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UNIVERSITÉ LAVAL

Faculté des Sciences et de GénieDépartement de Mathématiques et de Statistique

ESSAI-STAGEPrésenté à la Faculté des études Supérieures de l’Université Laval dansle cadre de la maîtrise en Statistique pour l’obtention du grade de :

Maître ès SciencesSpécialité Biostatistique

Statines et évolution d’uncancer superficiel de la vessie

L’effet de l’exposition

Présenté parModou Sene

Directeur : Thierry DuchesneCo-directeur : Vincent Fradet

2012

c© modou sene

Remerciements

Arrivé au terme de la rédaction de ce travail, il m’est particulièrement agréable d’ex-

primer ma gratitude, mes reconnaissances et mes sincères remerciements à tous ceux

qui, par leur enseignement, leur soutien et leurs conseils, m’ont aidé à y parvenir.

Je tiens dans un premier temps à remercier mon superviseur, le professeur Thierry

Duchesne, d’abord de m’avoir fait confiance et d’avoir cru en moi pour une collabora-

tion ; qui d’ailleurs a été d’une grande aide pour moi tout au long de cette maîtrise.

Sa gentillesse, sa disponibilité, son soutien pédagogique et financier surtout, ainsi que

la qualité de son encadrement m’ont permis de réaliser ce travail dans les meilleures

conditions, et de profiter pleinement de cette expérience combien importante.

Je tiens aussi à remercier mon co-directeur, Dr Vincent Fradet qui m’a honoré de sa

confiance en m’acceptant au sein de son laboratoire au centre de recherche du CHUQ

Hôtel-Dieu Québec et d’avoir co-dirigé cet essai. Promoteur de ce projet, il m’a permis

de mener un travail de recherche dans un esprit scientifique rigoureux, mais stimulant.

Malgré son volume de travail, il a toujours été à l’écoute, disponible, prêt à répondre à

toutes les questions et à apporter de précieuses remarques ou suggestions pour l’avan-

cement du projet. Il m’a donné l’occasion également de mieux me familiariser avec la

manipulation de grandes bases de données. Son écoute attentive, sa disponibilité, son

soutien financier, la documentation fournie, ainsi que ses vastes connaissances dans sa

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spécialité, m’ont été d’une aide précieuse. Je lui adresse mes plus sincères remercie-

ments.

Je tiens à témoigner ma reconnaissance, et ma gratitude à André Caron pour le temps

qu’il a consacré à la relecture des codes de programmation, à l’explication du projet. Par

sa maîtrise du projet, ses connaissances et aptitudes en programmation, sa simplicité

et sa disponibilité, il m’a aidé à comprendre le projet et à réaliser certaines analyses.

Merci André de tes précieux conseils, remarques, suggestions et solutions.

Merci également aux professionnels de recherche, agents administratifs et autres étu-

diants rencontrés au centre de recherche du CHUQ Hôtel-Dieu Québec.

Enfin, je remercie tous les enseignants, parents, amis et camarades de promotion pour

leurs apports, amours et soutiens multiples.

c© modou sene Ulaval_2012 ii

Table des matières

Remerciements i

Liste des tables v

Liste des figures vi

Notations vii

Résumé ix

Introduction 1

I Le cadre théorique 3

1 Cancer de la vessie, statines 41.1 Le cancer de la vessie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.1.1 La vessie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.1.2 La maladie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.1.2.1 Facteurs de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.1.2.2 Signes, symptômes, diagnostic . . . . . . . . . . . . . . 61.1.2.3 Pathologie et stadification du cancer de la vessie . . . . 71.1.2.4 Traitement - interventions . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.2 Les statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2.1 Propriétés et mécanisme d’action des statines . . . . . . . . . . 101.2.2 Les statines utilisées dans l’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.3 Description de l’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.3.1 Devis et population d’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.3.2 Outils et méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2 Modèle semi-paramétrique en analyse de survie 152.1 Rappels et définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.1.1 Censure et troncation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172.1.2 Fonctions essentielles à une analyse de survie . . . . . . . . . . . 18

2.2 Le modèle de risques proportionnels de Cox . . . . . . . . . . . . . . . 192.2.1 Le modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202.2.2 Rapport de risques, hypothèses et interprétation des coefficients

du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202.2.3 Modèle de Cox avec covariables dépendant du temps d’évènement 222.2.4 Estimations et inférences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.2.4.1 Estimation des coefficients β par max de vraisemblance 242.2.4.2 Estimation de h0(t) et S(t) . . . . . . . . . . . . . . . 262.2.4.3 Tests et intervalles de confiance . . . . . . . . . . . . . 26

2.2.5 Ajustement d’un modèle de Cox . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262.2.5.1 Validation a posteriori des hypothèses du modèle . . . 26

2.2.5.1.1 Forme fonctionnelle . . . . . . . . . . . . . . . 262.2.5.1.2 Hypothèse de proportionnalité . . . . . . . . . 272.2.5.1.3 Modèle stratifié . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2.2.5.2 Vérification de l’ajustement du modèle . . . . . . . . . 28

