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Endoprothesenunverträglichkeit
-
Toxikologie vs. Allergologie
23. September 2015
Dr. med. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin www.imd-berlin.de
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Barmer GEK Report Krankenhaus 2010
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Edelstahl Eisen, Chrom, Nickel, Molybdän
Kobalt-Basislegierungen /Kobalt-Chrom-Molybdän-Legierungen Kobalt, Chrom, Molybdän, Nickel (ca. 1%)
Titan-Legierungen Vanadium, Aluminium, Niob, Molybdän und Eisen sowie Nickel in Spuren
Knochenzemente
Methylmethacrylat, Benzoylperoxid, Antibiotika (Farbstoffe? Kontrastmittel?)
Welche Materialien werden eingebracht?
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Welche Gelenkverbindungen gibt es ?
Metall/ Keramik Metall/ Polyethylen
(PET)
Keramik/ Keramik Metall/ Metall
Metallabrieb !
Höchste Langzeit-
Stabilität,
bevorzugt bei
zu erwartender
langer Liegedauer
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periimplantäres Gewebe
• Cadosch et al., J Orthop Res. 2009
• Dorr et al. Clin Orthop Relat Res. 1990
Blut
• Clarke et al. J Bone Joint Surg Br. 2003
• Lützner et al. Clin Orthop Relat Res. 2007
• Savarino L et al. J Biomed Mater Res. 2002
• Vendittoli et al. J Bone Joint Surg Br. 2010
• Mazoochian F et al. Acta Chir Belg. 2013
• Jacobs et al. J Bone Joint Am 1998
Die Freisetzung von Metallen aus Endoprothesen in
umliegendes Gewebe und ins Blut ist vielfach belegt
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Nachweis der Metalle im EDTA-Vollblut
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Die Metallfreisetzung hält oft über Jahre an
Nikolaou et al., Bull NYU Hosp Joint Dis 2011
Spiegelbestimmung (EDTA-Blut)
bei 166 Patienten mit Metall/ Metall-Hüftimplantaten
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Die Metallfreisetzung kann aber auch zunehmen
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam J Bone Joint Surg 2007
Die Metallbestimmung sollte nicht aus Serum sondern
EDTA-Vollblut erfolgen !
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Nur die Metallanalyse im EDTA-Vollblut erfasst die
tatsächliche Belastung des Patienten
Co
Co
Co
Co
Co
Co
Co
Messung im (lysierten)
EDTA-Vollblut:
„Vollblutanalyse“
Intrazelluläres und
Membrangebundenes
Metall wird nicht
erfasst
Co
Co Co
Co
Messung im
Blutkuchen
„intrazellulär“
Co
Freies Metall
wird nicht
erfasst
Co Co
Co
Co
Messung im
Serum nach
Zentrifugation
Intrazelluläres-, freies und
Membrangebundenes
Metall wird erfasst
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In Zusammenhang mit erhöhten Metallspiegeln
können auftreten:
• lokale Effekte (Entzündung am Implantat,
Wundheilungsstörungen )
und/oder
• systemische Symptome
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In Zusammenhang mit erhöhten Metallspiegeln
können auftreten:
• lokale Effekte (Entzündung am Implantat,
Wundheilungsstörungen )
und/oder
• systemische Symptome
Toxische Wirkungen?
Entzündung?
Allergische Reaktionen?
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• Visusabnahme (Optikusatrophie, Netzhautschädigung)
• zunehmender Hörverlust
• Verminderung der Nervenleitgeschwindigkeit
• Parästhesien
• Gedächtnisstörungen
Kobalt hat vor allem neurotoxische Wirkung
+ Co
Meecham et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991
Wang et al., Molecules 2013
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Symptomatik der beiden hier vorgestellten Fälle:
• Gedächtnisstörungen
• Depressionen
• Parästhesien
• Visus- und Hörverluste
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Nachweis erhöhter Kobalt- und Chromwerte im Blut
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Schmerzen nach Hüftimplantation korrelieren mit
erhöhten Metallspiegeln und lokalen Entzündungszeichen
im MRT
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Kobalt
TLR4
Toll-like Rezeptor 4
Endotoxine
TNF-a, IL-1
• Tyson-Capper et al., Metal-on-metal hips: cobalt can induce an endotoxin-like response.
