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Erros Inatos da Imunidade –Classificação e Principais doenças
Maria Luiza Oliva Alonso
Mestre pela UFRJServiço de Imunologia HUCFF - UFRJS.Alergia e Imunologia do Instituto Prof. Azulay - SCMRJ Coordenadora da Comissão de Imunodeficiências - ASBAI-RJ 2019-2020
Imunodeficiências primárias são erros inatos da imunidade
Fenótipo heterogêneo
Suscetibilidade a infecções recorrentes e/ou graves, potencialmente fatais por múltiplos patógenos ou sensibilidade específica a um único patógeno
Doença autoimune / inflamatória, alergias e / ou malignidade.
Rae W et al. Clin Transl Immunology. 2017 Sep; 6(9): e155.
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128
Erros Inatos da Imunidade
M. Luiza Alonso
Geralmente, iniciam-se na infância,
Porém, alguns casos podem manifestar-se apenas na vida adulta.
Impacto na expectativa de vida e qualidade de vida
Erros Inatos da Imunidade
Cerca de 354 IDP distintas com 344 defeitos genéticos
diferentes listados
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128
“50 novas mutações descritas nos últimos 18 meses” (Dez/18)
IUIS Expert committee on Inborn Errors of Immunity - http://www.iuisonline.org(Último acesso 24/04/2019)
≅ 400 IDP (EII)
M. Luiza Alonso
IUIS Expert committee on Inborn Errors of Immunity - http://www.iuisonline.orgM. Luiza Alonso
M. Luiza Alonso
Imunodeficiências
Formas transitórias
Secundárias HIV, desnutrição, medicamentos, etc.
Primárias
Outras condições que predispõem às infecções recorrentes ou gravesdevem ser sempre investigadas: vírus, RGE, atopia, HIV, fibrose cística,desnutrição, etc.
Diagnóstico diferencial: manifestações infecciosas e não-infecciosas
Manifestações das IDP
Infecciosas Autoimunes Inflamatórias Alérgicas/atópicas Neoplásicas
Características de determinadas IDP Associadas a síndromes
Podem fazer parte da apresentação inicial da doença*
*
*
M. Luiza Alonso
Erros Inatos da Imunidade: Classificação 2019
IUIS Expert committee on Inborn Errors of Immunity - http://www.iuisonline.org 24/04/2019
* Publicação: final de 2019 / início de 2020
Nova York, Fev 2019*
M. Luiza Alonso
IDP (EII) – Classificação 2017
Fevereiro 2017, Londres
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128 M. Luiza Alonso
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128
Comitê de IDP da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS)
February 2017, London
M. Luiza Alonso
• International Union of Immunological Societies: 2017 PrimaryImmunodeficiency Diseases Committee Report on InbornErrors of Immunity
• Tab. 1- Imunodeficiências combinadas
• Tab. 2- ID Combinadas com características síndrômicas
• Tab. 3- Deficiências predominantemente de Anticorpos
• Tab. 4- Doenças de Desregulação Imune
• Tab. 5- Defeitos do número e/ou função de Fagócitos
• Tab. 6- Defeitos da Imunidade Inata e Intrínseca
• Tab. 7- Doenças Auto-inflamatórias
• Tab. 8- Deficiências do Complemento
• Tab. 9- “Fenocópias” de erros inatos da imunidade
February 23-24, 2017, London
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128 M. Luiza Alonso
Bousfiha A C et al. J Clin Immunol. 2018;38:129-143
Bousfiha A C et al. J Clin Immunol. 2018;38:129-143
M. Luiza Alonso
IDP – Principais Doenças
M. Luiza Alonso
Imunodeficiências Combinadas –Celular e Humoral
M. Luiza Alonso
Imunodeficiências Combinadas
Severe Combined Immunodeficiency (SCID)
1- T- B+ SCID:• Defic. γc (Lig. X)• Defic. JAK 3 (AR)• Defic. IL-7Rα• Defic. CD45• Defic. Coronin-1A• Defic. CD3(δ, ε, ζ)• etc
2- T- B- SCID:• Defic. RAG 1• Defic. RAG 2• Defic. DCLREIC (Artemis)• Defic. DNA PKcs• Disgenesia reticular• Defic.ADA• etc
Combined Immunodeficiency
• Defic. DOCK2• Defic. CD40L• Defic. CD40• Defic. ICOS• Defic. CD3γ• Defic. CD8• Defic. ZAP-70• Defic. MHC I• Defic. MHC II (A, B, C, D)• Defic. DOCK 8• S.Omenn• Defic. CARD11 (LOF)
Etc...