II Analyses et résultats 29

3 Variables et analyse descriptive 303.1 Les variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.1.1 Les variables d’issue et leurs définitions . . . . . . . . . . . . . . 303.1.2 Les covariables retenues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.2 Modélisation de la variable statine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323.2.1 L’approche densité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333.2.2 Moyennes mobiles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343.2.3 Demi-vie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.3 Caractéristiques des patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4 Modélisation de l’effet statine 384.1 Vérification des hypothèses et ajustement du modèle aux données . . . 38

4.1.1 Forme fonctionnelle et hypothèse de proportionnalité . . . . . . 384.1.1.1 Forme fonctionnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384.1.1.2 Hypothèse de proportionnalité . . . . . . . . . . . . . . 40

4.1.2 Ajustement global du modèle aux observations . . . . . . . . . . 414.2 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.2.1 Effet des statines sur la récidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414.2.2 Effet des statines sur la progression des tumeurs . . . . . . . . . 424.2.3 Effet des statines sur le décès toutes causes . . . . . . . . . . . . 43

Conclusion - Discussion 44

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Bibliographie 56

Annexe 56

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Liste des tableaux

1.1 Caractéristiques des statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.2 Caractéristiques pharmacocinétiques des statines . . . . . . . . . . . . 11

4.1 Décès : forme fonctionnelle âge, cds et nbr_hosp . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 Selction des cohortes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623 Caractéristiques des patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634 Risques relatifs (RR) pour la récidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645 Risques relatifs (RR) pour la progression . . . . . . . . . . . . . . . . . 646 Risques relatifs (RR) pour le décès toutes causes . . . . . . . . . . . . . 647 Récidive : test global de nullité des coefficients . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658 Progression : test global de nullité des coefficients . . . . . . . . . . . . . . . . 659 Décès : test global de nullité des coefficients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6510 Extrait du codes SAS pour l’issue décès . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6611 Codes SAS pour l’issue décès (suite) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6712 Codes SAS pour l’issue décès (suite et fin) . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Table des figures

1.1 Options thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.1 Exemple : censure et troncation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

1 Classification TNM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572 Stadification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573 Tumeur - ganglion - métastase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574 Récidive : forme fonctionnelle âge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585 Récidive : Transformation de âge en âge2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586 Progression : forme fonctionnelle âge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587 Progression : forme fonctionnelle âge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 Décès : forme fonctionnelle âge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589 Décès : forme fonctionnelle nbr_hosp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5810 Récidive : HP pour âge2 avec les résidus de Schoenfeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5911 Récidive : HP pour le sexe avec les résidus de Schoenfeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5912 Progression : Hypothèse de proportionnalité pour le sexe avec LLS . . . . . . . . . . . . 5913 Progression : Hypothèse de proportionnalité pour l’âge avec le processus du score . . . . 5914 Progression : HP pour âge avec les résidus de Schoenfeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5915 Progression : HP pour le sexe avec les résidus de Schoenfeld . . . . . . . . . . . . . . . . 5916 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour l’âge avec LLS . . . . . . . . . . . . . . . . 6017 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour l’âge avec les résidus de Schoenfeld . . . . . 6018 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour le sexe avec LLS . . . . . . . . . . . . . . . 6019 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour le sexe avec le processus du score . . . . . . 6020 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour le sexe avec les résidus de Schoenfeld . . . . 6021 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour le cds avec les résidus de Schoenfeld . . . . 6022 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour hosp avec LLS . . . . . . . . . . . . . . . . 6123 Décès : Hypothèse de proportionnalité pour hosp avec les résidus de Schoenfeld . . . . . 6124 Pondération pour les 30 jours pour chaque approche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Abréviations

1. AIC : Akaike information criterion (Critère d’Information d’Akaike)

2. BCG : Bacille Calmette-Guérin

3. CDS : Chronical diseases score

4. CHUQ :Centre hospitalier universitaire du Québec

5. CIM : Classification internationale des maladies (en anglais ICD International Statistical Clas-sification of Diseases and Related Health Problems)

6. CPS : Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques

7. CrCHUQ : Centre de recherche du centre hospitalier universitaire du Québec

8. CRCEO : Centre de recherche clinique et évaluative en oncologie

9. DVk : demi-vie de k jours

10. HDL : High Density Lipoproteins (lipoprotéines de haute densité)

11. HMG-CoA : 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme A réductase

12. IMC : Indice de masse corporelle

13. LDL : Low Density Lipoproteins (lipoprotéines de base densité)

14. LLS : log−log[S(t)]

15. MMA :Moyenne mobile arithmétique

16. MMP :Moyenne mobile pondérée

17. MME :Moyenne mobile exponentielle

18. OMS : Organisation mondiale de la santé

19. RAMQ : Régie de l’Assurance Maladie du Québéc

20. RTUTV :Résection transurétrale d’une tumeur de la vessie

21. SQL : Structured Query Language (langage de requête structurée en français)

22. TG : Triglycerides

23. TNM :T=Tumeur, N = ganglion (Node en anglais), M = Métastase

24. TR : Toucher rectal

25. TVIM :Tumeurs de la vessie infiltrant le muscle

26. TVNIM :Tumeurs de la vessie sans infiltration du muscle de la vessie

27. UICC : Union for International Cancer Control (Union internationale contre le cancer)

Résumé

Les statines sont des médicaments qui font baisser le "mauvais" cholestérol du corps

humain. Depuis leur découverte aux alentours de 1970, ils n’ont cessé de voir leur utili-

sation augmenter. Différentes études en prévention primaire et en prévention secondaire

ont démontré des effets préventifs des statines pour les maladies cardiovasculaires, le

diabète, certains cancers (prostate, langue, œsophage, sein, etc.). Pour le cancer de la

vessie, les résultats actuels n’évoluent pas dans le même sens. Dans l’essentiel de ces

investigations, la définition de l’exposition n’est pas la même, et l’hétérogénéité des

cohortes constitue souvent une limite de l’étude.