Ann Rheum Dis. 2013
• Potnis et al., Toll-like receptor 4 signalling pathway mediates proinflammatory immune
response to cobalt-alloy particles. Cell Immunol. 2013
sterile lokale und systemische
Entzündung
Gewebe-
makrophage
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Catalani et al., Vanadium release in whole blood, serum and urine of patients implanted
with a titanium alloy hip prosthesis. Clin Toxicol (Phila). 2013
Toxische Effekte können auch bei Vanadium-
Freisetzung auftreten
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Die Implantatsysteme AXR (XL Acetabular System) und
ASR (HIP Resurfing System) der Firma DePuy
Orthopaedics (Johnsen&Johnsen) wurden 2009 wegen
häufiger Unverträglichkeiten vom Markt genommen.
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→ Revisionsraten von 9,3% vs. 3,4 % bei Implantaten anderer Hersteller
• Steiger et al. J Bone Joint Surg Am 2011
→ Erhöhte Metallionen im Blut korrelieren zu Intoxikationssymptomen
• Hailer N. Clin Orthop Relat Res. 2014
• Pandit H J Bone Joint Surg 2008
• Hart A J Bone Joint Surg 2006
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Mit dem Ende der ASR-Story ist aber nicht alles
erledigt, weil
1. viele Patienten diese Implantate noch haben
2. Kobaltbelastungen auch bei anderen Implantat-
systemen vorkommen
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Auch bei anderen Implantaten zeigen einige Patienten
deutlich erhöhte Kobalt- und Chromspiegel im Blut
Antoniou et al., J Bone Joint Surg 2008
Vendittoli et al., J Bone Joint Surg 2007
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Welche Konsequenzen hat das für die Praxis ?
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Problem: Es wird in der Praxis zu wenig gemessen !
Hör- und Sehverlust wird beim älteren Patienten als
„normale“ Alterungszeichen hingenommen
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In Zusammenhang mit erhöhten Metallspiegeln
können auftreten:
• lokale Effekte (Entzündung am Implantat,
Wundheilungsstörungen )
und/oder
• systemische Symptome
Toxische Wirkungen?
Entzündung?
Allergische Reaktionen?
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Bei allergischer Sensibilisierung können bereits
subtoxische Konzentrationen klinisch relevant sein
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Zwei Methoden zum Nachweis einer
Allergenspezifischen Typ-IV-Sensibilisierung
In vivo-Test
Epikutantest
In vitro-Labortest
Lymphozyten-
Transformationstest (LTT)
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam 34
Typ IV-Allergien können lokale und/oder systemische
Symptome verursachen
1. Kontaktallergien (der Haut)
- die Subkutis im Kontaktbereich ist unmittelbar betroffen
z.B. Metalle aus Schmuck, Berufsallergien (Chrom aus Zement usw.)
2. Systemische Sensibilisierung
Aufnahme in den Organismus erfolgt:
- über Schleimhäute (Mundschleimhaut, Gastrointestinaltrakt):
z.B. Medikamente, Metalle aus Dentallegierungen.
- durch endogene Exposition:
z.B. Endoprothesen, Stents, Spiralen, Nägel, Platten, Zemente u.a.
Diagnostik über Epikutantest
Diagnostik über Lymphozytentransformationstest
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Epikutantest und Lymphozytentransformationstest ?
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Für vorbeugend durchgeführte Untersuchungen
ist der Epikutantest ungeeignet wegen der Gefahr
der iatrogenen Sensibilisierung
Bildquelle: Hansen et al. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:433 – 5
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Beim Epikutantest besteht die Gefahr der
Sensibilisierung durch den selbst !
