esquizofrenia
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Universidad de ConcepciónEspecialidad en Psiquiatría
Facultad de Medicina
Los Genes de la Esquizofrenia
Dr. Leonardo GuzmánDepartamento de Fisiología
Introducción
La esquizofrenia afecta a cerca del 1% de la población mundial.
Sus causas aun no están claras (probablemente son muchas), pero se trataría de una enfermedad genética, independiente del ambiente o de factores culturales.
El descubrimiento de las drogas alucinógenas, hizo que se postulara la idea de que los mecanismos de alucinaciones de estas drogas y los de los pacientes esquizofrénicos eran similares.
Incluso se pensó que los paciente producen sus propias sustancias alucinógenas (que serían metabolizadas y excretadas en al orina).
Se describió a la serotonina como un neurotrasmisor involucrado en estas alucinaciones.
Dificultades para llegar a una explicación genética:Fenotipo impreciso.Presencia de muchas copias de genes involucrados.Presencia de factores de riesgo no genéticos
Evidencias Genéticas en Esquizofrenia
Kandel, 2004.
Cromosomas implicados en esquizofrenia
Por análisis genéticos se han propuesto algunos cromosomas como los que portadores de fallas genéticas:
Cromosoma 1: 1q21-q22.
Cromosoma 5: 5q33.2, 5p4.1 - 13.1.
Cromosoma 6: 6p, 6p24-22, 6q21-22.
Cromosoma 8: 8p21-p22.
Cromosoma 11: 11p15 (triptofano hidroxilasa, D4), 11q23 (D2).
Cromosoma 13: 13q14-q33 Cromosoma 10: 10p.
Cromosoma 15: 15q13-q15, 15q14 (7 nicotinic receptor).
Cromosoma 22: 22q
Cromosomas implicados en esquizofrenia
Owen, et al. 2005
La teoría de la dopamina:
• Henri Laborit, en 1950, uso clorpromazina para bloquear los efectos de la liberación de histamina en pacientes sometidos a anestesia. Detectó los efectos calmantes de esta droga.
• Luego, en 1951, se comprobó su efectividad en pacientes esquizofrénicos agitados o agresivos.
• Uno de los efectos secundarios de las drogas antisicóticas es la de inducir un síndrome parecido al Parkinson (deficiencia en dopamina) las drogas antisicóticas actuán antagonisando receptores dopaminérgicos.
• Probablemente en el origen de la enfermedad se encuentra un exceso de actividad de receptores daopaminérgicos.
• La efectividad de estas drogas esta relacionada con su afinidad por el receptor de dopamina.
• Por otro parte, las drogas que incrementan los niveles de dopamina (L-DOPA, cocaína, anfetamina), inducen episodios psicóticos parecidos a la esquizofrenia.
Similaridad estuctural entre clorpromacina y dopamina
Kandel, 2004.
ATPAMPc
i
D2
ATPAMPc
Dopamina
Mutaciones en gen D2: S311C
Mutaciones en gen D3: sitio Bal I (exon 1)
Mutaciones en gen D5: N351D y C335X
Dopamina activa a Receptores Acoplados a Proteína G.
D1, D5: GsD2, D3, D4: Gi
•Este receptor se ubica en el striatum, tuberculo olfatorio, hipotálamo, hipocampo, corteza cerebral, etc.
Sinápsis dopaminérgica
Fármacos relacionados con esquizofrenia y su lugar de accion
Kandel, 2004
• Las neuronas dopaminérgicas se encuentran organizadas principalmente en cuatro sistemas: tuberoinfundibular, nigrostriatal, mesolímbico y mesocortical.
• Importante en esquizofrenia: sist. Mesolímbico y mesocortical.
Sistemas Dopaminérgicos
Kandel, 2004
Modelo Neuroanatómico de Esquizofrenia
Kandel, 2004
La teoría de la serotonina
• LSD: genera efectos parecidos a los de la esquizofrenia.
• Fue descubierto que LSD y serotonina actúan como antagonistas sobre receptores de músculo.
• Por lo tanto, las alucinaciones pueden ser provocadas por bloqueo de la transmisión serotoninérgica. Deficiencia en serotonina.
• Efectos alucinogénicos también se podrían producir por exceso de este neurotrasmisor.
•Se postulo que existiría también la producción de alucinógenos “endógenos”.
Catecol-o-metiltransferasa (COMT):
• Cataliza la metilación de catecolaminas: dopamina, norepinefrina.
• Existe una forma asociada a la membrana y otra soluble.
• Expresada en neuronas y glia de la corteza prefrontal e hipocampo.• existe una variante val138 (valCOMT).
DISC1: disrupted in schizophrenia 1.
Es expresado en áreas del cerebro alteradas en esquizofrenia y otras alteraciones siquiátricas.
Codifica para una proteína de alrededor de 93,9 kDa.
Su función es desconocida pero se sabe que estaría asociada a otras proteínas que forman parte:
del citoesqueleto (MAP1A, MIPT3),de los centrosomas (NUDE, NUDEL), y que son factores de transcripción (ATF4 y ATF5).
Formaría parte de la maquinaria celular para diversas funciones: transporte intracelular, migración celular, señalización neuronal y control de la expresión génica.
Su expresión sería crucial para el desarrollo del hipocampo.
La expresión de una proteína DISC1 truncada implica una alteración en su localización subcelular: no se asocia al citoesqueleto. Esto causa un crecimiento disminuido de las neuritas.
Implicancias en conectividad neuronal y plasticidad sináptica
Ozeki et al., 2003
Interacción de DISC1 con proteínas del citoesqueleto.