Notre objectif est d’étudier l’effet d’une prise d’une statine en intervention secondaire

sur une évolution (la récidive des tumeurs, la progression des tumeurs vers le muscle de

la paroi vésicale, le décès toutes causes confondues) d’un cancer superficiel de la vessie.

Nous avons utilisé une étude observationnelle, rétrospective basée sur une population

de 3 037 patients identifiés à partir de bases de données de la Régie de l’Assurance

maladie du Québec (RAMQ) entre le 1 juillet 1995 et le 31 mars 2002. Un modèle de

Cox avec des variables dépendantes du temps est utilisé pour estimer le risque relatif

(RR). Pour la variable d’exposition, nous avons utilisé plusieurs approches de modéli-

sation (dichotomique, avec la densité, avec les moyennes mobiles, la demi-vie). Enfin

pour chaque issue, nous avons utilisé le critère AIC pour identifier le meilleur modèle.

Introduction

L’Aide-mémoire N 297 publiée par L’Organisation mondiale de la santé (OMS) en fé-vrier 2012 1, énonce qu’en 2008 le cancer était responsable d’environ 13% de la mortalitémondiale, soit 7.6 millions d’individus. Selon les prévisions de la même source, en 2030,le nombre de décès attribuables aux cancers atteindra la barre des 13.1 millions depersonnes à travers le monde. Avec ces chiffres, nous constatons qu’en moins d’un quartde siècle, le nombre de décès liés aux cancers va presque doubler.L’édition 2012 des statistiques canadiennes sur le cancer [pages 7-10] (2) prévoit unehausse du nombre de nouveaux cas de cancers diagnostiqués au Canada. Selon ces pré-visions, en moyenne 500 personnes par jour recevront le diagnostic d’un cancer. Dansce lot, 200 mourront de la maladie, soit presque la moitié. Pour le cancer de la vessie,le nombre de nouveaux cas est estimé à 7800, dont 4300 hommes (soit 55.1%). Ces pré-visions estiment que 2100 (dont 670 femmes, soit 32 %) des cas prévalent en mourront.En face de telles projections, il nous semble urgent de mener des investigations, qui cer-tainement, permettront de mieux cerner les facteurs de risque et les effets préventifs ouprotecteurs. Or des facteurs liés à l’alimentation (trop de gras), aux habitudes de vie (lasédentarisation, la cigarette, l’alcool), à la génétique et au milieu de vie (géographiqueou professionnel) sont souvent ciblés comme facteurs pronostiques de la maladie. Cettefaçon de vivre, surtout dans les pays industrialisés, explique en partie ou totalementcertains changements de la morphologie de l’état de santé des personnes (l’obésité, IMCélevé, excès de mauvais cholestérol dans le sang). Selon le site québécois des maladies ducœur 2, près de 40% de la population canadienne adulte affiche un taux de cholestérolélevé. Cette même source estime qu’environ 10 millions d’adultes canadiens ont un tauxde cholestérol plus élevé que les cibles recommandées.Pour traiter cet excès de mauvais cholestérol dans le sang, on utilise généralement unefamille de médicaments appelée les hypolipidémiants [médicaments dont l’action théra-peutique est de réduire les lipides (triglycérides et/ou cholestérol) du sang]. Les statinesou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, depuis leur apparition dans les années 70,ont vu au travers d’essais randomisés et de méta-analyses leurs effets préventifs prouvés

1. http :www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/index.html2. http ://www.fmcoeur.qc.ca/site/c.kpIQKVOxFoG/b.3669779/k.BC38/Accueil.htm

