epoc en el adulto

40−50 50−55 55−60 60−70 years

EPOC EN EL ADULTO

Prof. Dr. Ramón G. Adle Acosta

Prof. Adj. Y Jefe de Departamento Cátedra de Neumologia FCM UNA

Jefe de Servicio de Neumologia HC-IPS

Transición demográficaTransición demográfica

Se estima que para el aSe estima que para el añño 2015 un 8,4% habro 2015 un 8,4% habráá superado los 65 a superado los 65 añños, os, porcentaje que se elevarporcentaje que se elevaráá hasta el 16,1% en los pa hasta el 16,1% en los paííses desarrollados; ses desarrollados; para el 2050 y primera vez en la historia de la humanidad, la para el 2050 y primera vez en la historia de la humanidad, la poblacipoblacióón de ancianos superarn de ancianos superaráá a la de ni a la de niñños y adolescentes (0 a 14 os y adolescentes (0 a 14 aañños) os)

Se estima que para el aSe estima que para el añño 2015 un 8,4% habro 2015 un 8,4% habráá superado los 65 a superado los 65 añños, os, porcentaje que se elevarporcentaje que se elevaráá hasta el 16,1% en los pa hasta el 16,1% en los paííses desarrollados; ses desarrollados; para el 2050 y primera vez en la historia de la humanidad, la para el 2050 y primera vez en la historia de la humanidad, la poblacipoblacióón de ancianos superarn de ancianos superaráá a la de ni a la de niñños y adolescentes (0 a 14 os y adolescentes (0 a 14 aañños) os)

Informe de las Naciones Unidas sobre el envejecimiento de la población mundial: 1950-2050

MORTALIDADMORTALIDAD(Perspectiva mundial)(Perspectiva mundial)

2020

Murray and Lopez Lancet 1997Murray and Lopez Lancet 1997

Enf. card

iaca

isquém

ica

Enfe

rmedad

Cere

brova

scula

r

IRA

Ca p

ulm

ón

HIV

EPO

C

TBC

Càncer G

àstrico

Accid

ente d

e tràfico

Herid

as

77 88 991010

55 66

11 22 33 44

Definición de EPOCDefinición de EPOC

La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable con La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable con

significativos efectos extrapulmonares que pueden significativos efectos extrapulmonares que pueden

concurrir para la gravedad en distintos individuos concurrir para la gravedad en distintos individuos

Su componente pulmonar se caracteriza por la Su componente pulmonar se caracteriza por la

obstrucción del flujo aéreo que no es completamente obstrucción del flujo aéreo que no es completamente

reversible reversible

La limitación crónica al flujo de aire es usualmente La limitación crónica al flujo de aire es usualmente

progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria

pulmonar anómala a partículas o gases tóxicospulmonar anómala a partículas o gases tóxicos

La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable con La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable con

significativos efectos extrapulmonares que pueden significativos efectos extrapulmonares que pueden

concurrir para la gravedad en distintos individuos concurrir para la gravedad en distintos individuos

Su componente pulmonar se caracteriza por la Su componente pulmonar se caracteriza por la

obstrucción del flujo aéreo que no es completamente obstrucción del flujo aéreo que no es completamente

reversible reversible

La limitación crónica al flujo de aire es usualmente La limitación crónica al flujo de aire es usualmente

progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria

pulmonar anómala a partículas o gases tóxicospulmonar anómala a partículas o gases tóxicos

GOLD 2006

SÍNTOMAS

TosTosExpectoraciónExpectoración

Disnea progresivaDisnea progresiva

EXPOSICIÓN

TabacoTabaco

OcupacionalOcupacional

PoluciónPolución

ESPIROMETRÍAESPIROMETRÍA

Diagnóstico EPOCDiagnóstico EPOC

ExacerbacionesExacerbaciones

Escala de disnea del Medical Research Council

» Grado 0: Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso.

» Grado 1: Disnea al caminar deprisa o subir una cuesta poco pronunciada

» Grado 2: Incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano.

» Grado 3: Se para a descansar cada 30 metros o a los pocos minutos de andar en llano.

» Grado 4: Impedimento para salir de casa o al realizar tareas personales.