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128
M. Luiza Alonso
Deficiências Humorais
EstreptococosPneumococosEstafilococosH. Influenzae
EnterobactériasEnterovírus
Giardia lamblia
Deficiências Celulares
Herpes SimplesHerpes zoster
CitomegalovírusMicobactérias
L. monocytogenesCândida sp. P. jiroveci
Criptosporidium sp.
Imunodeficiências Combinadas
M. Luiza Alonso
Imunodeficiência Combinada Grave (SCID = severe combined immunodeficiency)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
Diminuição das Ig séricas; acentuada diminuição /ausência LT, LB e/ou NK; ausência ou diminuição da resposta a mitógenos
SCID ligada X = forma mais frequente
Início precoce
Queda pôndero-estatural importante
BCG disseminada
Infecção crônica por Rotavírus pós-vacinação
Infecções oportunistas
Infecções graves (virais, fúngicas, bacterianas)
Diarréia crônica, grave
Doença inflamatória intestinal
Candidíase oral, esofagiana, perianal
• Rash eritematoso ou maculopapuloso / Eczema
O’Keefe et al. Paediatr Child Health Vol 21 No 2 March 2016 M. Luiza Alonso
Imunodeficiências Combinadas associadas à Síndromes ou defeitos sindrômicos
M. Luiza Alonso
Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
Trombocitopenia / com ou sem microplaquetas
ID combinada
Mutação WASP
Infecções recorrentes (virais, bacterianas) Trombocitopenia Petéquias / equimoses / hemorragias Eczema
Diarréia sanguinolenta Doença inflamatória crônica (retocolite ulcerativa-símile)
Doenças autoimunes Neoplasia linforreticular
M. Luiza Alonso
• IDP multissistêmica;
• Com alterações imunológicas variáveis;
• E anormalidades em outros órgãos.
• Formas:
Herança autossômica dominante (AD) Herança autossômica recessiva (AR) Esporádicas
Síndromes de Hiper-IgE
Picardi C et al. J Clin Immunol (2015) 35:696–726M. Luiza Alonso
Síndrome de Hiper-IgE(Autossômica Dominante)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
STAT-3(signal transducer and activator of transcription 3)
• IgE muito elevada
• Eosinofilia
• Abscessos “frios”, estafilocócicos, derepetição
• Eczema crônico, difícil controle• Alterações faciais • Alterações de dentição• Alterações esqueléticas / tec. Conjuntivo
• Infecções respiratórias recorrentes• Candidíase mucocutânea
• Linfoma não-Hodgkin
Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364 M. Luiza Alonso
SHIE – AD: Escore Clínico
M. Luiza Alonso
AchadosClínicos
Pontos
0 1 2 3 4 5 6 8 10IgE mais elevada
(UI/mL) <200 200 - 500 501 - 1000 1001 - 2000 > 2000
Abscessos cutâneos (total) N 1 - 2 3 - 4 > 4
Pneumonias (Rx, total) N 1 2 3 > 3
Alterações ParênquimaPulmonar
A Bronquiec-tasia
Pneuma-tocele
Outras infec. graves
N Grave
Infecção fatal A Presente
Eosinófilos + elevados/mL
< 700 700 - 800 > 800
Rash RN A Presente
Eczema (pior estágio)
A Leve Moderado Grave
Sinusites, otites ( vezes no pior
ano)1 - 2 3 4 - 6 > 6
PresenteALinfoma
PresenteAAnomalia congênita
PresenteAPalato alto
> 2 DP1 - 2 DP< 1 DPLargura nasal aumentada (distância interalar)
PresenteLeveAFácies caract
PresenteAHiperextensibilidade
> 21-2NFraturas com
trauma mínimo
> 20o15º - 20o10º - 14o< 10oEscoliose,
curvatura máxima
> 3321NRetenção da
dentição primária
SistêmicaUnguealOral, vaginal
NCandidíase
1086543210
PontosAchadosClínicos
INTERPRETAÇÃO DO SISTEMA DE PONTUAÇÃO:
• Estimar a probabilidade de indivíduo ser portador de SHIE-AD;• A idade do paciente influencia a avaliação.