pour les maladies cardio-vasculaires (9) et pour certains cancers [sein (11), œsophage(59), prostate (26), estomac (59)]. Pour le cancer de la vessie, en plus de la discordancenotée au niveau des résultats des études [certaines études soutiennent un effet protec-teur (17) et (34), alors que d’autres suggèrent le contraire (59)], on constate le plussouvent que l’effet d’une prise de satines sur le cancer de la vessie est non significatif(35), (32). Avec les différents résultats des quelques rares études s’intéressant à l’effetdes statines sur le cancer de la vessie, il apparaît quil n’y a pas eu de réelles preuvesexpérimentales, biologiques permettant détablir des recommandations solides sur l’effetanticancer des statines. Dans la plupart des études épidémiologique actuelles, on noteune variation très importante dans la définition de l’exposition, une hétérogénéité descohortes (patients avec des tumeurs superficielles, infiltrantes, ou qui se métastasentdans la même cohorte). Ce document va tenter d’apporter une contribution à cettequestion qui demeure en suspens, mais nous allons mener notre investigation avec unecohorte de patients avec un cancer superficiel de la vessie.L’objectif du présent travail est d’étudier l’effet d’une prise d’une statine en interventionsecondaire sur une évolution d’un cancer superficiel de la vessie. Cet objectif généralsera scindé en trois sous-objectifs, à savoir quel est l’effet de la prise d’une statine surla récidive des tumeurs ; son effet sur la progression des tumeurs vers le muscle de laparoi vésicale ; et enfin son effet sur le décès toutes causes confondues.Puisque dans la plupart des cas, les études s’intéressant au lien entre statines et cer-tains cancers suggèrent un effet protecteur, nous postulons qu’une prise d’une statinediminue le risque de récidive et de progression des tumeurs et augmente la durée desurvie des patients atteints d’un cancer superficiel de la vessie.

c© modou sene Ulaval_2012 2

Première partie

Le cadre théorique

3

Chapitre 1

Cancer de la vessie, statines

1.1 Le cancer de la vessie

Selon les statistiques de la société canadienne du cancer (8, pp. 10 - 12), 7800 nouveauxcas de cancer de la vessie, dont 5800 hommes et 2000 femmes seront diagnostiqués auCanada en 2012. Le nombre de décès spécifiques au cancer de la vessie parmi tous lescas prévalent est estimé à 1450 et 670 respectivement pour les hommes et les femmes. Lecancer de la vessie est le quatrième cancer en termes d’incidence au Canada (5.9 % detous les cas incidents sauf ceux relatifs aux cancers de la peau autre que le mélanome),après celui de la prostate (27.2%), des poumons (13.6%), du côlon et du rectum (13.3%).Il est la septième cause de décès de tous les cancers (3.6 %) après le cancer des poumons(27.2 %), du côlon et du rectum (12.7 %), de la prostate (10 %), du pancréas (5.4 %),de la leucémie (3.8 %) et le lymphome non hodgkinien (3.8 %).Quels sont les facteurs à risque ? Quels sont les signes, les symptômes et les stadesde la maladie ? Quels sont les moyens de diagnostic et les traitements utilisés ? Pourrépondre à ces questions, nous décrirons d’abord l’anatomie structurelle et fonctionnellede la vessie, avant de faire un bref résumé sur la maladie.

1.1.1 La vessie

La vessie est un organe de l’appareil urinaire qui possède la capacité de se gonfleret de se rétracter. Elle peut contenir entre 400 et 700 millilitres d’urine et est logéedans la partie inférieure de l’abdomen. Chez l’homme, le rectum est juste derrièrela vessie et la prostate se situe en dessous de celle-ci. Chez la femme, l’utérus et le


vagin se tiennent entre la vessie et le rectum. La vessie a une fonction de réservoir etune fonction d’évacuation. Elle reçoit l’urine produite par les reins via l’uretère, puisl’élimine au cours de la miction par l’urètre après l’avoir stockée.

1.1.2 La maladie

Le cancer de la vessie est un cancer qui se forme dans les cellules épithéliales de lavessie et correspond à une prolifération de cellules anormales qui s’accumulent dans lestissus de la vessie pour former une tumeur. Environ 90% des tumeurs vésicales sont destumeurs transitionnelles, 5 à 10% sont de type épidermoïde et une faible proportion,moins de 2%, sont de type adénocarcinome et autres types rares. Ces tumeurs vésicalesqui se limitent à la couche de cellules qui revêtent la paroi interne de la vessie sontdites urotheliales, c’est-à-dire relatives à l’urothélium (revêtement interne des parois dela vessie). Toutefois, les tumeurs peuvent envahir le muscle de la paroi vésicale (cancerinvasif) ou d’autres parties du corps voisines de la vessie (métastase). Au diagnostic,70% des tumeurs de la vessie sont des tumeurs superficielles. Selon Soloway et al (54,p. 141-237), Vogelzang et al (60, p. 355-542) et Monge (44, p. 267), dans 60 à 70%, cestumeurs superficielles récidivent et leur progression vers des tumeurs qui envahissent lemuscle en devenant potentiellement métastatiques est observée dans 20 à 30% des cas.Le pronostic d’un cancer de la vessie dépend du grade (il est relatif à l’importance desanomalies des cellules présentes dans la tumeur, le grade étant d’autant plus élevé queles cellules de la tumeur sont anormales) et du stade [il détermine la profondeur atteintepar les racines de la tumeur dans la paroi vésicale, ou même l’extension de celle-ci àdes organes voisins de la vessie ou éloignés (métastase)].

