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neralmente son esporádicas, de origen descono-cido y de predominio femenino (3:1)1-3; excep-cionalmente se deben a mutaciones de genesque alteran el receptor de TSH (TSH-R) o afactores de transcripción tiroideos4,5 (tabla 2).En la actualidad están identificados todos losgenes implicados en la dishormonogénesis6-13.En los últimos años se ha descubierto la basegenética de los déficit de TSH, aislados o com-binados con otras hormonas antehipofisarias,por alteración de factores de trascripción hipo-fisarios14-18, e hipotiroidismos centrales transi-torios en hijos de madres con enfermedad deGraves19.Las causas más frecuentes de hipotiroidismoadquirido son el déficit de yodo, que puedeproducir bocio endémico, con o sin hipotiroi-dismo, y la tiroiditis crónica autoinmunitaria,excepcional antes de los 5 años de edad y fre-cuente en la adolescencia (1-2%), con claropredominio femenino (7-9:1)20,21.

ClínicaEn el hipotiroidismo primario, los signos y lossíntomas son los propios de la falta de acciónhormonal y afectan a todos los órganos, meta-bolismos y sistemas. Dependen de la edad enque son diagnosticados, de la duración y de laintensidad del hipotiroidismo. En el períodoneonatal, no suele manifestarse clínicamente.En los niños detectados por cribado neonatalse puede calcular el índice clínico de Letarte etal22 (tabla 3); se considera sugestivo de hipoti-roidismo una puntuación superior a 4. Los sig-nos clínicos que se puede observar en edadesposteriores se relacionan en la tabla 32,3.En el hipotiroidismo central, la sintomatologíasuele ser moderada, y se manifiesta por deten-ción temprana del crecimiento y de la madura-ción ósea. En el recién nacido puede sospe-charse por manifestaciones clínicas de otrosdéficit hormonales, como diabetes insípida,

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OBESIDAD pág. 354

Enfermedad tiroideaESTEBAN MAYAYO, JOSÉ IGNACIO LABARTA Y M. MAR GILUnidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Españ[email protected]; [email protected]; [email protected]

Endocrinología

Actualización

En la edad pediátrica la enfermedad tiroideatiene las peculiaridades que le confieren la en-fermedad congénita, la influencia de las hor-monas tiroideas sobre el crecimiento y desarro-llo del niño y, en cuanto a la enfermedadadquirida, su menor prevalencia y mayor agre-sividad con respecto al adulto. La enfermedadparadigmática es el hipotiroidismo congénito,dado que las hormonas tiroideas son impres-cindibles para el desarrollo cerebral del niñodurante las etapas prenatal y posnatal. La pues-ta en marcha de los programas de cribado neo-natal a mitad de la década de los setenta estápermitiendo evitar el retraso mental a muchísi-mos niños.

HipotiroidismoConcepto y clasificaciónEl hipotiroidismo es la situación (congénita oadquirida) resultante de una disminución de laactividad biológica de las hormonas tiroideas anivel tisular, bien por producción deficiente obien por resistencia a su acción en los tejidosdiana.En función de la localización del trastornocausal del hipotiroidismo, se clasifica en: a)primario o tiroideo; b) central o hipotálamo-hipofisario (conociéndose como hipotiroidis-mo secundario cuando el origen es hipofisarioy terciario cuando es hipotalámico); c) periféri-co: síndrome de resistencia generalizada a lashormonas tiroideas. A su vez, el hipotiroidis-mo puede ser: esporádico o hereditario (genéti-co), y desde el punto de vista evolutivo, perma-nente o transitorio.

EtiologíaEn la tabla 1 se relaciona la etiología del hipoti-roidismo. Las disgenesias tiroideas, la causamás frecuente de hipotiroidismo congénito, ge-

Puntos clave

La alteración másprevalente es el bocio,

en especial el producidopor déficit de yodo y, enzonas con disponibilidadsuficiente de yodo, el bociosimple y el causado portiroiditis autoinmunitaria.

El hipotiroidismocongénito, al carecer

de manifestaciones clínicasen el recién nacido, precisade detección temprana porcribado para evitar elretraso mental.

Todo hipotiroidismoprimario tiene el valor

sérico de TSH elevado y aveces T4 libre normal.

El hipertiroidismo tieneel valor de TSH

suprimido a excepción delsíndrome de resistencia ahormonas tiroideas y deladenoma hipofisario, queson excepcionales.

El tratamiento de laenfermedad de Graves

no tiene curaciónespecífica. Se deberíaexplicar al niño y/o sufamilia las opcionesterapéuticas existentes,sus resultados,complicaciones yconsecuencias para asíadoptar una decisiónconjunta.

En el niño, todonódulo tiroideo debe

considerarse sospechosode ser maligno hasta queno se demuestre locontrario, mediante unmétodo diagnósticosistemático que debeiniciarse con una punción-aspiración con aguja fina(PAAF).

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Hipotiroidismo

Etiología

Hipotiroidismo primario: elcongénito (1/3.000 reciénnacidos [RN]) espermanente cuando estácausado por disgenesiastiroideas (80-90%), quesuelen ser esporádicas, ypor dishormonogénesisgenéticas. El transitoriopuede estar producido pordéficit o exceso de yodo,ser inmunológico y muyraramente genético. Eladquirido está causado,sobre todo, por déficit deyodo o por tiroiditisautoinmunitaria.

Hipotiroidismo central: elcongénito (1/20.000 RN)puede producirse pordéficit aislado de TRH opor déficit aislado de TSHo combinado con otrashormonas antehipofisarias,de forma esporádica ogenética. El RN prematuroy el hijo de madre conenfermedad de Gravespueden sufrirhipotiroidismo transitorio.Diversas alteraciones delsistema nervioso central(SNC), sobre todotumores, y la radioterapiapueden ocasionarhipotiroidismo adquirido.

El síndrome de resistenciaa las hormonas tiroideases raro y se produce pormutaciones del gen delreceptor de hormonastiroideas (TRβ).