• Resultado:Se > 40 pontos muito provável (imunológico + somático)Se < 20 pontos improvávelEntre 20 e 40 zona indeterminada acompanhar
SHIE – AD: Escore Clínico
Grimbacher B et al. Am J Hum Genet. 1999b;65:735–44. M. Luiza Alonso
Escore para identificação pacientes SHIE -mutação STAT 3
Se > 30 pontos
M. Luiza Alonso
Síndromes de Hiper-IgE(Autossômicas Recessivas)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
• Tyk-2(tyrosine kinase2)
DOCK-8(dedicator ofcytokinesis 8)
• PGM-3(phosphoglucomutase-3)
Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364
IgE muito elevada
Eosinofilia
Purcel C et al. Lancet 2015; 386: 982
M. Luiza Alonso
Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128 Bousfiha A C et al. J Clin Immunol. 2018;38:129-143
M. Luiza Alonso
Síndromes de Hiper-IgE(Autossômicas Recessivas)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
• Tyk-2(tyrosine kinase2)
DOCK-8(dedicator ofcytokinesis 8)
• PGM-3(phosphoglucomutase-3)
Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364
DOCK-8(dedicator ofcytokinesis 8)
IgE muito elevada
Eosinofilia
• Infecções graves por HPV, molusco contagioso, herpes simples e varicela-zoster
• Eczema: mais grave (precoce)
• Asma • Alergia alimentar
• Neoplasia de início precoce: em especial, o carcinoma de células escamosas (nos locais de infecção HPV) e linfoma cutâneo de células T
Purcel C et al. Lancet 2015; 386: 982
M. Luiza Alonso
Síndromes de Hiper-IgE(Autossômicas Recessivas)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364
IgE muito elevada
Eosinofilia
• Infecções virais: herpes simples, molusco contagioso
• Infecções sinopulmonares e cutâneas bacterianas recorrentes
• Eczema
• Asma / Alergia alimentar
• Vasculite leucocitoclástica• Anormalidades neurológicas: atraso no
desenvolvimento, ataxia, disartria, mioclonia, perda auditiva sensorioneural
Purcel C et al. Lancet 2015; 386: 982
PGM-3(phosphoglucomutase 3)
M. Luiza Alonso
Deficiências predominantemente de Anticorpos
M. Luiza Alonso
Deficiências Humorais
EstreptococosPneumococosEstafilococosH. influenzaeM. catarrhalis
EnterobactériasEnterovírus
Giardia lamblia
M. Luiza Alonso
Deficiência de IgA (DIgA):
Transitória: recuperação dos níveis normais após deficiênciasignificativa
Primária: criança ≥ 4 anos de idade com IgA sérica < 7 mg/dl eníveis normais de IgG e IgM, excluídas outras causas e comresposta vacinal normal
Secundária: infecção congênita p/ Rubéola
drogas
Sulfasalazina, sais de ouro, cloroquina, penicilamina, captopril,
fenclofenaco, hidantoína, carbamazepina, valproato
M. Luiza Alonso
Deficiência Seletiva de IgA (DSIgA)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
Em geral, assintomática
IgA sérica < 7 mg/dL; niveís normais de IgG e IgM (> 4 anos de idade)
• Incidência 1:500 - 1:1000
• Atopia/ quadros alérgicos graves 1:200
• Asma grave 1:50
• Doenças autoimunes (artrite reumatóide, LES,
tireoidite, nefropatia...)
• Doença Celíaca*, Hiperplasia nodular linfóide
• Presença de anticorpos anti-IgA (40-60%)
• Tumores gastrointestinais e linforreticulares
Tuano KS et al. J Allergy Clin Immunol. 2015 January ; 135(1): 273–275
M. Luiza Alonso
Hipogamaglobulinemia: Secundária:
ESID Registry - May 11, 2015 M. Luiza Alonso
HipogamaglobulinemiaTransitória da Infância
Assintomática ou c/ Infecções recorrentes bacterianasMelhora progressiva dos níveis de Ig
Diagnóstico retrospectivo
M. Luiza Alonso
Agamaglobulinemia ligada ao X (BtK) ou AR
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
IgG, IgA e IgM ausentes ou muito baixas; LB < 1%
Ausência de tecidos linfóides
Artrite asséptica pode ocorrer como manifestação inicial
Infecções respiratórias bacterianas, recorrentes / graves
Bronquiectasias / Doença pulmonar crônica
Infecções cutâneas
Diarréia crônica
Meningoencefalite (ECHO Vírus)
Bazregari S et al. Centr Eur J Immunol 2017; 42 (4): 336-341 ESID Registry - May 11, 2015
M. Luiza Alonso
Imunodeficiência Comum Variável (IDCV = ICV)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
IgG diminuída (<2DP) e IgA(preferencialmente)* e/ou IgM diminuídas; LB normais ou diminuídos (>1%);LT podem estar diminuídos
*ESID 2014 / ICON 2016
Infecções respiratórias bacterianas recorrentes
Infecções e/ou infestações TGI frequentes