Fuente: Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical

Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 581-586.

» Grado 0: Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso.

» Grado 1: Disnea al caminar deprisa o subir una cuesta poco pronunciada

» Grado 2: Incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano.

» Grado 3: Se para a descansar cada 30 metros o a los pocos minutos de andar en llano.

» Grado 4: Impedimento para salir de casa o al realizar tareas personales.

Fuente: Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical

Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 581-586.

Diagnóstico de la EPOCDiagnóstico de la EPOC

El diagnóstico de la EPOC consiste en un El diagnóstico de la EPOC consiste en un

histórico de exposición a factores de riesgo y histórico de exposición a factores de riesgo y

en la presencia de limitaciones en el flujo en la presencia de limitaciones en el flujo

aéreo que no son reversibles del todo, con o aéreo que no son reversibles del todo, con o

sin la presencia de los síntomassin la presencia de los síntomas

El diagnóstico de la EPOC consiste en un El diagnóstico de la EPOC consiste en un

histórico de exposición a factores de riesgo y histórico de exposición a factores de riesgo y

en la presencia de limitaciones en el flujo en la presencia de limitaciones en el flujo

aéreo que no son reversibles del todo, con o aéreo que no son reversibles del todo, con o

sin la presencia de los síntomassin la presencia de los síntomas

GOLD 2006

La espirometría se hace necesaria para La espirometría se hace necesaria para el diagnósticoel diagnóstico

Para el diagnóstico y la evaluación de la EPOC, la Para el diagnóstico y la evaluación de la EPOC, la

espirometría es el patrón oroespirometría es el patrón oro

La presencia en examen posbroncodilatador de La presencia en examen posbroncodilatador de

FEV1/FVC < 0,7 e FEV1 < 80% de lo previsto FEV1/FVC < 0,7 e FEV1 < 80% de lo previsto

confirma la presencia de limitación del flujo confirma la presencia de limitación del flujo

aéreo que no es reversible del todoaéreo que no es reversible del todo

Para el diagnóstico y la evaluación de la EPOC, la Para el diagnóstico y la evaluación de la EPOC, la

espirometría es el patrón oroespirometría es el patrón oro

La presencia en examen posbroncodilatador de La presencia en examen posbroncodilatador de

FEV1/FVC < 0,7 e FEV1 < 80% de lo previsto FEV1/FVC < 0,7 e FEV1 < 80% de lo previsto

confirma la presencia de limitación del flujo confirma la presencia de limitación del flujo

aéreo que no es reversible del todoaéreo que no es reversible del todo

GOLD 2006

*Pós-broncodilatador

Clasificación por gravedad

EstadioEstadioCaracterísticas*Características*

I: LeveI: Leve FEV1/FVC <70%; FEV1 >80% de lo predichoFEV1/FVC <70%; FEV1 >80% de lo predicho

II: ModeradoII: Moderado FEV1/FVC <70%; 50% <FEV1 <80% de lo FEV1/FVC <70%; 50% <FEV1 <80% de lo predicho predicho

III: GraveIII: Grave FEV1/FVC <70%; 30% >FEV1 <50% de lo FEV1/FVC <70%; 30% >FEV1 <50% de lo predichopredicho

IV: Muy IV: Muy gravegrave

FEV1/FVC <70%; FEV1 <30% de lo predicho o FEV1/FVC <70%; FEV1 <30% de lo predicho o FEV1 <50% de lo predicho con defunción FEV1 <50% de lo predicho con defunción respiratoria crónicarespiratoria crónica

Historia natural de la EPOCHistoria natural de la EPOC

Diagnóstico tardío, daño estructuralDiagnóstico tardío, daño estructural

Signos ó síntomas no Signos ó síntomas no reconocidosreconocidos

Exposición Exposición al tabacoal tabaco

Tiempo (años)Tiempo (años)

Severi

dad

Severi

dad

inicioinicio

muertemuerte

Modificado de Petty. CHEST 2002;121:116S-20SModificado de Petty. CHEST 2002;121:116S-20S