5,1 % bei Kobalt
2,3 % bei Chrom
0,6 % bei Nickel
Häufigkeit der Hauttest- induzierten Sensibilisierungen (nach 6 Monaten)
Agrup G et al. Br. J. Derm 1968; 80: 631 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
• aseptische Gelenklockerung
• Schmerzen
• Hauteffloreszenzen in Implantatnähe
• Wundheilungsstörungen
• lokale und systemische Entzündung
Als Klinik bei Typ IV-Allergien auf Bestandteile
von Endoprothesen werden angegeben:
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Ergebnisse LTT-Metalle im Zeitraum 1.1.2004 – 1.10.2013, IMD Berlin
16,8
8,2
7,3
5,9
5,8
5,3
5,0
4,9
4,6
4,1
4,1
3,2
3,1
1,3
0,1
Nickel (n= 28432)
Palladium (n= 20121)
Kobalt (n= 21488)
Gold (n=22639)
Quecksilber (n=18370)
Chrom (n=17355)
Kupfer (n= 22316)
Silber (n=22666)
Aluminium (n=3522)
Cadmium (n=17550)
Ethylquecksilber (n=13166)
Molybdän (n=8481)
Zinn (n=23165)
Platin (n=14289)
Titan (n=9973)
% positive Reaktionen (SI > 3)
Metallsensibilisierungen sind nicht selten !
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Ergebnisse LTT-Metalle im Zeitraum 1.1.2004 – 1.10.2013, IMD Berlin
16,8
8,2
7,3
5,9
5,8
5,3
5,0
4,9
4,6
4,1
4,1
3,2
3,1
1,3
0,1
Nickel (n= 28432)
Palladium (n= 20121)
Kobalt (n= 21488)
Gold (n=22639)
Quecksilber (n=18370)
Chrom (n=17355)
Kupfer (n= 22316)
Silber (n=22666)
Aluminium (n=3522)
Cadmium (n=17550)
Ethylquecksilber (n=13166)
Molybdän (n=8481)
Zinn (n=23165)
Platin (n=14289)
Titan (n=9973)
% positive Reaktionen (SI > 3)
Metallsensibilisierungen sind nicht selten !
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Aber wie häufig zeigen “Metallallergiker” Symptome ?
ca. 5-10% der allergisierten Patienten entwickeln Beschwerden Niki Y et al. Biomaterials. 2005
Hallab et al. Bull NYU Hosp Jt Dis 2009
Nickelsensibilisierungen sind häufiger bei Patienten mit Beschwerden nach
Knieendoprothesen als bei Patienten ohne Probleme (31,8% vs. 13,8%). Eben R, Thomas P et al. Dtsch Med Wochenschr. 2010
Patienten mit Metall-Implantat-assoziierten Beschwerden zeigen häufiger
Metallsensibilisierungen: 21,3% Nickel +; 10,9% Kobalt +; 5,0 % Chrom +. Daten des Münchner Implantatregisters (P. Thomas, 2009)
Metall- oder Knochenzement-Sensibilisierung ist mit kürzerer
10-Jahres-Implantatüberlebensdauer assoziiert. Granchi D et al. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2006
In einer prospektiven Studie an 60 Patienten über 24 Monate zeigten
Patienten mit Kobalt- oder Chromsensibilisierung signifikant häufiger
Implantat-assoziierte Beschwerden als Nicht-Sensibilisierte. Krecisz B et al. Int J Occup Med Env Health 2012
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ABER: Auch kontroverse Ergebnisse !
Keiner von 18 Patienten mit Nickelallergie zeigte in einer prospektiven Studie
(mean 6,3 Jahre) Beschwerden nach Implantation einer Nickel-haltigen TKA Carlsson A Acta Derm Venereol. 1989;69:62-6.
Keine erhöhte Sensibilisierungsrate bei Patienten nach Metallimplantation Duchna HW et al. Zentralbl Chir. 1998;123:1271-6.
In einer retrospektiven Fragebogen-basierten Studie mit 1335 Patienten kein
erhöhtes Revisionsrisiko bei Metallallergikern Rau C et al. Orthopade. 2008 ;37:102-10.
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
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Allergische Reaktionen auf ein Implantat können sich
auch gegen Knochenzementbestandteile richten
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... oder auch „Exoten“ betreffen
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Konsequenz: Implantatregister Deutschland: www.allergomat.klinikum
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Ergebnisse LTT-Metalle im Zeitraum 1.1.2004 – 1.10.2013, IMD Berlin
16,8
8,2
7,3
5,9
5,8
5,3
5,0
4,9
4,6
4,1
4,1
3,2
3,1
1,3
0,1
Nickel (n= 28432)
Palladium (n= 20121)
Kobalt (n= 21488)
Gold (n=22639)
Quecksilber (n=18370)
Chrom (n=17355)
Kupfer (n= 22316)
Silber (n=22666)
Aluminium (n=3522)
Cadmium (n=17550)
Ethylquecksilber (n=13166)
Molybdän (n=8481)
Zinn (n=23165)
Platin (n=14289)
Titan (n=9973)
% positive Reaktionen (SI > 3)
Was ist mit Titan ?