1.1.2.1 Facteurs de risque

Dans la littérature scientifique, il est prouvé que le risque de cancer de la vessie esttrès élevé chez les fumeurs ou les grands buveurs d’alcool (48) et (19). On peut noterque le système urinaire qui comprend entre autres les reins, les uretères, la vessie etl’urètre contribuent à l’élimination des déchets du corps sous forme d’urine. L’élimina-tion des substances toxiques du tabac par les urines via la vessie peut provoquer desdégâts importants au niveau de cet organe. Certaines infections chroniques de la vessie(bilharziose urinaire) et certaines expositions professionnelles (à l’arsenic, aux aminesaromatiques utilisées dans les industries du caoutchouc, de l’aluminium, du textile etdes matières synthétiques) constituent des facteurs de risque au cancer de la vessie(19). Le risque de développer un cancer de la vessie augmente avec l’âge (la plupart des



cas sont diagnostiqués chez les personnes de plus de 60 ans) (45), le sexe (les hommesprésentent un risque sensiblement plus grand que les femmes) et des antécédents fami-liaux (certains types de cancers de la vessie sont liés à des mutations dans la structuregénétique (ADN) des cellules du corps, qui peuvent se transmettre de génération engénération) (21), (20). D’autres facteurs de risque comme la consommation régulièrede café ou de sucreries artificielles sont souvent évoqués sans que l’on puisse fournirréellement la preuve de la toxicité de ces produits.

1.1.2.2 Signes, symptômes, diagnostic

Les symptômes suivants sont associés à une manifestation d’un cancer de la vessie :hématurie (présence de sang dans les urines surtout en l’absence d’infection urinaire),besoin fréquent d’uriner, besoin urgent d’uriner, incapacité d’uriner et brûlure ou dou-leur pendant la miction. Bien que ces derniers symptômes soient associés à d’autresmaladies, leur présence doit pousser à la consultation d’un spécialiste. En fonction ducontexte et des caractéristiques du patient, le spécialiste aura recours soit à :Un examen physique. C’est un examen qui permet au médecin de rechercher toutsigne permettant d’identifier la présence d’un cancer de la vessie. Il peut faire un tou-cher rectal (TR), une palpation de l’abdomen ou un examen pelvien bimanuel pour lafemme.Examen cytologique des urines. Il permet d’observer les cellules libérées par lerevêtement de la vessie dans l’urine et de déterminer s’il y a ou non présence de tu-meurs malignes. En complément de la cytologie urinaire, de récentes méthodes ont étédéveloppées en biologie moléculaire. Nous citons : le BTA (Bladder Tumor Antigen), ladétermination de la matrice protéique urinaire (NMP22), examen immunocytologique(ImmunoCyt), UroVysion (60, pp. 403-410), (49, p. 148).Analyse sanguine. Elle indique si les organes fonctionnent correctement à travers laqualité et l’apparence des différents types de cellules sanguines.Cystoscopie. Elle permet d’observer l’intérieur de la vessie à l’aide d’un cystoscope(dispositif optique). Cet examen de référence est le plus important, puisqu’il permetd’évaluer la taille, le volume, l’unicité, l’emplacement et le mode de croissance des tu-meurs.Biopsie. La biopsie est utilisée pour établir avec certitude un diagnostic d’un cancerde la vessie. Typiquement, elle se fera au moment de la résection transurétrale d’unetumeur de la vessie (RTUTV) qui établit le diagnostic du cancer de la vessie. Cetteprocédure consiste à prélever du tissu ou des cellules de la vessie enfin de les analyseren laboratoire. Les résultats des analyses indiqueront ou non une présence de cellulescancéreuses.Techniques d’imagerie. Elles permettent d’avoir un examen approfondi des tissus,



des organes et des os. Comme technique utilisée, nous citons la radiographie, l’écho-graphie, la tomodensimétrie (TDM), l’imagerie par résonnance magnétique (IRM), etc.Avec ces différentes techniques, on obtient des images pouvant fournir des informationssur la taille, la forme et l’emplacement d’une tumeur et surtout sur la stadificationtumorale clinique.

1.1.2.3 Pathologie et stadification du cancer de la vessie

Les informations relatives à la taille, au nombre, au volume et à l’emplacement de latumeur permettent de quantifier l’agressivité de la maladie (stade, grade). La combi-naison de cette stadification du cancer de la vessie et de certaines caractéristiques dupatient (âge, récidive, progression, etc.) permettent généralement d’identifier, de choisirun traitement adéquat et de faire des pronostics sur différentes issues liées à la maladie(récidive, progression, survie spécifique, décès toutes causes confondues). Il existe plu-sieurs classifications portant sur la nature et la forme de la tumeur. La classificationla plus utilisée est celle du système T.N.M. de l’American Joint Committee on Cancer.Cette dernière est basée sur la combinaison de T, taille de la tumeur et invasion destissus avoisinants ; N, atteinte des ganglions lymphatiques et M, propagation du cancera un autre organe du corps (métastases).T (Tumor ou tumeur) : elle donne des informations sur l’extension locale de la lésiondans la paroi de la vessie. Elle est suivie d’un chiffre allant de 0 à 4 pour décrire l’impor-tance de l’extension de la lésion. Plus ce chiffre est élevé, plus il y a une augmentationde la tumeur. On utilise une biopsie, un RTUTV pour la détermination du stade de latumeur.N (Nodes ou ganglions) : la lettre N suivie d’un chiffre allant de 0 à 3 indique toutepropagation du cancer vers les ganglions lymphatiques situés près de la vessie et si lesganglions touchés sont fixés à d’autres structures anatomiques. Les techniques utiliséessont basées sur l’imagerie.M (Metastasis ou métastases) : elle est suivie d’un 0 ou d’un 1 pour indiquer si ouiou non le cancer s’est propagé à des organes distants. Cette caractéristique est mesuréeà l’aide des techniques d’imagerie.Une fois que le diagnostic est confirmé, il faut déterminer le stade et le grade de lamaladie. Le stade correspond à la profondeur de la pénétration de la tumeur dans laparoi vésicale. Les stades sont exprimés par un chiffre allant de 0 (le moins avancé) à 4(le plus avancé). Moins le stade est avancé, meilleur est le pronostic. Le grade est basésur la différence d’aspect des cellules tumorales par rapport aux cellules normales dela vessie. Il permet d’évaluer la vitesse à laquelle les cellules se divisent et leur degréd’envahissement.Grade G1 : bas grade. Il s’agit d’une tumeur dont la croissance est lente et associée



