中国测试CHINA MEASUREMENT & TEST Vol.42 No.3March，2016第 42 卷第 3 期2016 年 3 月

银黄清肺胶囊化学成分的 LC-ESI-MS/MS分析

汪 丹 1袁2袁 蔡 甜 3袁 吴志军 3袁 蒋学华 1（1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041；2.成都大学医学院，四川 成都 610106；3.中国科学院成都生物所，四川 成都 610041）

摘 要院研究液质联用技术对银黄清肺胶囊化学成分的分析遥 对银黄清肺胶囊提取物进行 LC-MS 分析袁确定分子式袁鉴定出部分质谱峰的结构遥共发现 36 种化合物袁其中有蔗糖尧尿苷尧2袁3-二脱氧尿苷尧没食子酸尧奎尼酸尧新绿原酸尧表没食子儿茶素尧原儿茶酸尧莽草酸尧阿魏酸尧咖啡酸尧反式阿魏酸尧犬尿喹啉酸尧羟基苯甲酸尧4-甲氧基芥子酸尧山奈酚尧异鼠李素尧大黄素 18 种未在正离子模式下的液质联用文献中报道过遥 复方中药的有效成分 LC-MS 检测,正离子模式

适用于检测大多数杂原子化合物袁负离子模式更适用于含羧基尧多羟基的化合物渊如酚酸尧多酚类尧部分黄酮和苷类冤的检测袁为银黄清肺胶囊进一步质量研究及检测方法选择提供理化依据遥关键词院银黄清肺胶囊；LC-ESI-MS；酚酸；黄酮

文献标志码院A 文章编号院1674-5124渊2016冤03-0036-05

LC-ESI-MS/MS analysis of chemical constituents in Yinhuang Qingfei capsule

WANG Dan1，2，CAI Tian3，WU Zhijun3，JIANG Xuehua1

（1. West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2. School of Medicine and Nursing，Chengdu University，Chengdu 610106，China；

3. Chengdu Institute of Biology，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China）

Abstract: To analyze chemical constituents of Yinhuang Qingfei capsules by HPLC-ESI-Q-TOF-MS\MS method. The extracts of Yinhuang Qingfei capsules are analyzed with LC-MS method todetermine molecular formula and identify the structures of partial spectral peak. 36 compounds arefound， including sucrose， uridine， 2，3 -deoxyuridine， gallic acid， quinic acid，Neochlorogenicacid，（-）-Epigallocatechin，protocatechuic acid，shikimic acid，ferulic acid，caffeic acid，transferulic acid， kynurenic acid， Hydroxybenzoic acid， 4 -methoxy -erucic acid， kaempferol，isorhamnetin，Emodin，18 components that are not reported in HLPC-MS literatures under thepositive ion mode.In LC -MS detection of active ingredients in compound traditional Chinesemedicine， the positive ion mode can be applied to detect most hetero atomic compounds whilethe，negative ion mode is more suitable to detect carboxyl-containing and polyhydroxy compounds（such as phenolic acid，polyphenol， flavonoid and glycoside）. This paper has laid a foundationfor further studying and testing the quality of Yinhuang Qingfei capsules.Keywords: Yinhuang Qingfei capsules；LC-ESI-MS；phenolic acids；flavonoids

收稿日期院2015-10-18曰收到修改稿日期院2015-12-08基金项目院国家自然科学基金青年项目渊21305137冤作者简介院汪 丹渊1983-冤袁女袁四川成都市人袁硕士研究生袁专业方向为临床药学及药物 MS 分析遥

