ESA UYGULAMASI VE YAŞANAN SORUNLAR

Doç.Dr.Hülya ÇolakSBU İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Nefroloji

Sunum Planı

• ESA (Eritroid stimülan ajanlar) tarihi• ESA çeşitleri• ESA uygulaması (Prediyaliyitik, hemodiyalizde, periton

diyalizinde, renal transplantasyonda)• ESA uygulamasında dikkat edilmesi gerekenler• ESA ile ilgili sorunlar

ESA Tarihi

• Rekombinant insan Eritropoetin kullanımı......20 yıl önce KBH • İnsan ESA ilk olarak 1977'de anemik hastaların idrarından izole

edilmiştir.• Epo geni daha sonra 1983'te izole edildi. 1989’ beri kullanılıyor.

Miyake T et al. J Biol Chem. 1977; 252:5558–63.

Lin FK et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985; 82:7580–4.

ESAProtein yapılı ESA’lar • Epoetin (alfa, beta, delta, omega,

zeta) • Darbepoetin alfa • CERA (continuous EPO receptor

activator) • SEP (sentetik eritropoez proteinleri)• EPO füzyon proteinleri

Küçük moleküllü ESA’lar • Peptid yapılı (hematid)• Peptid yapılı olmayan

Diğer ESA’lar• HIF stabilize ediciler • GATA inhibitörleri • Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri • EPO gen tedavisi

Protein Yapılı ESA’lar

Epoetin (alfa, beta, delta, omega, zeta) -Kemik iliğindeki eritrosit seri öncü hücrelerinin yüzeyindeki EPO reseptörüne bağlanarak eritropoezi uyarır.-Aminoasit dizilimleri doğal EPO ve birbirleri ile aynıdır. Farklı olan glikozilasyon kalıplarındadır-Yarı ömür: İ.V 4-11 st, S.C 19-25 st (doz %30 daha az)

-tedaviye başlama dozu 50-150 U/kg/hft-idame dozu 25-75 U/kg/hft

Provenzano R et al. Clin Nephrol. 2004;61(6):392. Pergola PE et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(4):598

Darbepoetin alfa

• EPO molekülünün karbonhidrat zincirlerine ek sialik asit türevlerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur.

• Hiperglikolize EPO molekülünün metabolik stabilitesi daha yüksektir. • Yarı ömür: İ.V 25 st S.C 48-69 st (haftada bir uygulanır)• S.C veya İ.V uygulamada doz ihtiyacı benzerdir.

-tedaviye başlama dozu 0.45-0.75 mcg/kg/hft-idame dozu 0.13-0.35 mcg/kg/hft

Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(2):362

200IU EPO= 1 µg Darbepoetin

CERA (sürekli eritropoetin reseptör aktivatör) (metoksi polietilen glikol-epoetin beta)

-Epoetin beta molekülüne polietilen glikol polimerinin eklenmesi -Yüksek metabolik stabilite nedeni ile EPO reseptörlerinin sürekli uyarılması

söz konusudur.

-CERA 2007 yılında FDA tarafından onaylanmıştır

-Yarı ömür: İ.V veya S.C aynı 130 st.-tedaviye başlama dozu 0.4-0.94 mcg/kg /2 hft-idame dozu 0.8-1.88 mcg/kg/ay

KDIGO. Kidney Inter. 2013;3:1-150

Küçük moleküllü ESA

Peptid yapılı (hematide)• Yapısal olarak EPO’ya

benzemeyen, ancak EPO reseptörlerini uyarabilen , sentetik protein yapılı bir maddedir: EPO-mimetik peptid

• Yö: 60-70 st (İV veya SC) Aylık doz

Macdougall IC et al. Clin J An Soc Nephrol. 6:2579-86, 2011.

AVANTAJLARI • Oda ısısında stabil• Düşük üretim maliyeti

• Antikor oluşumu nadiren görülür ve EPO ile çapraz reaksiyon göstermez (PRCA için önemli).