à un risque de propagation moins élevé.Grade G2 : grade modéré.Grade G3 : haut grade. Leur croissance est rapide et le risque de propagation esttrès élevé.La RTUTV donne des informations relatives au grade de la tumeur. Dans les tableaux1, 2, 3 page 57, on a la classification TNM 2009 de l’Union for International CancerControl (UICC) et la stadification de la maladie (1) 1. On classe également les tumeursde la vessie en deux grands sous-groupes : les tumeurs de la vessie avec infiltrationdu muscle (TVIM) et les tumeurs de la vessie non infiltrantes du muscle de la vessie(TVNIM). Les tumeurs de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), pT2a/T2b et pT3représentent 20 % des cas. Les tumeurs pT4 ne comptent que pour 10 % des cas diag-nostiqués. Elles touchent les couches profondes du tissu de la vessie et elles peuventenvahir la graisse ou les organes voisins. Elles sont plus dangereuses que les tumeurssuperficielles, car elles métastasent plus souvent et plus précocement. Les tumeurs devessie non infiltrantes du muscle (TVNIM) sont des tumeurs superficielles, pTa (Tu-meur papillaire non invasive), pTis (carcinome in situ, tumeur plane) ou pT1 (Tumeursenvahissant le chorion), qui se développent à partir de la muqueuse de la paroi vésicale(voir figures 2,1, 3 page 57).

1.1.2.4 Traitement - interventions

Les tumeurs de la vessie malignes sont le plus souvent superficielles. Cependant ellespeuvent parfois atteindre les couches profondes de la vessie, à savoir le muscle. L’in-tervention dépendra du sujet et des caractéristiques de la maladie (voir figure 1.1 2).Pour les TVNIM (Ta, T1 et CIS) à faible risque de progression, un traitement localpermettant de retirer la tumeur par intervention chirurgicale est utilisé. La résectiontransurétrale de tumeurs de la vessie (RTUTV), en plus de son intérêt diagnostique, estle premier traitement appliqué aux tumeurs non infiltrantes. Dans le cas de tumeurs àhaut risque de récidive, cette intervention est combinée avec un traitement complémen-taire délivré localement dans la vessie (traitement adjuvant intravésical) pour réduirele risque de récidive ou de progression de la tumeur. Avec cette chimiothérapie intravé-sicale, l’agent est instillé dans la vessie peu de temps après la résection endoscopiqueinitiale. Il est souvent utilisé comme traitement de maintient par la suite. Cette inter-vention permet de prévenir l’implantation des cellules tumorales immédiatement aprèsrésection endoscopique de la tumeur vésicale. Des agents tels que la Mitomycine C -MMC (le plus utilisé), valrubicine, épirubicine, doxorubicine, Bacille de Calmette et

1. http://www.arcagy.org/infocancer/localisations/rein-et-voies-urinaires/cancer-vessie/formes-de-la-maladie/les\discretionary-differents-stades.html

2. extraite présentation du Dr Fradet et al. RQRUM - Montréal 12 juin 2007


http://www.arcagy.org/infocancer/localisations/rein-et-voies-urinaires/cancer-vessie/formes-de-la-maladie/les\discretionary -differents-stades.html

http://www.arcagy.org/infocancer/localisations/rein-et-voies-urinaires/cancer-vessie/formes-de-la-maladie/les\discretionary -differents-stades.html

1.2 Les statines

Figure 1.1 – Options thérapeutiques

Guérin - BCG, etc. sont instillés localement dans la vessie immédiatement après unRTUTV.Il est généralement recommandé une cystectomie radicale aux patients qui ont unetumeur de haut grade surtout des tumeurs musculaires infiltrantes T2 et T1 de hautgrade réfractaires au traitement intravésical comme le BCG. Une cystectomie radicaleconsiste à l’ablation complète de la vessie ainsi que du tissu adipeux et du péritoinepérivésical, de la prostate et des vésicules séminales chez l’homme. Pour la femme, il ya une exentération pelvienne antérieure. Il y a ablation de la vessie ainsi que du tissuadipeux et du péritoine périvésical, de l’utérus et de son col, de la voûte vaginale anté-rieure, de l’urètre et des ovaires. Une chimiothérapie néoadjuvante peut être administréeavant une cystectomie ou une radiothérapie définitive. Pour les sujets inaptes pour lacystectomie totale ou qui désirent conserver leur vessie, ils peuvent être traités avecrésection répétée et traitement intravésical répété. Une combinaison d’une RTUTV, ra-diothérapie, chimiothérapie utilisant comme protocole de protection vésicale avec destumeurs infiltrantes le muscle peut être envisagée (49, pp.150-156).Pour le cas d’un cancer qui s’est métastasé, du fait qu’il est difficile de retirer toutela tumeur par intervention chirurgicale locale, l’intervention consiste à atteindre cescellules par une chimiothérapie par voie intraveineuse.