doi院10.11857/j.issn.1674-5124.2016.03.009

0 引 言银黄清肺胶囊是由 14 味中药制成的用于清肺

化痰尧止咳平喘的复方中药制剂袁其组成药材有北葶

苈子尧麻黄渊炙冤尧苦杏仁尧浙贝母尧枇杷叶尧大青叶尧石

第 42 卷第 3 期

菖蒲尧穿山龙尧一只蒿尧银杏叶尧五味子尧枳实尧生石

膏尧甘草[1]遥它的名称易与银黄制剂[2-3]渊由金银花和黄

芩提取物制成冤混淆袁两者药理作用不同袁后者主治

急性扁桃体炎及上呼吸道感染遥现有研究中袁周卿意

骏等 [4]使用 HPLC-Q-TOF-MS/MS 的技术袁在正离

子模式下鉴定出了其中 54 个成分袁 并尝试建立了

10 批次药材中 14 个成分的指纹图谱[1]袁但是活性成

分中的含羧酸尧酚酸基团的组分及部分黄酮尧苷类等

在正离子模式下响应较弱袁不易被检测袁更适合在负

离子模式下进行测定遥1 实验部分1.1 仪器与试剂

Agilent 1100型高效液相色谱仪配 G1315B-DAD检测器渊美国 Agilent 科技有限公司冤曰micrOTOF-Q质谱仪渊德国 Bruker 公司冤曰AUX120 型万分之一电

子天平渊日本岛津公司冤曰AFZ-1001-U 型艾科浦超

纯水系统渊美国艾科浦国际有限公司冤遥银黄清肺胶囊样品批号 131003渊湖南安邦制药

有限公司的独家品种 冤曰 甲醇为色谱级 渊FisherScientificPittsburgh袁PA袁USA冤曰绿原酸尧阿魏酸尧对香

豆酸尧槲皮素尧芦丁尧异鼠李素尧大黄素尧 表没食子儿

茶素尧儿茶素尧咖啡酸尧没食子酸标准品购于四川省

维克奇生物科技有限公司,含量跃98%遥 山奈酚尧3袁4-二羟基苯甲酸渊原儿茶酸冤标准品购于成都瑞芬思生

物科技有限公司袁含量跃98%遥1.2 实验方法

1.2.1 样品及空白对照液的制备

样品溶液院取银黄清肺胶囊袁抖出内容物袁精密

称定 0.15 g袁置于 1.5 mL 带盖的玻璃试剂瓶中袁精密

量取甲醇 600 滋L袁密封浸渍 2 h 后袁超声 15 min袁吸取试液袁于 12 000 r/min 离心 10min袁取上清液进样遥

空白对照液院按上述方法袁不加药物袁制备空白

对照液遥1.2.2 分析条件

液相色谱条件院色谱柱院Inertsil ODS-4渊250mm伊4.6 mm伊5 滋m袁GL sciences Inc冤曰流动相为 0.1%甲酸

水溶液渊A冤和甲醇渊B冤袁梯度洗脱袁洗脱程序如下院0耀2 min袁10% B曰2耀5 min袁10%耀50% B曰5耀15 min袁50%耀100% B曰15耀25 min袁100% B曰柱温 30 益袁进样