Macdougall IC et al. NEJM. 361: 1848-55, 2009

Prolil Hidroksilaz İnhibisyonu [HIF (Hipoksi-indüklenebilir faktör) stabilizerleri]

PH inhibitörleri, HIF kompleksini stabilize edip, SDBH’da bile endojen eritropoietin üretimini teşvik etmektedir.

22.11.2019

Gupta N et al.Am J Kidney Dis. 2017 Jun;69(6):815-826Del Vecchio L et al. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jul;27(7):613-621

Renal dokuda azlmış oksijen tüketimi

HIF (Hipoksi Inducible Factor) stabilitesinin azalması

EPO transkripsiyonel aktivitenin azalmasına neden oluyor

Gupta N et al.Am J Kidney Dis. 2017 Jun;69(6):815-826Del Vecchio L et al. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jul;27(7):613-621

22.11.2019

Hypoxia-inducible factor (HIF) pathway. Abbreviations: DcytB, duodenal cytochrome B; DMT1, divalent metal transporter 1; EPO, erythropoietin; PH, prolyl hydroxylase.

NupurG et al. Am J Kidney Dis. 2017;69(6):815-826

22.11.2019 HIF’in Eritropoeze Etkisi Nupur G et al. Am J Kidney Dis. 2017;69(6):815-826

HIF Stabilizerleri

AvantajlarıOral kullanımı ve demir biyoyararlanımında artış (FazII)

DezavantajlarıKV olaylar ve kanser gelişimi üzerine etkinliği-güvenliği (FazIII)

Joshua M et al.Int J Mol Sci. 2018 Feb; 19(2): 389.Del Vecchio L et al.Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jul;27(7):613-621

22.11.2019

Am J Kidney Dis. 2017;69(6):815-826

HIF-PH İnhibitörleri• HIF-PH inhibitörleri kemik iliğinde demirin mobilizasyonunu düzeltir.

• Prediyalitik dönemde daha uygun bir tedavi olabilir (oral).

• ESA'lara göre önemli ölçüde daha düşük fakat daha tutarlı kan eritropoietin seviyeleri sağlar.

• ESA tedavisi ile elde edilen benzer Hb seviyelerinde daha az kardiyovasküler yan etki ile ilişkilidir. Ancak yinde uzun süreli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır

• Bu ajanların uzun süreli kullanımı ile ilgili önemli bir endişe tümör büyümesi (mitojenik aktivite) üzerindeki olası etkileridir.

Nupur G et al.Am J Kidney Dis. 2017;69(6):815-826

Nupur G et al.Am J Kidney Dis. 2017;69(6):815-826

22.11.2019

İleri çalışmalarda, HIF-PHI'lerinin, hipoksinin patofizyolojide merkezi rol oynadığı diğer birçok hastalıkta kullanılması gündeme gelebilir.

HIF-PHI'lerin KBH'deki anemi ve diğer birçok hastalığın tedavisinde devrim yapabileceği düşünülmektedir.

22.11.2019

AMAÇ

HIF stabilizasyonu ile daha fazla fizyolojik eritropoietin seviyesinin korunması

22.11.2019

ESA UYGULAMASI

KBH ve Anemi

• Evre 1…. %10 • Evre 3….. %73 • Evre 4…. %87 • Evre 5…. %93

Staples AO et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):48-56.