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Die „Titanunverträglichkeit“ ist keine Allergie
sondern eine verstärkte Reaktion der
Gewebemakrophagen auf freiwerdende
Titanoxidpartikel
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Titan induziert im Unterschied zu anderen
Metallen keine Allergien.
Voraussetzung für eine Allergie ist, dass die Metallionen an körpereigene
Proteine binden können und diese modifizieren. Das können Titanpartikel
nicht.
Makrophage
Nickel- spezifische T-Zelle IFN-g
IL-2
2+
2+
2+ 2+
2+
2+
2+
2+
2+ 2+
2+
2+
z.B. Nickelionen
Das durch Nickel veränderte körpereigene Protein wird zum eigentlichen Allergen
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52
Titan bedingt bei erhöhter Entzündungsneigung eine
entzündliche Fremdkörperreaktion
TNFa, IL-1b
Aktivierung von
Makrophagen
Aktivierung von
Granulozyten
Anlockung
von Granulozyten
(Chemotaxis)
aMMP8
IL-6, IL-8
Osteoklasten-
aktivierung
Knochenabbau
Kollagenolyse
Gewebeabbau
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Die Bedeutung der gesteigerten Entzündungskapazität
in der zahnmedizinischen Implantologie ist gesichert
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55 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Die Bedeutung der gesteigerten Entzündungskapazität
für Endoprothesenmaterial aus Titan ist bisher im
Unterschied zur zahnmedizinischen Implantologie nicht
durch klinische Studien belegt.
Daher kann derzeit zur präventiven oder kurativen
Bedeutung dieser Laboranalysen für die Endoprothetik
keine Aussage gemacht werden.
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56
Ein Epikutantest auf Titan ist nie sinnvoll, weil:
1. Die Allergie nicht das eigentliche Problem darstellt
2. Titanoxidpartikel die Epidermis nicht durchdringen können
http://sonnenschutzmittel.net/
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Wichtig ist:
1. Unverträglichkeiten von metallischen Endoprothesenmaterialien
können toxikologisch und immunologisch bedingt sein
2. Typ IV-Allergien auf Endoprothesenmetalle sind nicht selten
3. Die individuelle Bedeutung einer Sensibilisierung für die Erkrankung
eines Patienten kann über Labordiagnostik nicht bewiesen werden.
→ d.h. nicht jede Sensibilisierung führt auch zu Beschwerden
4. Vorbeugende „Allergietests“ werden zukünftig einen zunehmenden
Stellenwert einnehmen.
Der LTT ist als in vitro-Test hier dem Epikutantest vorzuziehen,
weil beim LTT keine Sensibilisierungsgefahr besteht
5. Bei toxisch bedingten Metallunverträglichkeiten treten vor allem
neurotoxische Beschwerden auf (Augen, Ohren, Nerven).
6. Der Nachweis erfolgt über die Vollblutanalyse
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Es gibt aber bisher kein einheitliches Verständnis…..
….. ob und in welchen Abständen die Metalle (v.a. Kobalt) im Blut
bestimmt werden sollten
….. ob ein präoperativer Ausschluss einer vorbestehenden
Metallallergie dem Patienten empfohlen werden sollte
Wobei aber die Allergieanamnese immer erhoben werden soll
Aktuelle Konsensempfehlung der European Federation of National Associations of
Orthopaedics and Traumatology (EFORT), der European Hip Society
(EHS), der Arbeitsgemeinschaft Endoprothetik (AE)
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= Anforderungsschein Spezielle Immundiagnostik (Rückseite)
![Page 60: Endoprothesenunverträglichkeit Toxikologie vs. Allergologie · Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Kobalt TLR4 Toll-like Rezeptor 4 Endotoxine TNF-a, IL-1 • Tyson-Capper](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040417/5d4df28788c993cf7a8b963b/html5/thumbnails/60.jpg)
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Nächste online-Fortbildung am
14. Oktober 2015, 15:00 Uhr
Quantitative Messung von Zytokinen im Blut
-
Was ist sinnvoll?
Dr. Cornelia Doebis
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin