: Atherosclerosis. 2017; 261: 144-152.本研究は興和（株）により行われた。本論文の著者に興和（株）社員が含まれる。

多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）で治療中の脂質異常症患者（200mg/dL≤TG≤1000mg/dL）。ただし、腎機能障害のある者（血清クレアチニン1.5mg/dL以上）を除外。プラセボ、ペマフィブラート0.2mg/日又は0.2（0.4）mg/日（8週時にTG 150mg/dL以上の場合、12週時より0.4mg/日に増量）を1日2回に分けて朝夕食前又は食後に24週間経口投与した。［有効性］主要評価項目：治療期終了時LOCF（治療期24週時又は中止時）の

空腹時血清TGのベースラインからの変化率［安全性］主要評価項目：副作用発現率 他

試験デザイン：対　 象：

方　 法：

評価項目：

0

-20

-10

-30

-40

-60

-50

（%）

-0.8

-46.8±2.6

±3.0

n=108〈329.0〉

0.2mg/日群プラセボ群ペマフィブラート

n=150〈333.3〉

＊＊＊、†††

TG低下作用（24週時LOCF）［主要評価項目］

変化率

＊＊＊：p<0.001（vs. ベースライン、共分散分析：共変量としてベースライン値）†††：p<0.001（vs. プラセボ、共分散分析：共変量としてベースライン値）LOCF：Last observation carried forward

最小二乗平均値±標準誤差〈　〉：ベースライン

（平均値）（mg/dL）

-50.8±2.5

0.2（0.4）mg/日群#n=165〈324.5〉

＊＊＊、†††

ペマフィブラートの中性脂肪低下作用第Ⅲ相HMG-CoA還元酵素阻害薬で治療中の患者を対象とした長期投与試験

例数（%）#：8週時にTG 150mg/dL以上の場合、12週時より0.4mg/日に増量

※各群において2例以上に認められた副作用は、プラセボ群で便秘、発疹各2例1.9%、ペマフィブラート0.2mg/日群で胆石症、糖尿病（糖尿病の悪化）各3例2.0%、浮動性めまい、湿疹、高血圧各2例1.3%、ペマフィブラート0.2（0.4）mg/日群で糖尿病（糖尿病の悪化）8例4.8%、血清フェリチン増加3例1.8%、血中CK（CPK）増加、血中甲状腺刺激ホルモン増加各2例1.2%であった。

1）塞栓性脳卒中1例 2）腹壁血腫1例 3）糖尿病（糖尿病の悪化）1例 4）塞栓性脳卒中、発疹各1例 5）腹壁血腫、浮動性めまい、倦怠感、胆石症、湿疹各1例 6）糖尿病（糖尿病の悪化）、発疹、蕁麻疹（蕁麻疹の悪化）、倦怠感、血中CK（CPK）増加/血中ミオグロビン増加、慢性気管支炎、血中フィブリノゲン減少各1例

副作用※

重篤な副作用投与中止に至った副作用

17（15.7）

11）

24）

29（19.3）

12）

55）

32（19.4）

13）

7 6）

プラセボ群

（n=108）

ペマフィブラート0.2mg/日群（n=150）

ペマフィブラート0.2（0.4）mg/日群#（n=165）

安全性〈副作用発現状況〉

メタボリックシンドローム構成要素数と血清脂質の関係

方　法：The Framingham Heart Study Offspringのデータから脂質異常症治療薬の使用、空腹時TG 400mg/dL以上、CVD既往等を除いた2,993例を用いて、米国コレステロール教育プログラム成人治療第Ⅲ版（NCEP-ATP III）のメタボリックシンドロームの診断基準5因子とLDL粒子数、TG、HDL-Cとの関係を検討した。

1,5001,4001,3001,2001,1001,000900800700600500400300200

LDL粒子数（nmol/L）

LDL粒子数（nmol/L）

脂質濃度（mg/dL）

脂質濃度（mg/dL）

240

220

200

180

160

140

120

100

80

60

40

0 1 2 3 4 5

1,5001,4001,3001,2001,1001,000900800700600500400300200

240

220

200

180

160

140

120

100

80

60

40

0 1 2 3 4 5

女 性 男 性

メタボリックシンドローム構成要素数 メタボリックシンドローム構成要素数平均値±標準誤差

木庭新治 他: 脈管学. 2006; 46（4）: 441-448 .

20

TG＜150mg/dLTG≧150mg/dL

LDL-C＜70mg/dL

LDL-C≧70mg/dL

15

10

5

0

（％）

15.0%p=0.180 17.9%

HR：0.85（0.67, 1.08）

Ref

HR：0.84（0.65, 1.09）

16.5%p=0.192

11.7%p=0.017

HR：0.72（0.54, 0.94）

主要冠動脈イベント発症率

Small LDLLarge LDLトリグリセライドHDL-C

●

▲

Small LDLLarge LDLトリグリセライドHDL-C

●

▲

【使用上の注意】（抜粋）1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（4）HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）を投与中の患者2.重要な基本的注意（6）腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。3.相互作用（2）併用注意（併用に注意すること）HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）