量 15 滋L袁流量 0.8 mL/min袁用三通管分流后连接质

谱进样遥质谱条件院离子源为 ESI 源曰在负离子条件下检

测袁End Plate Offset-500 V曰Capillary袁3 500 V曰 氦气

作为碰撞气体袁高纯度氮气作为雾化和干燥气体袁流量为 6 L/min袁压力为 1.0 bar渊1 bar=105Pa冤袁干燥气温

度 180益遥 数据采集范围 50耀1 500m/z遥 质量数据使

用 Bruker 数据分析 4.0 版软件处理遥 预试后袁 选择

12 eV 作为 MS2 的主要碰撞能袁对于 12 eV 打不碎的

山奈酚尧大黄素袁设为 20 eV遥2 结果与讨论

采用 LC-MS 技术袁可获得各质谱峰的 MS 信息袁利用 Bruker 数据分析 4.0 版软件袁可获得化合物的

可能分子式信息袁再依据化合物的 MS2 碎片信息进

行交叉对比袁最终可确定该质谱峰的分子式遥同时通

过与对照品的保留时间和同条件下的碎片信息比

较袁或与 ESI 离子源的其他文献信息进行对比后袁最终可鉴定部分化合物的结构遥2.1 与其他检测方法比较的优势

由图 1 可知袁LC-MS 的离子流图虽然也和 HPLC的图类似袁但是各化合物不必完全分离开袁只要化合

物的分子量不同即使同时出峰袁也不影响采集和辨识袁故采集时间大大的缩短遥 而 Q-TOF MS 比 QQQ MS

0.00 2.5

1

2

3

4

5

5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5时间/min

图 1 银黄清肺胶囊的 Base Peak Chromatogram 离子流图

汪 丹等院银黄清肺胶囊化学成分的 LC-ESI-MS/MS 分析 37

中国测试 2016 年 3 月

的分辨率更高袁可以采集到小数点后四位袁避免分子

量相近的离子峰相互混淆袁故适用于鉴定复杂混合

物的化学组分的结构遥2.2 负离子模式下的检测结果与讨论

实验共检测到银黄清肺胶囊提取物在负离子条

件下的 133 组 MS2 碎片信息袁筛除空白背景峰尧裂解碎片再次碎裂后的信息袁对比对照品或文献袁共鉴

定出 26 个化合物渊质谱信息见表 1冤遥 其中袁蔗糖尧尿苷尧2袁3-二脱氧尿苷尧没食子酸尧奎尼酸尧新绿原酸尧表没食子儿茶素尧原儿茶酸尧莽草酸尧阿魏酸尧咖啡

酸尧反式阿魏酸尧犬尿喹啉酸尧羟基苯甲酸尧4-甲氧基

芥子酸尧山奈酚尧异鼠李素尧大黄素 18 种化合物在正

离子模式下的 LC-MS[4]中未被报道遥糖类院化合物 1袁分子式为 C12H22O12袁依据其有 179 的

碎片以及 C6H10O6 的中性丢失袁推测结构为两个六碳

糖相连袁根据文献[5]推断为蔗糖遥核苷类院化合物 2袁依据碎片信息和 N 规则袁推测分子式

中应含 N 元素袁故推测其分子式为 C9H12N2O6袁结合

中性丢失和文献[6-7]后确定为尿苷渊尿嘧啶核苷冤遥同理化合物 3 的分子式为 C9H12N2O4袁结合碎片及中

性丢失袁推断为 2袁3-二脱氧尿苷遥酸类院化合物 4 分子式为 C7H6O5袁 经与没食子酸标准

品对比袁保留时间尧MS2 碎片均一致袁确定为没食子

酸遥同理袁与标准品对比保留时间尧MS2 碎片尧中性丢

失发现院化合物 8 与原儿茶酸袁化合物 12 与阿魏酸袁化合物 13 与咖啡酸均一致袁 分别鉴定化合物 8尧化合物 12尧化合物 13 为原儿茶酸尧阿魏酸和咖啡酸遥化合物 16 与化合物 12 的碎片相似袁鉴定为反式阿

魏酸遥

序号 tR/min 化合物名称[M-H]-型分子式

计算值实测平均值

渊n=6冤相对误差/

10-6 MS2 碎片离子

1 3.8 蔗糖[5] C12H21O12 341.108 9 341.107 3 4.9 179[M-H-C6H10O6]-2 6.4 尿苷[6-7] C9H11N2O6 243.062 3 243.061 2 4.2 110[M-H-C4H7NO4]-袁200[M-H-CHNO]-3 8.3 2袁3-二脱氧尿苷 C9H11N2O4 211.072 4 211.071 4 5.1 167[M-H-CO2]-4 8.9 没食子酸 * C7H5O5 169.014 2 169.013 9 2.3 125[M-H-CO2]-5 9.3 奎尼酸[2] C7H11O6 191.056 1 191.055 2 4.9 101M-H-C2H2O4]-袁115[M-H-C2H4O3]-袁129[M-H-CH2O3]-6 9.7 新绿原酸[2] C16H17O9 353援087 8 353.087 4 1.1 135[M-H-C8H10O5]-袁179[M-H-C7H10O5]-袁191[M-H-C9H6O3]-7 9.8 表没食子儿茶素 * C15H13O7 305.066 7 305.067 9 4 125[M-H-C9H6O4]-袁165[M-H-C7H8O3]-袁179[M-H-C6H6O3]-8 10.1 原儿茶酸 * C7H5O4 153.019 3 153.020 0 4.4 108[M-H-CHO2]-袁109[M-H-CO2]-9 10.4 绿原酸[2袁4]* C16H17O9 353.087 8 353.086 8 2.9 135[M-H-C8H10O5]-袁173[M-H-C9H8O4]-袁179[M-H-C7H10O5]-袁191[M-H-C9H6O3]-