Umbral de

síntomas

Alteraciones funcionalesAlteraciones funcionales

Cambios bioquímicos y molecularesCambios bioquímicos y moleculares

Intervención tardíaIntervención tardía

ExacerbacionesExacerbaciones

ComorbilidadesComorbilidades

Falla respiratoriaFalla respiratoria

MuerteMuerte

1.Destrucción de anclajes alveolares

(enfisema)

OBSTRUCCIÓN DE LA VÍA AÉREA EN EPOCOBSTRUCCIÓN DE LA VÍA AÉREA EN EPOC

2. Parietal inflamación, fibrosis (bronquiolitis

obstructiva crónica)

3. Hipersecreción mucosa (obstrucción luminal)

Atrapamiento AéreoAtrapamiento Aéreo

• Afecta a todos los pacientes con EPOC Afecta a todos los pacientes con EPOC independiente de su grado de severidadindependiente de su grado de severidad

• Aumenta el trabajo respiratorio Aumenta el trabajo respiratorio • Coloca a los músculos respiratorios en desventaja Coloca a los músculos respiratorios en desventaja

mecánica mecánica • Contribuye a la sensación de disneaContribuye a la sensación de disnea

NormalNormal HiperinflaciónHiperinflación

The clinical course of COPDThe clinical course of COPD

Air trapping

Hyperinflation

Airflow obstruction

Poor health-related quality of life

Activity limitationDyspnea

Anxiety

Tachypnea Ventilatory requirement

Deconditioning

Hypoxemia Exacerbations

Patient Centered Outcomes

DEATHDISABILITY DISEASE PROGRESSION

Muco-ciliaryMuco-ciliarydysfunctiondysfunction

inflammation

Airflowlimitation Systemic

component

StructuralStructuralchangeschanges

COPD: a multi-component diseaseCOPD: a multi-component disease

emphysemaemphysema

HyperinflationHyperinflation

PerceptionPerception

Opciones Terapéuticas para reducir la hiperinflaciónOpciones Terapéuticas para reducir la hiperinflación

FarmacológicasFarmacológicas BroncodilatadoresBroncodilatadores Oxígeno SuplementarioOxígeno Suplementario

ConductaConducta Modificación de patrón respiratorioModificación de patrón respiratorio Entrenamiento con ejercicioEntrenamiento con ejercicio

QuirúrgicasQuirúrgicas Reducción de volumen pulmonar quirúrgica Reducción de volumen pulmonar quirúrgica Reducción de volumen pulmonar broncoscópicaReducción de volumen pulmonar broncoscópica

FarmacológicasFarmacológicas BroncodilatadoresBroncodilatadores Oxígeno SuplementarioOxígeno Suplementario

ConductaConducta Modificación de patrón respiratorioModificación de patrón respiratorio Entrenamiento con ejercicioEntrenamiento con ejercicio

QuirúrgicasQuirúrgicas Reducción de volumen pulmonar quirúrgica Reducción de volumen pulmonar quirúrgica Reducción de volumen pulmonar broncoscópicaReducción de volumen pulmonar broncoscópica

Muco-ciliaryMuco-ciliarydysfunctiondysfunction

inflammation


component

StructuralStructuralchangeschanges

emphysemaemphysema



PharmacotherapyPharmacotherapy

La iniciativa GOLD sugiere el siguiente esquema de tratamiento:

• Broncodilatadores de acción corta.Broncodilatadores de acción corta.• Broncodilatadores de acción larga.Broncodilatadores de acción larga.• Metilxantinas.Metilxantinas.• Mucolíticos.Mucolíticos.• Antibióticos.Antibióticos.• Corticoides inhalados y sistémicos.Corticoides inhalados y sistémicos.• Tratamientos experimentales.Tratamientos experimentales.

• Broncodilatadores de acción corta.Broncodilatadores de acción corta.• Broncodilatadores de acción larga.Broncodilatadores de acción larga.• Metilxantinas.Metilxantinas.• Mucolíticos.Mucolíticos.• Antibióticos.Antibióticos.• Corticoides inhalados y sistémicos.Corticoides inhalados y sistémicos.• Tratamientos experimentales.Tratamientos experimentales.