22.11.2019

KBH’da Anemi nedenleri:*Eritropoetin (EPO) yapımının azalması ve/veya disregülasyonu *Kısıtlı demir eritropoezi-Absolü demir eksliği -Fonksiyonel demir eksikliği -Kronik inflamasyonda demir yönetiminin azalması*Kronik kan kaybı -Hemodializ -GİS -Menstruel *Üremi ve oksidatif stres *Hiperparatroidizm ve myelofibrosiz *Nutrisyonel eksiklikler (B12, Folat, Karnitin, Vit C)*İlaçlar (ACE inhibitörleri, Tedavi uyumsuzluğu, ESA ilişkili Pure red cell aplazi)

**KBH'da optimal hedef Hb düzeyi belirlenmemiştir. Hb<10 g/dl olmamalı.

• Nondiyalitik hastada hedef Hb değeri: 10.0 - 11.5 g/dL (en düşük ESA dozu ile)

• Hb >13 g/dl olmasının KV ve renal yararı yok

Drüeke TB. N Engl J Med 2006; 355:2071.Jing Z. PLoS One 2012; 7:e43655.

Ek slaytlar

Prediyaliyitik Hastada ESA uygulaması

• Hb <10 g/dL….hedef 10-11.5 g/dL

• Transferrin satürasyonu %25 ve ferritin > 200 ng / mL

• Aktif malignensi (yakın zamanda malignite öyküsü olan hastalar) veya inme geçirmiş hastalarda…..dikkat!

• Nondiyalitik hastada kendisinin uygulama kolaylığı ve damar yollarının korunması açısından özellikle sc ESA uygulaması önerilir.

Wright DG, Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(10):1822.

Drüeke TB. N Engl J Med. 2006;355(20):2071.

Hemodiyalizde ESA uygulaması

2018 UpToDate

Periton diyalizinde ESA uygulaması

Renal Transplantasyon & ESA Uygulaması

Sıklık % 41–67Nedenler – Perioperatif kan kaybı – Demir eksikliği– KBY – İmmunsupresyon …… Antiproliferatif ajanlar (AZA, MMF)

Shiba gaki Y. NDT 2004;19:2368–73. 

Mix TC. Am J Transplant 2003;3:1426–33 

Vanrenterghem Y. Am J Transplant 2003; 3:835–45. 

Hricik DE. Am J Transplant 2003;3:771–2

EBPG Kılavuzu (European best practice guidelines)

Transplantasyondan sonra Epo tedavisinin hemen sonlandırılması gerektiğine dair veri yoktur.

Transplantasyon sonrası belirli bir süre (örn 4 hafta) transplanteböbrek ekskretuar fonksiyonlarını gösterene dek devam edilebilir.

Akut rejeksiyon sonrası kalıcı graft yetersizliği gelişirse Epo diğer SDBY hastaları gibi tekrar başlanmalıdır.

Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 2):ii1–47

EBPG Kılavuzu (European best practice guidelines)

• Yavaş gelişen allograft yetersizlikleri (örn. kronik rejeksiyon) diğer KBH hastalıkları gibi tedavi edilmeli, EPO tedavisi graftyetersizliği gelişmeden ve diyalize dönülmeden başlanmalıdır.

• Rejeksiyon varlığında gerekli doz, aynı düzeydeki böbrek yetersizliği olanlara göre daha fazla olacaktır.

Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 2):ii1–47

ESA UYGULAMASINDA YAŞANAN SORUNLAR

ESA Tedavisi öncesi

• Demir göstergeleri

• Vit B12 ve Folik asit düzeyleri

• PTH kontrol altına alınmalı

• Al birikimi ve/veya ciddi sistemik inflamasyon varlığı ekarte edilmeli

• Kan basıncı düzeyi tercihen <160/100mmHg olmalı

ESA Başlangıç dozu ve sonraki doz değişikliklerinde;

• Hastanın demir testleri• Hastanın Hb düzeyi;• Hedef Hb düzeyi• Gözlenen Hb artış hızı• Klinik durum

ESA Uygulama yolları-Tüm ESA’ların sc uygulanması önerilir (İV'ye göre %30 doz daha düşük)-Ancak etkinlik benzer

-4 haftada Hb>1 gr/dl ise dozu %25 azaltılmalı, -4 haftada Hb>1 gr/dl yok ise doz %25 arttırılmalı

- 12 hafta boyunca yeterli yanıt alınmazsa, daha fazla artışın yarar sağlama olasılığı düşük ve yan etki riski artabilir, yanıt yoksa tedavi kesilebilir.-Hipertansiyon- damar giriş trombozu- nöbet öyküsü kesin kontrendike değil

Wright DG et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(10):1822.22.11.2019

ESA Tedavisinde Yaşanan Sorunlar

Strippoli Gf et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(12):3154.Krapf R et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):470.Novak BL et al. Pharmacotherapy. 2003;23(2):265.