1.2 Les statines

Selon la version 2010 du CPS (14, p. 1295) et Eric Bruckert (18), la première statine(inhibiteur 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase) a été iso-lée dans une culture Penicillinum citrinum et s’est d’abord appelée Compactine, puis


1.2 Les statines

mévastatine. La découverte de la Compactine par le biochimiste et microbiologiste ja-ponaisAkira Endo en 1976 et celle obtenue de façon indépendante par Brown à partird’une culture de Penicillinum brevicompactum a permis le développement d’une nou-velle classe d’agents hypolipidémiants, les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl(HMG-CoA) coenzyme A réductase. Cette découverte lui a valu le prix Albert Laskerpour la recherche médicale clinique en 2008. La lovastatine (mévinoline) a été décou-verte par Alberts à partir d’une souche différente de levure, Aspergillus terreus (12).La simvastatine a été obtenue en 1984 par synthèse chimique partielle, par ajout d’unsecond radical méthyl à la lovastatine. La pravastatine, puis la fluvastatine, premierinhibiteur de l’HMG-CoA réductase entièrement synthétique, puis l’atorvastatine et lacérivasatatine. L’avancée thérapeutique apportée par les statines vient essentiellementdes résultats obtenus dans les grandes études de prévention, notamment pour les mala-dies cardio-vasculaires. Cette famille de médicaments, depuis qu’elle a été formellementétablie grâce aux études (22), (9), (23), (50), (53), a vu sans cesse progresser l’intérêtqui lui est accordé pour une intervention auprès de patients dyslipidémiques. Ces étudesréalisées soit avec une statine, soit avec des fibrates ou avec d’autres hypolipidémiantsont prouvé qu’un abaissement du LDL-cholestérol permet de réduire significativementla morbi-mortalité. Elles ont constaté un effet des hypolipidémiants sur les autres lipo-protéines. Une réduction de la triglycérine est constatée et une augmentation du "bon"cholestérol, les HDL.Nous aborderons d’abord les propriétés et mécanismes d’action des statines, et ensuitenous donnerons les caractéristiques des différentes statines utilisées pour cette étude.

1.2.1 Propriétés et mécanisme d’action des statines

Les statines sont des médicaments de la famille des hypocholestérolémiants. Elles sontdes inhibiteurs (elles empêchent ou ralentissent) de l’HMG-CoA Réductase, une enzyme-clé qui déclenche la synthèse du cholestérol. Les statines bloquent donc la synthèsehépatique du cholestérol, ce qui entraîne une augmentation des récepteurs des lipopro-téines de basse densité (LDL) dans le foie surtout. L’organisme produit donc moins decholestérol et ce ralentissement de la production de cholestérol aura pour conséquencede signaler au foie d’absorber davantage des lipoprotéines à faible densité (Low DensityLipoproteins ou LDL) ou "mauvais" cholestérol présent dans le sang. Cette absorptiondes LDL peut entraîner la réduction des taux de triglycerides (TG) et l’augmentationdes taux des lipoprotéines à haute densité (High Density Lipoproteins ou HDL) ou "bon"cholestérol. La prise des statines est recommandée le soir ou au coucher, car l’organismefabrique davantage de cholestérol la nuit.


1.3 Description de l’étude

Table 1.1 – Caractéristiques des statines

Table 1.2 – Caractéristiques pharmacocinétiques des statines

1.2.2 Les statines utilisées dans l’étude

Dans le contexte de notre étude observationnelle, nous avons utilisé les statines sui-vantes : l’atorvastatine (commercialisé sous Tahor, Lipitor), la fluvastatine (commer-cialisé sous Fractal, Lescol), la pravastatine (commercialisé sous Elisor, Vasten), lasimvastatine (commercialisé sous Zocor, Lodales, Inegy), la lovastatine (commercia-lisé sous Mevacor, Sandoz) et la cérivastatine (commercialisé sous Baycol) Dans lestables 1.1 et 1.2 tirés du CPS 2010 (14), nous résumons les différentes caractéristiquesdes statines de l’étude.


Dans cette partie, nous discuterons successivement du devis d’étude utilisé, la popula-tion de base pour l’étude et des outils et méthodes utilisées pour répondre aux questionssoulevées dans la problématique.