EPOC estableEPOC estable Tratamiento Tratamiento

farmacológicofarmacológico


component

Pulmonary RehabilitationPulmonary Rehabilitation



DECONDICIONAMIENTODECONDICIONAMIENTO

DISNEADISNEA

DEBILIDADDEBILIDADMUSCULARMUSCULAR

ESTILO DE VIDAESTILO DE VIDASEDENTARIOSEDENTARIO

DESUSO eDESUSO eINMOVILIDADINMOVILIDAD

Limitación al EjercicioLimitación al Ejercicio

Respuesta adaptativaRespuesta adaptativa

LIMITACION LIMITACION AL EJERCICIOAL EJERCICIO

EPOC EPOC Enfermedad Sistémica CrónicaEnfermedad Sistémica Crónica

Uso Crónico de EsteroidesInflamación SistémicaEstrés Oxidativo

Hipoxemia

Inactividad Crónica

Desuso Muscular Miopatía

Disfunción de Disfunción de Músculo PeriféricoMúsculo Periférico

¿Que pasa en nuestros ¿Que pasa en nuestros

pacientes con EPOC?pacientes con EPOC?¿Que pasa en nuestros ¿Que pasa en nuestros

pacientes con EPOC?pacientes con EPOC?

Todos los pacientes con Todos los pacientes con

EPOC son candidatos a EPOC son candidatos a

programas de programas de

entrenamiento muscular entrenamiento muscular

periféricoperiférico

Exacerbación de EPOC: Definición

Empeoramiento sostenido de la condición de un paciente que padece EPOC, que va más allá de su estado estable y de sus variaciones diarias, requiriendo tratamiento adicional

Rodríguez-Roisin R. Chest 2000;117:398S-401SBurge S and Wedzicha JA. Eur Respir J. 2003;21(Suppl 41):46s-53s

Exacerbaciones EPOC: DefiniciónExacerbaciones EPOC: DefiniciónSíntomas (“más de lo mismo”)Síntomas (“más de lo mismo”)

DISNEA PROGRESIVA

AUMENTOVOLUMENESPUTO

AUMENTO PURULENCIA

ESPUTO

Anthonisen N et al. Ann Intern Med. 1987;106:196-204

Exacerbaciones

Bacterias Virus

Polución aérea

∆ climáticos

80 %

20 %

(50%) (30%)

Exacerbaciones EPOC Exacerbaciones EPOC Etiología Etiología

: 50% (hasta 72%): 50% (hasta 72%)

H. Influenzae: H. Influenzae: ~~ 30%30%

M. catarrhalis: M. catarrhalis: ~~ 10 10 –– 15% 15%

S. pneumoniae: S. pneumoniae: ~~ 10 10 –– 15% 15%

Ps. Aeruginosa: VEFPs. Aeruginosa: VEF11 < 50% pred. < 50% pred.

Enterobacterias: VEFEnterobacterias: VEF11 < 50% pred. < 50% pred.

B. “atípicas”: B. “atípicas”: ~~ 5 - 10% 5 - 10%

Virales: Virales: ~~30% I, PI, Rhinovirus, RSV, Adenovirus 30% I, PI, Rhinovirus, RSV, Adenovirus

Ambientales: Ambientales: ~~ 20% PM, SO 20% PM, SO22, O, O33, NO, NO22, , ∆∆ clima clima

: 50% (hasta 72%): 50% (hasta 72%)

H. Influenzae: H. Influenzae: ~~ 30%30%

M. catarrhalis: M. catarrhalis: ~~ 10 10 –– 15% 15%

S. pneumoniae: S. pneumoniae: ~~ 10 10 –– 15% 15%

Ps. Aeruginosa: VEFPs. Aeruginosa: VEF11 < 50% pred. < 50% pred.

Enterobacterias: VEFEnterobacterias: VEF11 < 50% pred. < 50% pred.