-Grip benzeri semptomlar, baş ağrısı-Hipertansiyon-Artan KV olaylar-Tromboz-Mortalite artışı-Malignite-PRCA

ESA&HT

-İV verilmesi ( sc da daha yavaş hb yükseldiği için)-SAPD ve non-diyalitik hastalara göre hemodiyaliz hastalarında-Ailede HT öyküsü olanlarda-Yüksek Hb hedeflerinde-Yüksek doz ESA kullanımında

Krapf R et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):470.

Watson Ajet al. Am J Med. 1990;89(4):432.

KBH'da iv EPO alan hastaların % 20-30' unda diastolik KB'ında 10 mmHgveya daha fazla artmıştır.

Strippoli GF et al.J Am Soc Nephrol. 2004;15(12):3154.

ESA&HT

1- Vasküler alfa-adrenerjik duyarlılığın gelişmesi2-NO üretiminin azalması3-Anemi düzeltildikten sonra hipoksinin neden olduğu vazodilatasyonun geri dönüşümü4-Vasküler düz kas hücrelerinde sitozolik serbest kalsiyum seviyelerinde belirgin artış5-Artan plazma endotelin seviyeleri6-Vasküler hücre büyümesi stimülasyonu ile arteriyel remodiling7-RAS aktivasyonu8-Tromboksanın yükselmesi: vasküler dokudaki prostacycline oranla

Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):470

Am J Kidney Dis. 1999;33(5):821

Am J Kidney Dis. 1991;18(4 Suppl 1):76

Am J Ther. 2007;14(5):427.

J Am Heart Assoc. 2013;2(2):e000128,

J Am Soc Nephrol. 1999;10(7):1440.

HT, kırmızı hücre volümü ve viskositeden bağımsız gelişir.

ESA& HT TEDAVİ

HIF-PH inhibitörlerinin ESA'ların HT üzerine olan etkisini alazatabileceğine dair sınırlı kanıtlar mevcuttur.

Yousaf F et al.Curr Hypertens Rep. 2016;18(3):23

ESA'ların sebep olduğu HT tedavisinde öncelikle hastanın volüm kontrolü sağlanmalı, sonrasında gereğinde klasik ilaçlarımız ACEI, beta-bloker, KKB, vazodilatatörler verilebilir.

Novak Bl et al.Pharmacotherapy. 2003;23(2):265.

ESA＆ KVS＆ TROMBOZ＆ MALİGNİTE-VASKÜLER GİRİŞ STENOZU-RETİNOPATİ-VASKÜLER REMODELİNG-TÜMÖR BÜYÜMESİ

-VASKÜLER DÜZ KAS PROLİFERASYONU

-ENDOTEL PROLİFERASYONU -ANGİOGENEZ

-TROMBOSİT YAPIMI AKTİVASYONU↑-E-SELEKTİN ↑ -P-SELEKTİN ↑ -Vwf ↑ -PAI ↑(plazminojen aktv inh.)