10 10.4 苦杏仁苷[4袁11] C20H26NO11 456.149 1 456.149 2 1.7 179[M-C14H15NO5]-袁221[M-C12H13NO4]-袁323[M-C8H7NO]-11 11.2 莽草酸[8] C7H11O5 175.061 2 175.060 7 2.9 113[M-H-CH2O3]-袁115[M-H-CO3]-袁131[M-CO2]-袁157[M-H-H2O]-12 11.4 反式阿魏酸 C10H9O4 193.050 6 193.049 8 4.1 134[M-H-C2H3O2]-袁149[M-H-CO2]-袁178[M-H-CH3]-13 11.4 咖啡酸 * C9H7O4 179.035 0 179.035 0 0.1 135[M-H-CO2]-14 11.7 银杏内酯 C[4袁8] C20H23O11 439.124 6 439.123 3 3 383[M-H-C4H9]-15 12.1 甘草苷[4] C21H21O9 417.119 1 417.118 4 1.7 135[M-H-C14H18O6]-袁255[M-H-C6H10O5]-16 12.8 阿魏酸 * C10H9O4 193.050 6 193.050 8 0.7 134 [M-H-C2H3O2]-袁178 [M-H-CH3]-17 13.3 犬尿喹啉酸[8] C10H6NO3 188.035 3 188.034 8 2.7 144[M-H-CO2]-18 14.8 羟基苯甲酸[6] C7H5O3 137.024 4 137.025 7 9.2 93[M-H-CO2]-19 15.2 4-甲氧基芥子酸[6袁9] C12H13O5 237.076 8 237.076 1 3.0 175[M-H-H2CO3]-袁193[M-H-CO2]-20 15.3 槲皮素[4袁8]* C15H9O7 301.035 4 301.034 3 3.5 151[M-H-C8H6O3]-21 15.4 柚皮素[4]* C15H11O5 271.061 2 271.060 5 2.7 151[M-H-C6H6O]-袁177[M-H-C8H8O]-22 15.7 橙皮素[4] C16H13O6 301.071 8 301.070 7 3.5 242[M-H-C6H6O]-袁255[M-H-C8H8O]-23 16.5 山奈酚[4袁8袁10]* C15H9O6 285.040 5 285.040 0 1.6 169[M-H-C3O5]-袁185[M-H-C2O4]-袁 229[M-H-C2O2]-24 16.7 异鼠李素[4袁8袁10]* C16H11O7 315.051 0 315.050 5 1.8 151[M-H-C9H8O3]-袁300[M-H-CH3]-25 17.3 刺芒柄花素[4] C16H11O4 267.066 3 267.065 5 3.0 252[M-H-CH3]-26 21.2 大黄素 * C15H9O5 269.045 5 269.044 3 4.6 225[M-H-CO2]-袁241[M-H-CO]-