ENDOCRINOLOGÍA

Enfermedad tiroideaE. Mayayo, J.I. Labarta y M.M. Gil

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Tabla 1. Etiología del hipotiroidismo (incidencia y frecuencia relativa)

Hipotiroidismo congénito (HC)

Primario: 1/3.000 recién nacidos

Permanente: 90%

Disgenesias tiroideasEsporádicasGenéticas (excepcionales): genes TSH-R, PAX 8, NKX2.1 (TTF1), FOXE1 (TTF2)

Dishormonogénesis: hereditarias (AR) (10-20%)Insensibilidad a TSH: genes TSH-R, Prto-G (PHP Ia)Defectos captación-transporte de yodo: gen NISDefectos del organificación del yodo: defectos tiroperoxidasa (1/40.000 RN): gen TPO;

defectos del sistema generador H2O2: gen THOX 2Defectos de síntesis de Tg: gen Tg (1/40.000-100.000 RN); expresión reducida TTF1Síndrome de Pendred: gen PDS (7,5-10/10.000 RN)Defectos de desyodiación: gen DEHAL1

Transitorio

Iatrogénico: exceso de yodo, fármacos antitiroideosDéficit de yodoGenético: gen THOX2

Central

Permanente

Déficit de TRH: esporádicoDeficiencia aislada de TSH: esporádica o genética (gen TRH-R, subunidad B TSH)Panhipopituitarismo:

EsporádicoGenético

Gen POUF1: def. TSH, GH, PRLGen PROP1: def. TSH, GH, PRL, LH, FSHGen LHX3: def. TSH, GH, PRL, LH, FSHGen LHX4: def. TSH, GH, PRL, LH, FSH y ACTH

Transitorio

RN prematuroRN hijo de madre con enfermedad de Graves (1/35.000 RN)

Periférico (raro)

Síndrome de resistencia generalizada a hormonas tiroideas: gen TRβ

Hipotiroisdismo adquirido (HA)

Primario

Déficit de yodoTiroiditis

Tiroiditis crónica autoinmunitariaAisladaAsociada a otras enfermedades autoinmunitarias (diabetes mellitus tipo 1, síndromes

poliglandulares) o a síndrome de Down o de TurnerTiroiditis agudaTiroiditis subaguda o enfermedad de QuervainTiroiditis crónica leñosa de Reidel

Enfermedades infiltrativas: histiocitosis, amiloidosis, cistinosis, etc.Exposición a agentes que deprimen la función tiroidea: alimentos (col, soja, mandioca) ofármacos (antitiroideos, compuestos de yodo, lino, perclorato, tiocianato, etc.)Iatrogénico: cirugía, radioyodo, radioterapiaEnfermedades mitocondrialesHemangiomaHipotiroidismo congénito de manifestación tardía

Central

InfeccionesTumores (especialmente craneofaringioma)

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micropene o hipoglucemia (sugestivo de déficitde ACTH y/o GH). En los panhipopituitaris-mos de origen genético las manifestaciones delos diferentes déficit hormonales tienen varia-bilidad clínica y secuencial15,16.En el síndrome de resistencia generalizada alas hormonas tiroideas, las manifestaciones sonmuy heterogéneas, y pueden coexistir síntomasy signos de hipertiroidismo e hipotiroidismo.Los más frecuentes son: bocio (41-98%), hipe-ractividad y déficit de atención (70%), taqui-cardia (30%), retraso de la maduración ósea ysordera (21%). Dos tercios de los niños tienentrastornos del aprendizaje y una tercera parte,retraso mental23,24.

DiagnósticoEl diagnóstico de hipotiroidismo primario sebasa en la constatación de valores séricos eleva-dos de TSH y valores bajos de T4 libre (FT4)(hipotiroidismo franco) o normales (hipotiroi-dismo compensado o subclínico).

ENDOCRINOLOGÍA



El hipotiroidismo primario congénito se de-tecta por cribado neonatal sistemático. En lafigura 1 se esquematiza el algoritmo diagnósti-co. El estudio de confirmación incluye la me-dida de los valores séricos de FT4 y TSH queconfirman el hipotiroidismo, la realización deuna ecografía y gammagrafía tiroideas, la me-dida de los valores séricos de tiroglobulina (de-tecta la existencia de tejido tiroideo), del títulode anticuerpos antitiroideos y de la yoduria queesclarecen la etiología. A los 3 años de edad serealiza revaluación diagnóstica y se suspende eltratamiento 4 semanas para establecer si el hi-potiroidismo es permanente o transitorio; éstees un buen momento para el diagnóstico dife-rencial de las dishormonogénesis, cuyo algorit-mo se esquematiza en la figura 2125,26.El hipotiroidismo primario adquirido o el hi-potiroidismo primario congénito de manifesta-ción tardía, así como el hipotiroidismo centraly periférico, se diagnostican tras la sospechaclínica. En la figura 3 se expone el algoritmo

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Clínica

En el RN el hipotiroidismocasi no tiene expresión ydebe detectarse porcribado neonatal. Enedades posterioresdepende de su antigüedady gravedad, con depresiónde toda la economía,dando lugar a retraso delcrecimiento y edad ósea yalteracionesneuropsíquicas, cutáneas,digestivas ycardiovasculares. El bociodepende del trastornocausal.

Tabla 1. Etiología del hipotiroidismo (incidencia y frecuencia relativa) (continuación)

TraumatismosAccidentes vascularesEnfermedades granulomatosasRadioterapiaCirugíaHipotiroidismo congénito de manifestación tardíaFármacos: hormona de crecimiento, dopamina, glucocorticoides, octreotrida

ACTH: corticotropina; AR: autosómica recesiva; FSH: folitropina; GH: hormona de crecimiento; LH: hormona luteinizante;PHP-1a: seudohipoparatiroidismo tipo 1a; RN recién nacido; TBII: inmunoglobulinas inhibidoras de TSH-R; Tg: tiroglobulina;TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina; TSH-R: receptor de TSH.

Tabla 2. Disgenesias tiroideas. Defectos moleculares descritos en humanos

TSH-R Pax 8 TTF2 NKX2.1

Expresión Tiroides Tiroides Tiroides¿Hipófisis? Cerebro medio y posterior Hipófisis anterior Cerebro frontal¿Hipotálamo? Riñón Hipófisis¿Tejido adiposo? Pulmón

Fenotipo tiroideo Hipoplasia Hipoplasia Agenesia AgenesiaTiroides normal Rudimentos quísticos Hipoplasia

Ectopia Tiroides normalTiroides normal

Hipotiroidismo congénito Hipotiroidismo grave o leve Hipotiroidismo grave Hipotirodismo grave grave o moderado o moderado

Hipertirotropinemia Hipertirotropinemia

Manifestación Defecto de desarrollo Paladar hendido Coreoatetosisde los riñones Epiglotis bífida Distrés respiratorio

Atresia coanal Infecciones pulmonaresPelo erizado Retraso mental

Herencia Autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica recesiva Autosómica dominante

Modificada de Grüters et al4.