B. “atípicas”: B. “atípicas”: ~~ 5 - 10% 5 - 10%

Virales: Virales: ~~30% I, PI, Rhinovirus, RSV, Adenovirus 30% I, PI, Rhinovirus, RSV, Adenovirus

Ambientales: Ambientales: ~~ 20% PM, SO 20% PM, SO22, O, O33, NO, NO22, , ∆∆ clima clima

Bacterianas

Rol of exacerbations in COPD progressionRol of exacerbations in COPD progression

Exacerbations

Acelerateddecline in FEV1

Increased mortality

Increased health resource Utilization and direct costs

Reduced HRQOL

COPDCOPD

Exacerbaciones de EPOC Exacerbaciones de EPOC Escala de severidadEscala de severidad

Uno o dos descriptores clínicos

(empeoramiento en síntomas)

Dusser D y col. ERJ 2006; 27:547-555

LEVE

MODERADATres descriptores clínicos

(empeoramiento en síntomas)

SEVERA

Hospitalización o exacerbación + * FEV1/PFE 30% (2 d.) * PaO2 10 ó < 60 mm Hg

* PaCO2 5 o > 45 mm Hg

Diagnóstico diferencial ante un deterioro de síntomas en pacientes

con EPOC

Diagrama de flujo de la atención frente a la exacerbación

Afectación Sistémica en la EPOC según GOLD Afectación Sistémica en la EPOC según GOLD

DesnutriciónEnfermedad Cardiovascular

Anemia

Ansiedad y Depresión

OsteoporosisMiopatíacon disminució


Anemia


Osteoporosisí

Amplificación de la Respuesta Fisiológica

Auto-Perpetuación

DerramamientoDerramamiento



Anemia




Anemia


Osteoporosisí

Anormalidades NutricionalesAnormalidades Nutricionales


Anemia




Anemia


Osteoporosisí

MiopatíaMiopatía




Anemia




Anemia


Osteoporosisí

Enfermedad Enfermedad CardiovascularCardiovascular

Sin D, et al. CHEST 2005; 127:1952–1959Sin D, et al. CHEST 2005; 127:1952–1959

Curkendall S, et al . Ann Epidemiol 2006;16:63-70Curkendall S, et al . Ann Epidemiol 2006;16:63-70. .

EPOC y Enfermedad CardiovascularEPOC y Enfermedad Cardiovascular

La enfermedad cardiovascular es una de las principales comorbilidades en EPOC

y la 1era causa de muerte, en leves a moderados


Anemia




Anemia


Osteoporosisí

Ansiedad y DepresiónAnsiedad y Depresión


Definición de Calidad de Vida Definición de Calidad de Vida Relacionada con la SaludRelacionada con la Salud

““Percepción subjetiva de satisfacción de Percepción subjetiva de satisfacción de un modo general con la vida, un modo general con la vida, determinado por el estado personal de determinado por el estado personal de salud. Se relaciona con las áreas de la salud. Se relaciona con las áreas de la Calidad de Vida impactadas por nuestro Calidad de Vida impactadas por nuestro bienestar físico y mental”bienestar físico y mental”

““Percepción subjetiva de satisfacción de Percepción subjetiva de satisfacción de un modo general con la vida, un modo general con la vida, determinado por el estado personal de determinado por el estado personal de salud. Se relaciona con las áreas de la salud. Se relaciona con las áreas de la Calidad de Vida impactadas por nuestro Calidad de Vida impactadas por nuestro bienestar físico y mental”bienestar físico y mental”

B Índice de masa corporalB Índice de masa corporal

Schols, LandboSchols, Landbo

ObstrucciónObstrucciónAnthonisenAnthonisen

DisneaDisnea NishimuraNishimura EjercicioEjercicio

Oga, Pinto-PlataOga, Pinto-Plata

B Índice de masa corporalB Índice de masa corporal

Schols, LandboSchols, Landbo

ObstrucciónObstrucciónAnthonisenAnthonisen

DisneaDisnea NishimuraNishimura EjercicioEjercicio

Oga, Pinto-PlataOga, Pinto-Plata

BODEBODE

PRONOSTICO

Clasificación de gravedad multidimensional (índice BODE) propuesta por Celli y

colaboradores.