表 1 化合物 1耀26质谱信息 1冤

注院1冤* 表示经对照品对比确认遥

38

第 42 卷第 3 期

化合物 5尧6尧9袁其分子式分别为 C7H12O6袁C16H18O9袁C16H18O9遥 其中化合物 6袁9 碎片峰相似袁为同分异构

体袁经与绿原酸标准品对比后发现袁化合物 9 为绿原

酸袁依据文献[2]报道结合保留时间袁化合物 6 为新绿

原酸遥 而化合物 5 的碎片信息与绿原酸中 191 碎片

的 MS3 一致袁故为奎尼酸遥化合物 7 的分子式为 C15H14O7遥在按[M-H]-分子

量 m/z 305.066 7+0.01 提取离子流时发现袁得到 3 个

质荷比相似的物质峰袁其保留时间分别为 9.2袁9.8袁10.5min遥 进一步分析各自的碎片结构发现袁保留时

间为 10.5min 的化合物含有硫元素袁分子式不一致袁保留时间 9.2 min 的化合物碎片与标准品不符袁只有

保留时间为 9.8 min 的 MS2 碎片与表中没食子儿茶

素标准品一致遥 故鉴定保留时间 9.8 min 的峰为表中

没食子儿茶素袁其余两个峰因无标准品或相关文献

未鉴定出结构遥化合物 11尧18尧19的分子式分别为 C7H12O5尧C7H6O3尧

C12H14O5袁由不饱和度推断袁三者均具有苯环结构遥 由

碎片推断袁化合物 11 含有羧基和邻羟基结构袁再依

据文献[8]袁故推断为莽草酸遥 化合物 18袁依据其有

CO2 的中性丢失袁推测具有羧基袁同时具有羟基袁根据文献报道其含有对羟基苯甲酸和间羟基苯甲酸袁与文献报道也是一致的遥故化合物 18 应为羟基苯甲

酸袁但其所含羟基是在对位还是间位袁由于未与标准

品对比暂无法确定遥同理袁化合物 19 与化合物 18 同

样具有羧基和苯环结构袁与文献[6袁9]对比后推断为

4-甲氧基芥子酸

黄酮及黄酮苷类院依据化合物的分子式尧分子量尧碎片特征和保留

时间与标准品对比袁鉴定化合物 20尧23尧24尧26 分别

为槲皮素尧山奈酚尧异鼠李素尧大黄素[4袁8袁10]遥 与文献[4]对比 MS袁MS2 信息袁鉴定化合物 15尧21尧22尧25 分别

为甘草苷尧柚皮素尧橙皮素尧刺芒柄花素遥需要注意的是袁化合物 23 及山奈酚标准品在

LC-MS 实验中的碎片相同袁但与山奈酚标准品直接

质谱进样所得的碎片有不同袁多出了m/z 223袁239袁241等峰度较大的碎片峰遥进一步观察图谱发现袁LC-MS实验中的化合物 23 和 LC-MS 实验中山奈酚标准品

的 m/z 285.039 0 的峰附近同时还有一个 m/z 285.17的背景峰渊出峰时间 15耀18min袁碎片 223袁239袁241冤遥由于仪器在选择碰撞时袁最小的选择 m/z 范围为