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ENDOCRINOLOGÍA


Diagnóstico

En el hipotiroidismoprimario siempre estáelevado el valor sérico deTSH; el de FT4 suele serbajo o normal. En elhipotiroidismo central elvalor de FT4 es siemprebajo y el de TSH, bajo onormal. El síndrome deresistencia a hormonastiroideas se sospecha antevalores elevados de FT4 yno suprimidos de TSH. Elresto de los exámenesesclarecen la etiología.

Lectura rápidadiagnóstico27. En el diagnóstico del hipotiroi-dismo primario adquirido por tiroiditis autoin-munitaria es clave la medida del título de anti-cuerpos antitiroideos.

El diagnóstico de hipotiroidismo central se ba-sa en la comprobación de valores séricos bajosde FT4 y valores bajos o normales de TSH. Laprueba de TRH permite distinguir el hipotiroi-

Tabla 3. Clínica del hipotiroidismo primario

Período neonatal: índice clínico*

Problemas de alimentación: 1 puntoEstreñimiento: 1 puntoInactividad: 1 puntoHernia umbilical: 1 puntoMacroglosia: 1 puntoPiel moteada: 1 puntoPiel seca: 1,5 puntoFontanela posterior mayor de 5 cm2: 1,5 puntoFacies típica: 3 puntos

Infancia y adolescencia

Alteraciones del crecimiento y desarrollo físicoVelocidad de crecimiento bajaTalla bajaSegmento superior/inferior aumentadoRetraso variable de la edad ósea (según la antigüedad del hipotiroidismo)Dentición retardadaAlteraciones del desarrollo puberalPubertad retrasada o tempranaTrastornos menstrualesAlteraciones neuropsíquicasRetraso mental (sólo en hipotiroidismo congénito no tratado precozmente)SomnolenciaBajo rendimiento escolarDepresiónHipotonía, hiporreflexia, seudohipertrofia muscularAlteraciones cutáneas y de peloPiel seca, fría, pálida, engrosada y carotinémicaEdema de manos, cara, párpados y región pretibialEnrojecimiento malarCutis marmorataPelo ralo y quebradizoAlopecia de cejas o cuero cabelludoAlteraciones digestivas y nutritivasAnorexiaOclusión intestinalHipercolesterolemiaEstreñimientoAscitisSobrepesoAlteraciones cardiorrespiratoriasBradipnea, bradicardiaReducción de la capacidad de ventilaciónDerrames pleurales, derrames pericárdicosAlteraciones del electrocardiogramaHipotensión arterialCardiomegaliaOtros síntomasAumento del tamaño de la hipófisis y silla turcaIntolerancia al fríoGalactorreaAnemiaBocio

Hipotiroidismo congénito: defecto captación-transporte, defecto organificación, defecto síntesisde tiroglobulina, defecto de desyodación, síndrome de Pendrel, hipotiroidismo transitorio

Hipotiroidismo adquirido: déficit y exceso de yodo, tiroiditis autoinmunitaria

*Sugestivo de hipotiroidismo si la puntuación es > 4.

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ENDOCRINOLOGÍA



Tratamiento

Todo tipo de hipotiroidismose trata con L-tiroxina porvía oral, una vez al día.La dosis por peso esdecreciente con la edad ydebe individualizarsemediante monitorizaciónde FT4 y TSH. Elhipotiroidismo centralsuele requerir dosismenores que el primario.Por el contrario, elsíndrome de resistencia ahormonas tiroideasprecisa dosissuprafisiológicas.

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FT4 y TSH normales

Tratamiento con LT4 de por vida

Diagnóstico diferencial

Hipoplasia Normal o bocio

Ectopia Tiroides in situ

Suspender LT4 (si se había iniciado)

Hipotirotropinemia transitoria

Tratamiento LT4a

Tratamiento LT4

Hipotiroidismo

FT4 baja FT4 normal

TSH elevada TSH normal; FT4 normal

Confirmación diagnósticaTratamiento con LT4

Confirmación diagnóstica

Caso dudoso

TSH > 10 TSH > 50

Normalidad Caso positivo

TSH > 10 TSH > 50

TSH (µU/ml), papel de filtro (sangre) 48-72 h

TSH > 10

2.a determinación de TSH

Centro de endocrinologíapediátrica Centro de endocrinología

pediátrica

T4 libre; TSH (suero)

Hipertirotropinemiao hipotiroidismo

compensado

Agenesia

Gammagrafía 123I o 99TCb

Ecografías tiroideas

Agenesia HipoplasiaDishormonogénesis Hipotiroidismo transitorio

Reevaluacióndiagnóstica(3 años)b

Figura 1. Cribado neonatal del hipotiroidismo congénito primario.aIniciar tratamiento en todas las disgenesias y en los tiroides in situ si la FT4 ≥ p10 y/o TSH trasTRH > 35 µU/ml.bLa gammagrafía no detecta tejido tiroideo (“falsas agenesias”) en los defectos de captación detransporte de yoduros, en muchos casos de insensibilidad a TSH, en hipotiroidismos transitorios portransferencia placentaria de anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH (TBII), en sobrecargaaguda de yodo y ectopia de localización intratorácica (en tales casos la concentración de tiroglobulinaes detectable).

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dismo secundario o hipofisario (ausencia derespuesta de TSH) del hipotiroidismo terciarioo hipotalámico (respuesta de TSH fuerte ysostenida). En ocasiones, en el hipotiroidismohipotalámico el valor sérico basal de TSH pue-de estar ligeramente elevado2,3,20.El diagnóstico del síndrome de resistencia a lashormonas tiroideas se sospecha ante el hallaz-go de valores séricos elevados de FT4 y valoresno suprimidos de TSH que estén siempre porencima del límite inferior del rango normal oincluso, en el 15%, ligeramente elevadas. El es-tudio del efecto de la administración de dosiscrecientes de T3 ayuda al diagnóstico; los pará-metros biológicos más sensibles son el coleste-rol, la creatincinasa, las concentraciones de glo-bulina transportadora de hormonas sexuales(SHBG) y la excreción de hidroxiprolina. Eldiagnóstico se confirma con el estudio deADN del gen TRβ2,3,23,24.