Hiperplasia nodular linfóide (HNL), Doença celíaca-símile, Doença inflamatória intestinal-símile diarréia crônica inflamatória
Anemia perniciosa*
Bazregari S et al. Centr Eur J Immunol 2017; 42 (4): 336-341
*Anemia perniciosa atrofia gástrica leva à ausência ou reduçãosignificativa de fator intrínseco das células parietais consequentemá-absorção de vitamina B12
• LT podem estar diminuídos patógenos intracelulares
M. Luiza Alonso
Imunodeficiência Comum Variável (IDCV = ICV)
Manifestações clínicas
Bronquiectasias, fibrose pulmonar Falência Cardio-respiratória, secundária à Doença Pulmonar Crônica e
Cor Pulmonale
D. autoimune, linfoproliferativa e/ou granulomatosa
Menor quantidade de cél. B memória CD27+ Maior freqüência de autoimunidade, esplenomegalia, proliferação linfóide e granulomas
Manifestações neurológicas
Linfomas (em especial, linfoma não Hodgkin) Adenocarcinoma gástrico e de cólon Metástase pulmonar de câncer gástrico
Bazregari S et al. Centr Eur J Immunol 2017; 42 (4): 336-341 Mayor PC et al. 2018 March
M. Luiza Alonso
Doenças de Desregulação Imune
M. Luiza Alonso
S. Imunodesregulação, Poliendocrinopatia e Enteropatia ligada ao X (IPEX)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
FOXP3Aumento de IgA e IgE; LB normais; ausência de cél. T regulatórias CD4+CD25+FOXP3+e eosinofilia
Grave e precoce
Enteropatia grave, com diarréia aquosa, por vezes sanguinolenta
Diabetes Tipo I, tireoidite de início precoce
Anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia
Eczema*
Alergia alimentarIgE elevadaEosinofilia intermitente
Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364 M. Luiza Alonso
Poliendocrinopatia autoimune, candidíase e distrofia ectodérmica (APECED = Autoimmune Poly-Endocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy )
Manifestações clínicas
Mutações gene AIRE
= autoimmuneregulator
Falha na tolerância imunológica
Manifestações autoimunes
• Candidíase
• Hipotireoidismo
• Hipoparatireoidismo
• Insuficiência adrenal• Outras endocrinopatias
• Vitiligo• Alopecia • Displasia
M. Luiza Alonso
Síndrome de Chediak Higashi
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
Herança autossômica recessiva
Inclusões citomegálicasgigantes
Albinismo parcial óculo-cutâneo
Infecções recorrentes
Manifestações neurológicas
• Fase acelerada
M. Luiza Alonso
Defeitos Congênitos de Fagócitos
M. Luiza Alonso
Doença Granulomatosa Crônica (DGC)
Achados Laboratoriais Manifestações clínicas
NADPH oxidase
Lig.X (gp91phox) ou AR (p47phox, p67phox, p22phox)
Defeito no metabolismo oxidativo dos neutrófilos - DHRou quantificação de âniossuperóxido ou NBT
Infecções supurativas crônicas ou de repetição por fungos ou bactérias / patógenos oportunistas (S.aureus, Burkholderia cepacia,Serratia marcescens, Aspergillus, Nocardia spp)
Abscessos* recorrentes / Cicatrizes(* hepático: frequente, recorrente – S.aureus e P.aeruginosa)
Granulomas difusos Obstrução do esôfago, estômago, vias biliares, ureter, bexiga
Doença inflamatória intestinal (Crohn-símile ou retocolite ulcerativa-símile)
Eczema
Citopenias autoimunes M. Luiza Alonso
Deficiências do Complemento
M. Luiza Alonso
Deficiências Complemento
Defic. C3:Bactérias encapsuladas
LES
Defic. C5-C9:Infecções por Neisseria
Defic. C1-INH:AngioedemaAEH
M. Luiza Alonso
Angioedema Hereditário (AEH)
Achados Laboratoriais Quadro clínico
1- AEH com Deficiência de C1-INH: • Tipo I = quantitativa • Tipo II = funcional
2- AEH com C1-INH Normal • mutação do FXII• mutação da
angiopoetina 1• mutação do
plasminogênio• desconhecida
Autossômica dominante
Dosagem de C4, C1-INH quantitativo e/ou funcional
Estudo genético
História familiar presente em 75% dos casos
Edema recorrente, sem urticária• Cutâneo
Dor abdominal intensa, simulando abdome agudo cirúrgico edema de alças intestinais
Edema de laringe óbito por asfixia
Outros órgãos (cérebro, etc)
Mediado pela bradicinina
Pródromos (eritema serpiginoso, parestesias)
Fatores desencadeantesCicardi M, Aberer W, Banerji A et al. Allergy. 2014; 69(5):602-16 M. Luiza Alonso
Diagnóstico precoce, tratamento adequado, maior sobrevida e
melhor qualidade de vida para os pacientes e suas famílias.
Erros Inatos da Imunidade
Colocar o paciente com IDP no centro de seus cuidados !
M. Luiza Alonso
Colocar os pacientes com imunodeficiências primárias no centro dos seus cuidados