X +0.5袁 在同时出峰的情况下无法区分开 m/z285.039 和 m/z 285.17袁故带来了碎片干扰遥 调整实

验条件袁将碰撞能量增大为 20 eV 后袁山奈酚的碎片

峰丰度增加袁再筛除掉 285.17 的碎片峰m/z 223袁239袁

241 后袁化合物 23 可观察到与标准品山奈酚直接质

谱进样相同的碎片袁进一步确定化合物 23 为山奈酚遥其他同样需要 20 eV 碰撞能才能较好碎裂的物质还

有化合物 26 大黄素遥其他院化合物 10 的分子式为 C20H27NO11袁其碎片与文

献[4袁11]中苦杏仁苷的报道一致袁故确定为苦杏仁苷遥此外检测到分子式为 C11H12O5 的化合物袁但实验

得到碎片结构和文献中提到的葶苈子的化学成分已

报道[4袁9]的芥子酸有差异袁未鉴定出结构遥除此之外还

检测到多组含硫元素或磺酸基[4袁12]的化合物袁但其具

体结构还需要进一步研究确定遥2.3 与正离子模式下文献的检测结果对比

考虑到负离子下不易出峰的化合物袁在负离子

模式下的 Q-TOF-MS 的检测限相对较高袁有可能某

些检测到的物质峰由于峰强较低袁无法得到 MS2 碎

片袁影响鉴定结构遥为方便日后建立银黄清肺胶囊中

更多峰的指纹图谱袁故对银黄清肺胶囊正离子模式

下已报道的化合物袁在负离子模式下袁进行相应的离

子流提取渊m/z X+0.01%冤袁通过其精确分子量尧Err渊10-6冤尧mSigma 值渊同位数比值冤确定分子式袁结合文献对比

得到以下 10 种化合物[4]袁如表 2 所示遥

表中除化合物 27尧31 和36 以外袁其余化合物的

误差均小于5伊10-6袁符合准确确定分子式的要求遥分析化合物 27尧化合物 31尧化合物 36 误差偏大

的原因院在浓度接近检测限时袁化合物的准确质量

采集可能出现相对较大的偏差遥化合物 27 推断为文

献[4]中所报道的 Pranone渊分子式为 C6H6O4冤袁其实测

值与理论值 m/z 相差 0.002 0袁低于 Q-TOF 仪器 m/zX+0.003 的系统误差袁只不过由于其理论分子量较小

渊141.019 3冤袁算出来的相对误差渊10-6冤偏大遥 同理袁化合物 31尧36 推断为文献[4]中所报道的枳层苷尧一枝

蒿酮酸袁其相对误差均小于 10伊10-6遥

序号 tR/min 化合物名称[M-H]-型分子式

计算值实测平均值

渊n=6冤相对误差/

10-6

27 9.5 Pranone[4] C6H5O4 141.019 3 141.021 3 1428 12.4 橙皮苷[4] C28H33O15 609.182 5 609.180 9 2.629 12.9 新橙皮苷[4] C27H29O16 609.146 1 609.146 5 1.230 14.2 伪麻黄碱[4] C10H14NO 164.108 1 164.108 3 1.231 14.5 枳层苷[4] C28H33O14 593.187 6 593.183 8 6.432 15.6 苦鬼臼毒素[4] C22H21O8 413.124 2 413.124 0 0.533 15.8 木犀草素[4袁8袁10] C15H9O6 285.040 5 285.039 6 3.034 16.3 苷菜苯丙呋喃[4] C21H21O5 353.139 4 353.141 2 4.935 17.9 甘草查尔酮 B[4袁11] C16H14O5 285.076 8 285.076 0 336 18.4 一枝蒿酮酸[4] C15H20O3 247.134 0 247.131 5 9.8

表 2 化合物 28耀37 HPLC-ESI-Q-TOF信息

汪 丹等院银黄清肺胶囊化学成分的 LC-ESI-MS/MS 分析 39

中国测试 2016 年 3 月

据文献报道袁样品中可能含[M-H]-的 m/z 609 的

黄酮苷化合物有橙皮苷尧新橙皮苷和芦丁 3 种遥化合

物 28 依据其准确分子量和分子式推断为文献[4]中所报道的橙皮苷遥化合物 29 有新橙皮苷和芦丁两种

可能袁且新橙皮苷和芦丁为同分异构体袁分子式相

同遥进一步用芦丁标准品进行实验比较袁芦丁的保留

时间为 12.6 min袁与化合物 29 不一致袁故推断化合

物29 为新橙皮苷遥化合物 30 依据测得的分子式可能为麻黄或伪

麻黄碱这一对异构体中的一种袁但是比较文献中的保

留时间袁因三者的极性差异袁在反相柱中的出峰顺序

为麻黄碱先于 Pranone袁伪麻黄碱最后出峰袁故推断

化合物 30 为伪麻黄碱遥化合物 32耀35 由 5伊10-6 以内得到的分子式与文

献对比推断为苦鬼臼毒素尧木犀草素尧苷菜苯丙呋喃尧甘草查尔酮 B[4袁8袁10-11]遥

由上述结果可知袁 大部分正离子模式的文献中

检测到的含杂原子的离子峰在负离子模式下响应较

弱袁不利于检测遥 而负离子模式下也采集到 18 种在

正离子模式下不易出峰的酚类或黄酮类化合物遥 正

负离子模式下物质峰有较明显差异遥3 结束语

本研究建立了银黄清肺胶囊中复杂成分的简

易尧快速的 LC-MSn 分析方法袁能够同时实现多组分

的良好分离并提供各峰的组成和结构信息袁共找到了

36 种化合物袁其中有蔗糖尧尿苷尧2袁3-二脱氧尿苷尧没食子酸尧奎尼酸尧新绿原酸尧表没食子儿茶素尧原儿

茶酸尧莽草酸尧阿魏酸尧咖啡酸尧反式阿魏酸尧犬尿喹

啉酸尧羟基苯甲酸尧4-甲氧基芥子酸尧山奈酚尧异鼠李

素尧大黄素 18 种未在正离子模式下的文献中报道遥由实验和文献对比可知袁正负离子模式下出峰的物质

差异较大袁复方中药的有效成分 LC-MS 检测,正离

子模式适用于检测大多数含杂原子的化合物袁而负离

子模式更适用于含羧基尧多羟基的化合物渊如酚酸尧

多酚类尧部分黄酮和苷类冤的检测袁应同时关注两种

测试条件下的结果才完整遥 本文为银黄清肺胶囊的

质量研究及检测方法的合理选择奠定了基础遥参考文献

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渊编辑院徐柳冤

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