Tratamiento y control evolutivoTodo tipo de hipotiroidismo se trata con L-ti-roxina sódica sintética por vía oral, en dosisúnica diaria. El hipotiroidismo primario, espe-cialmente el congénito, suele requerir dosismás elevadas que el hipotiroidismo central. En

el recién nacido detectado por cribado, la dosisinicial es elevada: 10-15 µg/kg/día. Estas dosisconsiguen normalizar rápidamente el valor deFT4 (1-2 semanas) y el de TSH en el primermes. Las dosis de mantenimiento en relacióncon el peso son decrecientes con la edad. Dosisorientativas son: 0-1 mes: 10-15 µg/kg/día; 1-2 meses: 7-10 µg/kg/día; 3-5 meses: 4-7µg/kg/día; 6-12 meses: 4-6 µg/kg/día; 1-2años: 4-6 µg/kg/día; 3-7 años: 3-4 µg/kg/día;7-10 años: 3-4 µg/kg/día; 10-12 años: 2-3µg/kg/día; mayor de 12 años: 2 µg/kg/día26. Ladosis debe ser individualizada según el controlclínico y analítico de los valores de FT4 yTSH. En el hipotiroidismo primario congéni-to, cuando las concentraciones de TSH semantienen normales, los valores de FT4 tien-den a estar algo elevados. Este fenómeno no seobserva en el hipotiroidismo primario adquiri-do28.En el hipotiroidismo central el parámetro bio-químico a considerar en la monitorización es elvalor de FT4, que ha de mantenerse normal,dado que la TSH estaba descendida o normalantes del tratamiento.El tratamiento del síndrome de resistencia a lashormonas tiroideas es necesario en los niños

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Hipertiroidismo

Etiología

Puede ser autoinmunitariao no autoinmunitaria. Lacausa más frecuente es laenfermedad de Graves(0,02%) por anticuerposestimulantes del TSH-R(TSI). En el RN estosanticuerpos provienen dela madre afecta a travésdel paso transplacentario.El no autoinmunitario esraro y puede estarocasionado pormutaciones activadoras delTSH-R, de la proteína Gsao del gen TRβ, que puedenmanifestarse a cualquieredad. Otras causasincluyen el yodo, latirotoxicosis facticia y eladenoma hipofisario.

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Defectocaptación-transporte

Defectoorganización

Defecto síntesisy secreción detiroglobulina

Defectoyodotirosinadeyodinasa

Yodo salida/ suero < 10Tg suero altaDit suero bajaDiscrepancia ecografía- gammagrafíaADN gen NIS

Tiroides normal o atróficoTSH Bioensayo intactaTg en suero bajaADN gen TSH-R

DIT en suero altaDIT en orina altaTg en suero altaADN gen DEHAL1

LOMWIOM orinaTg en sueroDIT en suero

Positivo

DIT en sueroTg en sueroDIT en orina

Negativo

Tg en sueroYodo en salivaTSH bioensayoDIT en suero

Baja

Captación 123I

Dishormogénesis

Prueba de perclorato

Normal o alta

LOMWIOM alta > 5%Tg en suero bajaa

ADN gen Tgb

Tg en suero altaDIT en suero bajaAND gen TPO

Insensibilidada TSH

Figura 2. Diagnóstico diferencial de las dishormonogénesis.DIT: diyodotirosina; LOMWIOM: material yodado de bajo peso molecular; Tg: tiroglobulina.aEn los déficits cualitativos es normal o elevada (diagnóstico diferencial, déficits cuantitativos-déficitscualitativos; prueba TSH bovina).bAnte resultados negativos, estudiar los genes TTF1, Pax8 y THOX 2.

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que tienen una reserva tiroidea limitada indica-da por los valores elevados de TSH; requierentratamiento con dosis suprafisiológicas de LT4o LT3 en cantidad suficiente para normalizarel valor de TSH, empezando con dosis meno-res e incrementándolas en cada control, moni-torizando el balance de nitrógeno, SHBG, fe-rritina e hidroxiprolina2,3,23.El control evolutivo incluye la vigilancia delcrecimiento y desarrollo, la evaluación anualde la edad ósea y la valoración periódica delcociente intelectual26. A este respecto, los re-sultados obtenidos a largo plazo en muchosprogramas de cribado neonatal señalan queglobalmente el cociente intelectual de los ni-ños detectados es normal pero que puede serinferior al de los controles. El factor pronósti-

co más negativo es un valor muy bajo de T4 aldiagnóstico29-31.

HipertiroidismoHipertiroidismo y tirotoxicosis son dos tér-minos que suelen utilizarse indistintamentepor su frecuente coincidencia, pero tienensignificados distintos. El primero se refiere alaumento de síntesis y secreción de hormonastiroideas por el tiroides; el segundo, al con-junto de síntomas y signos clínicos que se de-rivan de la exposición de los diversos órganosy tejidos a cantidades excesivas de hormonastiroideas32. En la tabla 4 se relaciona su etio-logía.

ENDOCRINOLOGÍA



IatrogénicoDéficit de yodo

Otros

Dishormonogénesis Tiroiditis

PositivosNegativos

Descartar insensibilidada TSH

HipoplasiaAnticuerpos antitiroideos

Normal o bocioDisminuido

AgenesiaEctopia

Gammagrafía y ecografía tiroideas

Síndrome de resistenciageneralizada a hormonas

tiroideasHipotiroidismo

secundarioHipotiroidismo

terciario

NegativaPositiva

Prueba TRH

TSH altaEstudio efecto hormonas

tiroideas exógenasADN gen TR

T4 libre baja

T4 libre-TSH séricas

Clínica hipotiroidismo

T4 libre altaTSH normal o alta

Hipotiroidismo central

TSH baja o normal

Hipotiroidismoprimario

Tiroides in situ

Figura 3. Diagnóstico del hipotiroidismo basado en la sospecha clínica.AAT: anticuerpos antitiroideos; Tg: tiroglobulina; TSI: inmunoglobulinas estimulantes del receptor deTSH (TSH-R).