中川：そうした中、高TG血症の治療薬として「パルモディア®錠0.1mg」（一般名：ペマフィブラート）が登場しました。ペマフィブラートはどのような薬剤でしょうか。石橋：ペマフィブラートは、治療の標的遺伝子の転写を選択的に調節し、その他の遺伝子の転写には極力影響しないという、選択的PPARαモジュレーター（SPPARMα：selective PPARα modulator）15）を目指して創薬されました。第Ⅲ相臨床試験では、スタチンで治療中の高脂血症患者における有効性と安全性が確認されています（図3）16, 17）。清末：私は以前、創薬研究に携わっていたこともありますが、核内受容体をターゲットとする薬の開発は困難を伴うもので、SPPARMαはチャレンジングな薬剤であったかと思います。今後さらなる臨床での有用性を示す結果が得られることを期待します。木庭：脂質代謝に関連した遺伝子にターゲットを絞るというコンセプトは、合併症や他剤との併用による処方制限という観点でも理にかなっていると思います。石橋：添付文書においては、2018年10月に腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者におけるSPPARMαおよびフィブラート系薬剤とスタチンとの併用に関する「原則禁忌」が解除され、これを「重要な基本的注意」に追記する形に使用上の注意が改訂されています18）。ただし、クレアチニンの上昇や筋障害には常に注意する等、慎重な経過観察が必要なことはこれまでと変わりありません。中川：特に生活習慣病に関する治療薬は、安全性あっての有効性であるということを忘れないよう、最適な薬剤の選択をしていきたいですね。本日は実りある議論をありがとうございました。

でしょうか。木庭：Non-HDL-Cが高く、かつTGが非常に高い場合はsd-LDL-Cも高値であると考えられます11）。このような方には積極的に介入する必要があるかもしれません。また、食後高脂血症を呈する場合は、sd-LDL-Cやレムナントが高値であることが多いです12）。清末：最近、食後高脂血症が心血管疾患のリスクであるという報告も増えてきました。糖尿病を合併する場合は血糖値と一緒に食後のTG値を見てみる等、注目しています。石橋：脂質異常症の厳密な診断には空腹時採血が必須ですが、スクリーニング時には、非空腹時TGの検査が有用な場合があるかもしれません。

中川：ここまでで残存リスクとしての高TG血症についてディスカッションしてきました。わが国におけるTGの実際の管理状況はいかがでしょうか。石橋：国民健康・栄養調査では、TG 150mg/dL以上の割合は男性40.3％、女性26.5％と13）、比較的頻度の高い病態と言えます。しかし、わが国におけるスタチン治療下の高コレステロール血症患者のTGの管理目標値（150mg/dL未満）到達率は、50％程度に留まるという報告もあります14）。

中川：どのようなメカニズムで高TG血症と動脈硬化とが関係しているのでしょうか。木庭：高TG血症の状態では、小腸由来のカイロミクロンや肝臓由来のVLDLといったTGリッチなリポ蛋白が血中に多く存在します。これらの中間代謝産物であるレムナントは、高い動脈硬化惹起性を有すると考えられています6）。　また、TGはLDL粒子径を規定する因子の一つでもあり、LDL粒子径はTGと負の相関を示します7）。Framingham Heart Study Offspringのデータを用いた検討では、メタボリックシンドロームの診断基準5因子の保有数の増加とともに、TGが上昇、HDL-Cが低下、粒子径の小さいsmall LDLが増加、粒子径の大きいlarge LDLが減少することが示されています（図2）8）。ARIC studyでは、冠動脈疾患のリスクと関連するのは粒子径の大きいlarge buoyant LDL-Cの増加ではなくsmall dense LDL-C（sd-LDL-C）の増加であることが報告されており9）、安定冠動脈疾患の高齢男性患者を対象としたわれわれの検討でも、sd-LDL-Cが高値であると採血後5年間の心血管イベントが有意に多いことが示されています10）。中川：現状、日常診療においてsd-LDL-Cを評価することは難しいかと思いますが、どのように考えたらよい

1）Libby P.: J Am Coll Cardiol. 2005; 46（7）: 1225-1228.2）Miller M. et al.: J Am Coll Cardiol. 2008; 51（7）: 724-730.3）Tada H. et al.: Eur J Prev Cardiol. 2018; 25（17）: 1852-1860.4）Puri R. et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016; 36（11）: 2220-2228.5）Jansen H. et al.: Eur Heart J. 2014; 35（29）: 1917-1924.6）Nordestgaard BG.: Circ Res. 2016; 118（4）: 547-563.7）Hirano T. et al.: Atherosclerosis. 1998; 141（1）: 77-85.8）木庭新治 他: 脈管学. 2006; 46（4）: 441-448.9）Hoogeveen RC. et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34（5）: 1069-1077.

10）Sakai K. et al.: Geriatr Gerontol Int. 2018; 18（6）: 965-972.11）Hayashi T et al.: Lipids Health Dis. 2017; 16（1）: 21.12）Tsunoda F. et al.: Circ J. 2004; 68（12）: 1165-1172.13）厚生労働省：平成29年（2017年）国民健康・栄養調査報告14）寺本民生 他: Ther Res. 2013; 34（4）: 455-483.15）Fruchart JC.: Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 82.16）興和（株）社内資料：第Ⅲ相HMG-CoA還元酵素阻害薬で治療中の患者を

対象とした長期投与試験（承認時評価資料）17）Arai H. et al.: Atherosclerosis. 2017; 261: 144-152.18）パルモディア錠 添付文書, パルモディア錠 使用上の注意改訂のお知らせ（2018年10月）

引 用 文 献

高TG血症と動脈硬化

高TG血症治療の現在と未来

高中性脂肪血症治療におけるSPPARMαの意義