MAP2, proteína asociada a microtúbulos.
Brandon et al, 2005
DISC1 se relaciona con ubicación y forma de las neuronas y con la orientación de las neuritas
Neuronas del giro dentado (GCL)SGZ: subgranular zone Kvajo et al, 2008
Knock out para DISC-1
Kvajo et al, 2008
Alteracines en el comportamiento de Knock out para DISC-1
Kvajo et al, 2008
PDE4B: fosfodiesterasa de cAMP. Enzima que termina la señal generada por la generación de cAMP (adenilil ciclasa). Este segundo mensajero esta involucrado en memoria aprendizaje y estados de animo. El antidepresivo Rolipram es un inhibidor de la PDE4.
Fosfodiesterasa
PDE4B interacciona con la proteína DISC1.
Ambas proteínas están asociadas a las mitocondrias.Su unión es dinámica y responde también a los niveles de cAMP existentes.
PDE es activada por PKA en respuesta a las alzas en la concentración de cAMP (mecanismo de desensibilización).
La alteración funcional de PDE4 y DISC1 pueden predisponer a esquizofrenia.
Jeon et al., 2007
Regulator of G-protein Signalling 4, RGS4
GDP
Pi
GTP
R
GDP
R
GDP
GDP
Toxina del cólera
RGS
Toxina Pertussis
Efectores
Efectores
GTP
GDP
GDP
GDP
Pi
GTP
GTP
R
GDP
R
GDP
GDP
R
GDP
R
GDP
GDP
GDP
GDP
Toxina del cólera
RGS
Toxina Pertussis
Efectores
Efectores
GTP
GDP
RGS4:
De las 19 formas de RGS es la más expresada en el cerebro.
Importante en diferenciación neuronal.
En estudios de expresión de mRNA se encontró disminuida su expresión en pacientes con esquizofrenia.
Los Distintos Tipos de Proteínas G
Receptor de Glutamato
Receptor de Glutamato
Receptor metabotrópico:
mGluR1… mGluR8
Receptor ionotrópico: NMDA, AMPA, kainato
Na+ / Ca2+
Se ha detectado una disminución en la expresión de receptores de glutamato (AMPA y kainato) en ciertas zonas de la corteza
• Phenicyclidine y ketamine: causan un síndrome sicótico, parecido a la esquizofrenia y promueven la aparición de varios aspectos de esta enfermedad.• Estos fármacos son bloqueadores de receptores NMDA (NMDR).• La hipofunción de receptores NMDA tendría participación en esquizofrenia.
NRG1: neuregulina 1, es un gen que regula la expresión de subunidades de NMDAR. Se encontraría alterado en casos de esquizofrenia.
DTNP1: dysbindin, es una proteína que se concentra en terminales presináticos glutamatérgicos uniéndose a proteínas de tráfico vesicular como SNAP y sinapsina 1. Su expresión se encuentra disminuida en corteza prefrontal e hipocampo en esquizofrenia.
G72: proteína que activa la vía metabólica de glutamato. Ha sido asociado con riesgo de esquizofrenia y de desordenes bipolares.
Apoptosis:
Proceso en el cual una célula desarrolla un programa molecular que determina su muerte.Esto va acompañado de cambios morfológicos:
Condensación de la cromatinaDegradación del DNAFragmentación del núcleoContracción celular con formación de vesículas
apoptóticas.
Apoptosis en la Esquizofrenia
Las razones de por qué se desencadena la apoptosis pueden ser:
En tejidos en general:•Homeostasis tisular: no se produce en el tejido nervioso.•Diferenciación y desarrollo. •Acción del sistema inmunológico.•Daño celular.
En tejido nervioso:•Ausencia de factores neurotróficos.•Sobreestimulación de receptores de glutamato.•Stress oxidativo.•Toxinas.
Se describe una vía extrínseca y una intrínseca.
La extrínseca involucra la activación de receptores de que se acoplan a proteínas adaptadoras y caspasas.
La intrínseca es característica de stress oxidativo acompañado con daño en el DNA, activación de p53 y la participación de la mitocondria.
Caspasas: son las proteasas que ejecutan la muerte de la célula.
Fueron identificadas primero en C. elegans y luego en humanos.Su nombre deriva del hecho de que estas proteasas usan un residuo de Cisteina (Cys) para realizar un ataque nucleofílico a una Asparragina (Asp).Son activadas por proteolisis.En su forma activa forman un heterodímero con dos sitios activos.
Inactiva
Activa
Apoptosis en la Esquizofrenia
Glantz et al, 2005
Cambios en la Morfología Celular
Glantz et al, 2005
Apoptosis en la Esquizofrenia
Procesos Apoptóticos Focalizados
Glantz et al, 2005
Elevada expresión de proteínas proapoptóticas en pacientes con esquizofrenia (Bax).Actividad antiapotótica reducida (Bcl-2).
Sin embargo: post-mortem existe menor expresión de caspasa-3.
Otras Enzimas
Triptófano hidroxilasa (TPH): participa en la síntesis de serotonina
Transportador de dopamina (DAT)
CONCLUSIONES
Los procesos de comunicación celular, en sus aspectos hormonales y regulatorios intracelulares están fuertemente involucrados en la génesis molecular de la esquizofrenia y otras enfermedades mentales.
El conocimiento detallado de la biología molecular de la esquizofrenia permitirán realizar una intervención dirigida a las cusas moleculares de esta.
Nuevas herramientas genéticas computaciones darán nuevas evidencias acerca de la variedad de blancos moleculares en los cuales enfocar la terapéutica.
Incremento de la concentración de cAMP luego de la estimulación con serotonina