Diagnóstico

En la enfermedad deGraves el diagnóstico sebasa en la clínica (sobretodo, bocio y taquicardia)y en los valores séricosaltos de FT4 y/o FT3 ybajos de TSH. El origenautoinmunitario sedetecta por anticuerposTSI positivos. En laresistencia a hormonastiroideas y en el adenomahipofisario la TSH estáelevada o normal.

Tratamiento enhipertiroidismo perinatal

En el hipertiroidismo fetal:propiltiouracilo a la madrea una dosis quemantenga la frecuenciacardíaca fetal < 160 lpm.En el RN: metimazol ocarbimazol (0,5-1mg/kg/día) y solución deLugol (1 gota/8 h) y, si esnecesario, propranolol. Enel hipertiroidismo noautoinmunitario no familiarpuede ser necesaria latiroidectomía.

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Hipertiroidismo fetal y neonatal

AutoinmunitarioOcurre en hijos de madres con enfermedad deGraves actual o pasada, en los que se producedurante la gestación una excesiva e incontrola-da estimulación de TSH-R del tiroides fetalpor inmunoglobulinas estimulantes maternas(TSIg) que atraviesan la placenta e incremen-tan la producción y secreción de hormonas ti-roideas. Clínicamente se manifiesta como hi-pertiroidismo in útero (hipertiroidismo fetal) oen el neonato (hipertiroidismo neonatal). Am-bos son graves. Para que pueda producirse, latasa de anticuerpos ha de ser muy elevada (5veces por encima de los valores control)33.El hipertiroidismo fetal puede ser sospechadopor taquicardia fetal (mayor de 160 lpm) en eltercer trimestre o por aumento de los movi-mientos fetales, hipotrofia o bocio en la ecogra-

fía. El hipotiroidismo neonatal puede manifes-tarse por prematuridad, crecimiento intrauteri-no retardado, bocio, exoftalmos, craneosinosto-sis, irritabilidad, temblor, hiperactividad,sudación, disfunción gastrointestinal (vómitos,diarrea, apetito voraz, pérdida de peso), altera-ciones cardíacas (taquicardia, arritmias, insufi-ciencia cardíaca), trombocitopenia o hepatoes-plenomegalia2,33,34.El diagnóstico se basa en la sospecha clínica yen la constatación de valores séricos de FT4elevados y de TSH descendidos. En el hiperti-roidismo autoinmunitario los signos y sínto-mas clínicos y las alteraciones bioquímicaspueden estar presentes al nacimiento o tenerun intervalo libre de horas, días o de 4-6 sema-nas, debido, respectivamente, al aumento deactividad de la 5 monodeyodinasa hepática, a sila madre ha tomado fármacos antitiroideos o ala transferencia concomitante de anticuerpos

ENDOCRINOLOGÍA



Tabla 4. Etiología del hipertiroidismo/tirotoxicosis

Hipertirodismo neonatal

Autoinmunitario Paso transplacentario de anticuerpos TSI maternos por enfermedad de Graves materna(1/25.000 embarazos)

No autoinmunitario Mutación activadora del TSH-R germinal (o raramente somática) no familiar (muy rara)Mutación activadora del TSH-R germinal familiar (muy rara)Mutación de la subunidad a de la proteína G asociada a síndrome de McCune-Albrighta

(muy rara)

Hipertiroidismo del niño y adolescente

Autoinmunitario

Enfermedad de Graves Estimulación de los tirocitos por TSI (0,02%)

Tiroiditis-hashitoxicosis Liberación de hormonas tiroideas por destrucción del tejido tiroideo: fase tóxica de latiroiditis de Hashimotob (11,5% de los pacientes)45

No autoinmunitario

Tiroiditis Liberación de hormonas tiroideas por destrucción del tejido tiroideoSubaguda Asociada a enfermedad viral (rara)Silente RaraSupurada Agente infecciosoInducida por radiación Exposición aguda a radiación o tratamiento de tumores de cabeza y cuello

Adenoma tóxico (muy raramente carcinoma) Mutaciones activadoras somáticas del TSH-R o de la proteína Gsa asociada a síndromede McCune-Albright (raras)

Inducido por yodo Raro

Síndrome de resistencia hipofisiaria Mutaciones TRβ (raras)a hormonas tiroideas

Adenoma hipofisiario productor de TSH Extremadamente raro

Tirotoxicosis facticia Ingestión excesiva de hormonas tiroideas exógenas (muy rara)

Terapia supresora En el contexto del tratamiento excesivo con hormonas tiroideas

TRβ: receptor β de hormonas tiroideas; TSH: tirotropina; TSH-R: receptor de TSH; TSI: inmunoglobulinas estimulantes del TSH-R.aHabitualmente no se diagnostican en el período neonatal.bExcepcionalmente en la tiroiditis de Hashimoto puede existir un aumento de la producción hormonal debido a la estimulación del TSH-R por TSI en partes no inflamadasdel tiroides.Modificado de Hung et al34.

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estimuladores o bloqueadores del TSH-R33,34.El tratamiento del hipertiroidismo fetal consis-te en la administración a la madre de fármacosantitiroideos, preferentemente propiltiouracilo(150-300 µg/día en 3 dosis), en dosis mínima-mente eficaz para mantener la frecuencia fetalpor debajo de 160 lpm. El tratamiento del hi-pertiroidismo neonatal se realiza administran-do metimazol o carbimazol (0,5-1 mg/kg/día)o propiltiouracilo (5-10 mg/kg/día), ambos en3 dosis, y concomitantemente solución de Lu-gol (yodo al 5% más yoduro potásico al 10%:126 mg de yodo/ml) por vía oral, 1 gota cada 8h. Si no se obtiene respuesta suficiente en 24-36 h, debe aumentarse el fármaco antitiroideoy la solución de Lugol un 50%32-34.Alternativamente, se ha utilizado con éxitotanto ipadoato sódico como ácido ipanoico(contrastes radiológicos)35. En ocasiones es ne-cesario administrar propranolol (1-2mg/kg/día), digoxina y diuréticos según el es-tado cardíaco. El tratamiento se mantiene en-tre 2-5 meses.