ResumenResumen

La EPOC es común, cara e impone un impacto social y La EPOC es común, cara e impone un impacto social y económico significativo, y la mayoría de las veces está económico significativo, y la mayoría de las veces está subdiagnosticada y subtratadasubdiagnosticada y subtratada

La EPOC se volvió tan común entre mujeres como lo es La EPOC se volvió tan común entre mujeres como lo es entre los hombres, ya que los hábitos de fumar se entre los hombres, ya que los hábitos de fumar se equipararonequipararon

La EPOC es común entre fumadores y ex fumadores, La EPOC es común entre fumadores y ex fumadores, pero también puede ocurrir en no fumadorespero también puede ocurrir en no fumadores

El impacto de la EPOC sigue aumentando El impacto de la EPOC sigue aumentando continuadamente en todos los países por cuenta de la continuadamente en todos los países por cuenta de la creciente expectativa de vida y décadas de uso del creciente expectativa de vida y décadas de uso del tabacotabaco

La EPOC es común, cara e impone un impacto social y La EPOC es común, cara e impone un impacto social y económico significativo, y la mayoría de las veces está económico significativo, y la mayoría de las veces está subdiagnosticada y subtratadasubdiagnosticada y subtratada

La EPOC se volvió tan común entre mujeres como lo es La EPOC se volvió tan común entre mujeres como lo es entre los hombres, ya que los hábitos de fumar se entre los hombres, ya que los hábitos de fumar se equipararonequipararon

La EPOC es común entre fumadores y ex fumadores, La EPOC es común entre fumadores y ex fumadores, pero también puede ocurrir en no fumadorespero también puede ocurrir en no fumadores

El impacto de la EPOC sigue aumentando El impacto de la EPOC sigue aumentando continuadamente en todos los países por cuenta de la continuadamente en todos los países por cuenta de la creciente expectativa de vida y décadas de uso del creciente expectativa de vida y décadas de uso del tabacotabaco

Mensajes-clave para los médicosMensajes-clave para los médicos

Piense sobre la EPOCPiense sobre la EPOC

Haga la espirometríaHaga la espirometría

Reduzca los factores de riesgoReduzca los factores de riesgo

Medíquela activamente Medíquela activamente

Piense sobre la EPOCPiense sobre la EPOC

Haga la espirometríaHaga la espirometría

Reduzca los factores de riesgoReduzca los factores de riesgo

Medíquela activamente Medíquela activamente

“ “ La EPOC es prevenible y tratableLa EPOC es prevenible y tratable””

COPD: RealityCOPD: Reality

UnderUnder

diagnoseddiagnosed

percievedpercieved

treatedtreated

BiomarkerBiomarker““A characteristic that is A characteristic that is

objectively measured and objectively measured and evaluated as an indicator of evaluated as an indicator of normal biologic processes, normal biologic processes, pathogenic processes and pathogenic processes and

pharmacological responses to pharmacological responses to therapeutic interventions”therapeutic interventions”

““A characteristic that is A characteristic that is objectively measured and objectively measured and

evaluated as an indicator of evaluated as an indicator of normal biologic processes, normal biologic processes, pathogenic processes and pathogenic processes and

pharmacological responses to pharmacological responses to therapeutic interventions”therapeutic interventions”

NIHNIH

Biomarker: Where?Biomarker: Where?

Lung tissueLung tissue

Breath condensateBreath condensateSputumSputum

Blood or serumBlood or serum

BALBAL

Biomarkers SelectedBiomarkers Selected

Pathobiological Pathobiological FunctionFunction

ChemoattractantChemoattractant IP-10/Itac,Eota2, MPIF1, IP-10/Itac,Eota2, MPIF1, MCP1, MIP1b, IL8,tarcMCP1, MIP1b, IL8,tarc

InflammationInflammation IL-15, IL-1ra, IL-17, IL-15, IL-1ra, IL-17, TNFTNFαα/TNF R1, IFNg, IL12 /TNF R1, IFNg, IL12 p40, IL-2Rg, IL-6p40, IL-2Rg, IL-6

Destruction and Destruction and repairrepair

TGFa, VEGF, AR, BDNF, TGFa, VEGF, AR, BDNF, Bngf, MMP9, TIMP1Bngf, MMP9, TIMP1

Novel markersNovel markers PAI II, prolactinPAI II, prolactin

epoc en el adulto

Documents