TROMBOZ

Vaziri ND. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1082-88

ESA& MALİGNİTE

ESA Önerilmeyen Kanserli Hastalar;

Terminal dönemHiperkoagülopatiHipertansiyonKemoterapi öncesi trombositozİmmobilizasyon Yakın geçmişte cerrahiMultipl miyelom (thalidomide ve doksorubisin veya kortikosteroidlerle

birlikte lenalidomid ile tedavi edilen)

LS Schrier.Role of erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in patients with cancer. Uptodate 2018

MALİGNİTE'si olup ESA Kullanım Kriterleri

Diğer tedavi edilebilir anemi nedenleri [Kan kaybı, hemoliz, beslenme yetersizliği (örn. Demir, B12, folat)] tedavi edildi ise

İlk Hb seviyesi<10 g/dl ise Kemoterapi almayan solid tümör veya non-myeloid hematolojik maligniteye bağlı anemisi

olan hastalarda anemiyi tedavi etmek için ESA kullanmaması önerilmektedir. Transfüzyonları önlemek için düşük riskli miyelodisplastik sendromlu hastalar için ESA

kullanımı istisnadır. Ayrıca, potansiyel olarak iyileştirilebilen meme, baş ve boyun ve serviks kanseri olan

hastalarda yapılan randomize çalışmalar, ESA kullanımının tümör kontrolünü ve hayatta kalmayı tehlikeye sokma olasılığını artırmaktadır.

Uptodate 2018

.

Bununla birlikte, ASH / ASCO'dan ESA kullanımı için kılavuzlar, potansiyel olarak küratif kanser tedavisi alan hastalar ile palyatif kanser tedavisi gören hastalar arasında ayrım yapmamamaktadır.

Rizzo JD et al . Blood. 2010;116(20):4045Rizzo JD et al. J Clin Oncol. 2010;28(33):4996

Maliginitede ESA Dozu ?

• 150 U/kg/hf…..40.000Ü/hf Epoetin• 2,25mcg/kg/hf…..500 mcg/hf

Kan tx. haçınacak şekilde Hb seviyesine göre ESA doz ayarı…..2 haftada 1 gr/dl Hb artışı önerilir.

ASCO/ASH;-Haftada 1-2 gr/dl artış yoksa-Eritrosit transf. İhtiyacında azalma yoksa

Rizzo Jdet al. J Clin Oncol. 2008;26(1):132.

8 hafta sonra ESA kesilmeli

ESA& PRCA (Pure red cell aplasia)

AntiEPO antikoru aracılığı ile gelişir8 haftadan uzun uygun dozda ESA kullanımı sonrası Hb artışı yoksa Haftada 0,5-1 gr Hb' de ani düşüş varsa, haftada 1-2 defa transfüzyon ihtiyacı varsaNormal Plt ve WBC sayısıMutlak retikülosit saysısı <10.000 µlTüm ESA tedavisi durudurulmalı, nadiren spontan remisyonTedavide anemiye yönelik transfüzyon ve immunsupressif tedavi

KDIGO.Kidney Int Suppl (2011). 2012;2(4):288.

ESA Direnci

*K/DOQI 2006Sabit doz ESA uygulanırken Hb’de belirgin azalma olmasıHb’i belli düzeyde tutmak için ESA dozunda belirgin artış olması500 IU/kg /hf ESA rağmen Hb değerinin 11 g/dl üzerine çıkmaması

*KDIGO 2012 -Başlangıç ESA Direnci;Kiloya uygun dozda ESA kullanılmasına rağmen ilk 1. ayda bazale göre Hb’de artış olmaması-Sonradan gelişen ESA Direnci;Sabit dozda tedavi devam ederken, Hb’i sabit düzeyde tutmak için kullanılan dozun %50’sinden fazla olacak şekilde 2 kez doz artımı gereksinimi

ERBP 2004>300 IU/kg/hf SC 450 IU/kg/hf IV EPO ( 20.000 IU/hf) veya 1.5 mcg/kg/hf ( 100 mcg/hf ) Darbopetine rağmen istenen hedef Hb düzeyine ulaşılamaması

ESA Direnci:• Demir eksikliği, B12/folik asid eksiliği

• Enfeksiyon veya inflamasyon

• Yetersiz Diyaliz

• Diğer nedenler: osteitis fibrozis kistika, kemik alüminyum birikimi (şimdi çok nadir), malignite, miyelodisplastik sendrom ve multipl miyelom gibi kemik iliği bozuklukları ve orak hücre hastalığı gibi hemoglobinopatiler ile ciddi hiperparatiroidizm

Solid CA et al. Kidney Int. 2007;71(5):425.