No autoinmunitarioEl hipertiroidismo no autoinmunitario es unaforma rara de etiología diversa34 (tabla 4). Elcausado por mutaciones activadoras del TSH-R no familiar puede precisar tratamiento contiroidectomía subtotal.

Hipertiroidismo en niños y adolescentes

Autoinmunitario

Enfermedad de Graves (EG). Es la causa másfrecuente en la edad pediátrica, aunque su pre-valencia (0,02%) es 20 veces inferior a la deladulto (0,4%). La incidencia aumenta entre los11 y 15 años y afecta más al sexo femenino(4:1)34.El comienzo clínico suele ser insidioso: dete-rioro del rendimiento escolar, labilidad emo-cional, nerviosismo y pérdida de peso. En or-den de frecuencia, los síntomas y signosclínicos son: bocio (98%), taquicardia (83%),nerviosismo (82%), exoftalmos (65%), aumen-to del apetito (60%), temblor (52%), pérdidade peso (50%) e intolerancia al calor (30%)36.En niñas adolescentes puede producirse oligo-menorrea o amenorrea34.En la figura 4 se representa el algoritmo diag-nóstico del hipertiroidismo. El diagnóstico delhipertiroidismo por EG se basa en la determi-nación de los valores séricos de FT4 y FT3,TSH y del título de anticuerpos TSI. Las hor-monas tiroideas están elevadas (es más precozla elevación de T3) y el valor de TSH está des-cendido. Los anticuerpos TSI están presentesen el 93% de los pacientes37. En el 7% restante

también existen anticuerpos estimulantes obloqueadores del TSH-R (TBII) que no pue-den medirse con los ensayos disponibles co-mercialmente. En el 90% de los pacientes tam-bién se detectan anticuerpos antitiroglobulinay/o antiperoxidasa que no son específicos, dadoque están presentes también en la tiroiditis au-toinmunitaria34.Para el tratamiento del hipertiroidismo porEG se dispone de 3 opciones terapéuticas: fár-macos antitiroideos (tionamidas), yodo radiac-tivo y la cirugía. La elección de una u otra op-ción en el niño al inicio es controvertida. En lafigura 5 se esquematizan las 3 modalidades.Entre los fármacos antitiroideos (ATD), elmetimazol (o carbimazol) suele preferirse alpropiltiouracilo (PTU). La dosis inicial de me-timazol es de 0,5-1 mg/kg/día en 1 o 2 tomasy la del PTU, de 5-10 mg/kg/día en 3 tomas.La máxima respuesta se alcanza a las 4-6 se-manas; hasta entonces, el control de los sínto-mas ha de hacerse con propranolol. Cuando laclínica cede, los ATD se ajustan hasta que losvalores de T4 son normales. Para ello hay dosmétodos: a) antitiroideos en monoterapia, dis-minuyendo la dosis hasta conseguir la mínimanecesaria, y b) antitiroideos a dosis de bloqueoy L-tiroxina sustitutiva. No hay evidencia demayor eficacia de una u otra modalidad. Laduración del tratamiento en adultos es de 12-18 meses; en niños se desconoce, aunque esmás prolongado, de 2 años o más. La tasa deremisión es del 34-64% (en menor proporciónen prepuberales que en puberales). El mayorinconveniente de los ATD es este bajo porcen-taje de remisión, el incumplimiento y su toxici-dad34,38; las complicaciones más temibles sonla hepatitis y la agranulocitosis (0,4%)39. Engeneral, el tratamiento con ATD suele ser laopción inicial en pediatría, especialmente enniños menores de 5 años34,38,39-42.El tratamiento con 131I asocia un alto grado decuración (> 90%). Aparte de su eficacia, es untratamiento simple, aparentemente seguro, máseconómico y con pocos efectos secundarios.No se ha observado incremento de cáncer ti-roideo a largo plazo y deben utilizarse dosis al-tas ablativas. Por precaución, debe evitarse suadministración en niños menores de 5 añosante el mayor riesgo teórico de cáncer de tiroi-des tras irradiación cuanto menor es la edad.Su uso está limitado en los pacientes con bociogrande. El tratamiento con 131I debería co-mentarse y discutirse con el paciente y su fami-lia, ya que podrían elegir esta opción si se lesadvierte de la posibilidad de recaídas y la nece-sidad de tratamiento prolongado conATD43,44.La cirugía consiste en la tiroidectomía subtotaly es, a veces, una opción elegida en la infancia,

ENDOCRINOLOGÍA



Tratamiento en laenfermedad de Graves

Existen 3 opciones:fármacos antitiroideos(metimazol, carbimazol opropiltiouracilo), radioyodoo cirugía. La eleccióninicial es controvertida.Suele preferirse elmetimazol solo oasociado a L-tiroxina. Ladosis de mantenimientose establece según laFT4 y la TSH. La tasa deremisión es del 34-64%.El 131I consigueremisiones del 90% yaparentemente es seguroa dosis ablativas, aunquedebe evitarse en menoresde 5 años. Latiroidectomía se prefierecuando el bocio es muygrande.

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sobre todo en bocios grandes o en tirotoxicosismuy severas, cuando hay una oftalmopatía im-portante. La tasa de curación es del 90%38.

Hashitoxicosis. Este término se refiere al hiper-tiroidismo bioquímico en pacientes con tiroidi-tis autoinmunitaria. La mayoría de los casos sedebe a un proceso destructivo glandular y libe-ración de hormonas tiroideas. El curso clínicoes transitorio y su duración, variable, pero noprecisa tratamiento. A veces para distinguirlode la EG puede resultar útil la captación deyodo que, al contrario que en la EG, está dis-minuida38,45.

No autoinmunitarioTanto en otras formas de tiroiditis como en losadenomas tóxicos, en los hipertiroidismos in-ducidos por yodo o en la tirotoxicosis facticia,los valores de hormonas tiroideas están eleva-das y los de TSH, descendidos. En el síndromede resistencia hipofisaria y en los adenomas hi-pofisarios productores de TSH, por el contra-

rio, el valor de TSH es normal o elevado. Ladistinción entre ambas formas radica en la de-terminación de la subunidad alfa de la TSH,que está aumentada en los adenomas hipofi-sarios y en la resonancia magnética que los vi-sualiza. El estudio molecular pone en eviden-cia mutaciones del gen TRβ en el síndromede resistencia hipofisaria a las hormonas tiroi-deas2,3.El tratamiento de estos hipertiroidismos estáen función del trastorno causal. Es quirúrgico enlos adenomas tiroideos tóxicos autónomos yen los adenomas hipofisarios. El hipertiroidis-mo no autoinmunitario familiar por mutacióndel TSH-R es subsidiario de ablación con ra-dioyodo o de tiroidectomía. El síndrome de re-sistencia hipofisaria a hormonas tiroideas nosiempre requiere tratamiento. Algunos pacien-tes pueden beneficiarse de la administración deT4 o T3, sobre todo del análogo de T3, el áci-do triyodotiroacético (Triac) que tiene mayorafinidad para el TRβ, y también inhibe la se-creción de TSH.

ENDOCRINOLOGÍA



Bocio Sin bocio

Mutaciones gen TR

Enfermedadde Graves

Alta Baja

TSI (+++)AAT (+) o (–)

TSI (+) o (–)AAT (+++)

Autoinmunitaria:anticuerpos (+)

(bocio)

No autoinmunitaria:anticuerpos (–)

Postivo Negativo

Clínica hipertiroidismo

TSH baja TSH normal o alta(bocio)

T4-T3 libres altas

Prueba TRH

PositivoNegativo

Resonancia magnética

Síndrome de resistenciaa hormonas tiroideas

Adenoma hipofisarioCaptación 123I

Hashitoxicosis Nódulos

PalpaciónEcografía-gammagrafía

Otrastiroiditis

Mutacionesactivadoras

TSH-RMutaciones activadoras

Proteína GsaSíndrome de McCune-Albright

Inducidopor yodo

(Tg normal)

Tiroiditisfacticia

(Tg baja)

Adenomatóxico

β

Figura 4. Algoritmo diagnóstico del hipertiroidismo.

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ENDOCRINOLOGÍA



131I

Ajuste de dosis cada 4 meses

Dosis de mantenimiento

Propranolol o solución Lugol

Hipotiroidismo

2.a tanda 131I a los 4-6 meses

Persiste hipotiroidismo

Control cada 4 semanas

Control clínico cada 10 días

Cirugía2.a tandaATD

Remisión

Controles clínicos y analíticos a las 4 semanas, 2, 4, 6y 12 meses y posteriormente cada año

Suspensión del tratamiento

A los 2 años intentar suprimir el tratamiento, disminuyendola dosis lentamente cada 2-3 semanas

Ajuste de dosis cada 3 meses

Ajuste dosis cada 4 semanas

Metimazol + L-tiroxina (50-100 µg/50-100 µg/día)Si FT4 alta: 0,75 mg/kg/día

Si hipotiroidismo: 0,25 mg/kg/día

A las 4 semanas

Metimazol: 0,5 mg/kg/díacada 8-12 h

Propranolol: 4-6 semanas(según clínica)

Metimazol

Disminuir la dosis y ajuste cada 4 semanas

Dosis de mantenimiento (cada 12-24 h)

FT4 normal; TSH no elevada

A) Fármacos antitiroideos (ATD)

B) 131I

131I

Recidiva

Si aumento hipertiroidismo

Hipotiroidismob

Tratamiento con LT4y ajuste de dosisa las 4 semanas

Control clínico y analíticocada 4 semanas

C) Tiroidectomía

Recurrencia delhipertiroidismo

Figura 5. Tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves.aDosis ablativa: 300 µg Ci/g o más si el tiroides es grande46.bPuede ser transitorio.

Bocio simple (no tóxico):difuso y multinodular

El bocio simple esfrecuente en mujeresdurante la pubertad. Supatogenia esdesconocida. Cursa coneutiroidismo y ausenciade anticuerposantitiroideos. El bociomultinodular es raro en elniño, surge con másfrecuencia en pacientescon enfermedad previa ysuele ser normofuncionalo levementehipofuncional, aunque aveces se hacehiperfuncional porautonomía de algúnnódulo.

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Bocio simple(no tóxico):difuso y multinodularEl bocio simple (coloide o idiopático o no tóxi-co) se define como cualquier aumento del tama-ño del tiroides que no está asociado con hiperti-roidismo o hipotiroidismo y que no es elresultado de inflamación o neoplasia, que apare-ce de una manera esporádica en una población yno está relacionado con un déficit de yodo. Supatogenia es desconocida. Es más frecuente enmujeres (5:1) y, junto con la tiroiditis crónicaautoinmunitaria, es la causa más frecuente debocio en la edad pediátrica en zonas con sufi-ciente disponibilidad de yodo. Ocurre, funda-mentalmente, durante la pubertad. Con relativafrecuencia se ha descrito en varios miembros deuna misma familia. Se ha propuesto que estospacientes tendrían un defecto genético de labiosíntesis de hormonas tiroideas o una disfun-ción leve en las proteínas que intervienen en elmetabolismo tiroideo. El bocio es, generalmen-te, asintomático, pequeño, homogéneo, simétri-co, de consistencia blanda y de superficie lisa.Cursa con función tiroidea normal y ausencia deanticuerpos antitiroideos46.El agrandamiento multinodular del tiroides esla consecuencia final de una variedad de enfer-medades tiroideas con diferentes mecanismospatogénicos. Se describe en adultos y es raro enla infancia. La patogenia del bocio multinodu-lar es controvertida y posiblemente representela etapa final de un bocio difuso. Generalmen-te, están formados de adenomas benignos mul-tifoliculares, nódulos coloideos o quistes.Desde un punto de vista clínico, el bocio mul-tinodular puede pasar inadvertido mientras noexistan alteraciones de la función tiroidea nicomplicaciones locales. Ello es poco frecuente,pues el bocio multinodular surge con frecuen-cia en pacientes con enfermedad tiroidea pre-via y de evolución crónica, aunque a veces pue-de ser la primera manifestación de unaenfermedad tiroidea. Típicamente pueden oca-sionar síntomas locales como sensación decuerpo extraño, disfagia, tos, ronquera, disnea oestridor y compresión venosa y varicosis des-cendente en el esófago.El estado funcional depende de la causa, delgrado de deficiencia de yodo y de la ingesta debociógenos, pero lo frecuente es una situacióneutiroidea o discretamente hipotiroidea. El hi-pertiroidismo es una complicación que se puededar con cierta frecuencia en el bocio esporádicouna vez alcanzada la fase de multinodularidadpor la transformación autónoma de uno o va-rios nódulos. Esta situación se conoce clásica-mente como enfermedad de Plummer. Se ha

visto un mayor índice de autonomía en nódulosmayores de 2,5 cm y tras la suplementación conaltas dosis de yodo. Siempre será necesario des-cartar un proceso maligno subyacente antes deiniciar una actitud terapéutica46.