Ifudu O et al. N Engl J Med. 1996;334(7):420.

ESA direncinde androjenler, C vit, D vit, E vit, folik asid, L-karnitin, pentoksifilin, androjenler önerilmemektedir. uptodate 2018

KBH veya kronik HD hastasına ne zaman ESA değil kan transfüzyonu yapmalıyız?

*Ciddi sepsis

*Travmatik beyin hasarı/serebral iskemi/Subaraknoid hemoraji

*Akut koroner sendrom/ Stabil anginalı hasta

Retter A et al.British Journal of Haematology, 2013,160.445-464

Optimum ESA kullanımındaki engeller?

SUT ilişkili• Kılavuzlarda ESA direnci için tanımlanan dozların verilememesi• Max 1 aylık doz reçete edilmesi sonucu tedavinin geçici kesintiye

uğraması• Demir eksikliği tedavisi sonrası TSAT ve ferritin değerlerinin kontrol

edilememesi (3 aylık periyot)

Hemodiyaliz hizmet mevzuatı- geri ödeme•ESA tedavilerin dışarı reçete edilmesi hasta uyumu ve uygulanmada aksaklıklara yol açabilir•Diyaliz merkeziyle ilişkili Laboratuvar sonuçlarının geç çıkması tedavide kesilmelere neden olabilir

Yeni Tedaviler (!):Peginesatide (sentetik peglated peptid bazlı epomimetik ajan) antikor gelişimi nadir/pure red cell aplaziye riski düşük FDA, hemodiyaliz erişkin hastalar için onayladı 2012)

HIF stabilize edici ajanlar (Faz 2-3 klinik çalışmalar, erişkin)

Antihepsidin monoklonal antikorları (hayvan deneylerinde )

Epoetin biosimuler ajanları: Epoetin alfa-epbx(zeta)'i (Retacrit, Pfizer) epoetin alfa ile biyobenzer olarak onaylanmıştır ( FDA-2017) (sc,iv) (Kalantar-Zadeh K.Am J Nephrol. 2017;45(3):235-247)

22.11.2019

TEŞEKKÜR EDERİM

Diğer protein yapılı ESA tipleri

• AMG144; Darbepoetin alfanın hiperglikolize türevidir. EPO reseptör afinitesi çok düşüktür.

• SEP (sentetik eritropoez proteini); Kovalent bağı ile birbirine bağlı iki polimerden oluşur. Etki süresi uzundur ve polimerlerin sayısına göre değişkenlik gösterir. 

Kochendoerfer GG. 2003; 299: 884‐887. 

EPO füzyon proteinleri;

EPO’nun karboksi ucunda ek peptid içerir.

‐GM‐CSF‐EPO; Erken eritropoez hedeflenmiştir. Anti‐EPO antikor oluşumu ve ciddi anemi gelişimi.

‐Fc‐EPO; IgG nin Fc fragmanı EPO molekülünün endostozunu engelleyerek metabolik stabilite sağlar. İnhaler kullanımı : Faz 1 aşamasında

‐CTNO 528 ; EPO‐mimetik antikor. Faz 1 çalışması: İV uygulama ile 22.günde maksimum Hg düzeyi. Anti‐EPO antikoru oluşumu yok

Dalle B.Blood. 2001.97:3776-3782.

Küçük moleküllü ESA

Protein Yapısında olmayanlarEPO reseptörünü indüklemektedir. 

Proc Natl Acad Sci 96: 12156-12161, 1999.

Ek slaytlar