Neoplasias del tiroides: nódulos tiroideosLos nódulos tiroideos (NT), al contrario que enel adulto, ocurren raramente en el niño; su inci-dencia es del 1,5% o incluso menor47. La fre-cuencia aumenta con la edad, el sexo femenino,la exposición previa a radiaciones y la carenciade yodo. Los NT son masas, generalmente, deconsistencia firme, localizadas y diferenciadasdel resto de la glándula tiroides. El hallazgo deun NT constituye un problema respecto a la ac-titud terapéutica a seguir por su gran heteroge-neidad etiopatogénica y, sobre todo, porquepuede ser la manifestación inicial de un cáncerde tiroides; en conjunto, un 5-10% de los NTson potencialmente malignos. Los signos y sín-tomas sospechosos de malignidad son: historiafamiliar de cáncer de tiroides o neoplasia endo-crina múltiple tipo 2 (carcinoma medular de ti-roides), edad inferior a 20 años o superior a 60años, sexo masculino, antecedentes de irradia-ción cervical, historia previa de cáncer, nóduloúnico o dominante, nódulo mayor de 2 cm dediámetro, aparición reciente y crecimiento rápi-do, consistencia dura, presencia de adenopatíascervicales, signos de compresión de estructurasvecinas (disfagia, disfonía, disnea), fijado a es-tructuras adyacentes o planos profundos, nor-mofunción tiroidea, ausencia de captación en lagammagrafía, ausencia de respuesta al trata-miento con tiroxina, nódulo sólido o mixto enla ecografía, concentraciones elevadas de calci-tonina y metástasis a distancia. Actualmente sesabe que los NT tradicionalmente consideradoscon bajo riesgo pueden ser malignos, tal es elcaso de los NT no palpables, lesiones quísticaso NT en el contexto de bocio endémico o mul-tinodular, o con hipertiroidismo.La mayor parte de los procesos malignos sontumores de origen epitelial, si bien puede haberotros tipos de cáncer (la OMS ha clasificado19 tipos diferentes)48; en las áreas no endémi-cas el más frecuente es el carcinoma papilar, delque se han descrito 15 variantes, mientras queen las áreas endémicas es el folicular. Existeuna amplia variedad de procesos benignos quese pueden presentar clínicamente como NT.Entre los de origen tiroideo se encuentran losquistes, adenomas papilares o foliculares o lahemiagenesia de tiroides; entre los de origenno tiroideo están los teratomas, quistes bran-quiales o del conducto tirogloso, nódulos linfá-ticos, hemangiomas o neurofibromas. A pesarde que la frecuencia del carcinoma de tiroideses mucho mayor en el adulto que en el niño, el

ENDOCRINOLOGÍA



Neoplasias del tiroides:nódulos tiroideos

Los nódulos tiroideos sonraros en el niño. Puedenser benignos o malignos(incluso los consideradosinicialmente de bajoriesgo); los más frecuentesson los carcinomas papilar(área no endémica) yfolicular (área endémica).La biopsia por PAAF, enmanos expertas, es latécnica más útil para eldiagnóstico.

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riesgo de que un nódulo solitario sea malignoes mayor en éstos. La incidencia de carcinomaen un nódulo solitario en niños normales oscilaentre un 15 y un 50%, y ello exige, en conse-cuencia, un método diagnóstico sistemático eindividualizado para su correcta valoración. Enla figura 6 se expone el esquema diagnóstico yterapéutico del nódulo tiroideo en la infancia yadolescencia.La biopsia por punción-aspiración con aguja fi-na (PAAF), especialmente la guiada por ecogra-fía, es una técnica, en manos expertas, muy útilen el diagnóstico de un nódulo. Debido a su altarentabilidad, la PAAF es la primera exploracióna realizar en el estudio de un nódulo tiroi-deo49,50.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

■ Epidemiología

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ENDOCRINOLOGÍA



Cirugía

Repunción

Reaparicióno persistencia

Repunción Seguimiento

Reaparicióno persistencia

Vaciamiento

Normalbenigna

Bocio coloideDegeneración quística

CirugíaSeguimiento

Riesgobajo

Riesgoalto

No diagnóstica

Repuncióndirigida por ecografía

PAAF

Bocio nodular (> 1-15 cm)anamnesis/ecografía/palpación/TSH, T4 libre, anticuerpos antitiroideos, calcitonina

Diagnóstica No diagnóstica

Seguimiento

Maligna-sospechosa

Cirugía

Proliferaciónadenomafolicular

Figura 6. Algoritmo diagnóstico yterapéutico del nódulo tiroideo. PAAF:punción-aspiración con aguja fina.

Bibliografíarecomendada

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Es la primera evaluación delcociente intelectual (CI) enadultos (edad: 21,5 años; n.º:70) diagnosticados dehipotiroidismo por cribadoneonatal. El CI total (95,8),verbal (96,4) y manipulativo(95,6) es inferior al de loscontroles y depende, sobretodo, de la gravedad delhipotiroidismo (nivel de T4al diagnóstico).

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ENDOCRINOLOGÍA



Bibliografíarecomendada

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El tratamiento de laenfermedad de Graves con131I es seguro y efectivo alargo plazo. Ninguno de lospacientes tratados entre los 3y 19 años de edad desde hace36 años (n.º: 98) o 26 años(n.º: 107) ha desarrolladocáncer de tiroides, leucemia niotros efectos deletéreos.

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Mediante microarrays se haidentificado que lacombinación de tres genes(CCND2; PCSK2; PLAB)permite distinguir de formapreoperatoria si un nódulotiroideo es un adenoma o uncarcinoma folicular(sensibilidad: 100%;especificidad: 94,8%;precisión: 96,7%).

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04_Act (361-374).qxp 28/11/06 17:08 Página 374


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