1.3.1 Devis et population d’étude

Nous avons utilisé une étude de cohorte rétrospective longitudinale. Cette étude baséesur des bases de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) s’estdéroulée entre le 1 juillet 1995 et le 31 mars 2002 (81 mois = 6 ans 9 mois). En combinantquatre bases de données de la RAMQ via un identifiant patient unique (numéro dematricule banalisé du bénéficiaire ou id), nous avons identifié les différentes cohortesutilisées dans nos analyses. Ces quatre bases de données avaient les caractéristiquessuivantes :

1. PHARMA (Services pharmaceutiques) : elle contenait les informations provenantdes pharmacies. On y retrouve 37 151 897 enregistrements et 31 variables 3. De ces31 variables, nous avons retenu : le numéro de matricule banalisé du bénéficiaire(id), la date de service (Date), les codes DIN (Drugs Identification Number), dedénomination commune, de teneur, la classe AHF (American Hospital FormularyServices), la quantité du médicament et la durée du traitement. Avec le code dedénomination commune, nous avons identifié les différentes statines ; le code deteneur a permis la standardisation des différentes statines utilisées. Les variablesdurée du traitement et quantité du médicament sont utilisées pour la modélisationde l’exposition.

2. MEDICA (Services médicaux) : cette base de données avait 35 201 191 enregistre-ments et 21 variables 4. Les variables utilisées dans cette dernière sont notammentle numéro de matricule du patient, la spécialité du professionnel traitant, les codesde diagnostic et de regroupement d’actes, la date de l’acte, l’endroit où l’acte aété rendu et la nature de l’acte.

3. COUVERTU (Couverture de la RAMQ) : cette base de données contient 366 838observations et 4 variables 5 : le numéro d’identification (id), le code de situation,les dates de début et de fin de couverture.

4. DEMOG (Données démographiques des individus couverts par le régime) : ony retrouve 208 597 enregistrements et 5 variables 6 dont le numéro d’identifica-tion(id), le sexe, l’âge RAMQ (âge du patient à la date index pour les moins de

3. http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/pages/services-pharmaceutiques.aspx

4. http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/pages/services-medicaux-remuneres-acte.aspx

5. http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/Pages/periodes-admissibilite-regime-public-assurance-medicaments-qc.aspx

6. http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/Pages/fichier-inscription-personnes-assurees.aspx


http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/pages/services-pharmaceutiques.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/pages/services-pharmaceutiques.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/pages/services-medicaux-remuneres-acte.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/pages/services-medicaux-remuneres-acte.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/Pages/periodes-admissibilite-regime-public-assurance-medicaments-qc.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/Pages/periodes-admissibilite-regime-public-assurance-medicaments-qc.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/Pages/fichier-inscription-personnes-assurees.aspx

http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/donnees-statistiques/sur-demande/donnees-regie/Pages/fichier-inscription-personnes-assurees.aspx


85 ans et 85 ans pour ceux âgés d’au moins 85 ans), la date de décès et la dateindex RAMQ (date du premier code d’acte relatif au cancer de la vessie).

Nous avons, à l’aide du numéro de matricule des patients qui était crypté, mais uniquedans toutes les bases de données, collecté dans les bases données services pharmaceu-tiques, services médicaux et couverture RAMQ les informations associées aux 208 597individus de la base de données démographique. Nous avons ensuite appliqué un algo-rithme de sélection permettant d’identifier parmi ces sujets, ceux vérifiant les critèresd’inclusion pour chacune des cohortes. L’algorithme de sélection est donné dans le ta-bleau 2, page 62. Ainsi la sélection concerne les patients de 18 ans et plus ayant aumoins une résection transurétrale d’une tumeur de la vessie (RTUTV) [code de procé-dure 6168] et un suivi d’au moins 6 mois. Nous avons identifié 12477 patients.Pour se limiter aux cas spécifiques au cancer de la vessie, on a sélectionné les patientsavec comme code de diagnostic dans la Classification internationale des maladies version9 (CIM9, ou en anglais : International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems, ICD9) : néoplasie (tumeur ou croissance anormale de nouveau tissu)maligne de la vessie (188.0, 188.1, 188.2, 188.3, 188.4, 188.5, 188.6, 188.7, 188.7, 188.8et 188.9), carcinome in - situ (233.7), néoplasie de nature non précisée à la date indexou durant les visites post - enrôlement avec un urologue (239.4). Des 12477 patientsretenus à ce stade, nous n’en considérons que 10879.Pour que l’analyse concerne uniquement les cas incidents, tous les patients ayant subiune cystoscopie (code de procédure 320) dans les deux ans précédent la date index, saufceux dont la cystoscopie correspond à un diagnostic d’un cancer de la vessie et ceuxdans les 3 mois avant la date de début suivi. 3498 (soit 32.15% des 10879) patients sontexclus.Des 7381 restants, sont exclus : 61 avaient une RTUTV ou une cystectomie partielle(code de procédure 6113 et 6224) ou totale (code de procédure 6205 et 6338) ou untraitement intravesical (code de procédure 325, 482 et 493) dans les deux ans avant ladate index ; 1943 patients qui avaient dans les deux ans précédent la date index un codede facturation lié à un diagnostic d’une néoplasie maligne et 4 sur la même période quiétaient traités soit par chimiothérapie ou radiothérapie. Après cette étape d’inclusion-exclusion, il restait dans la cohorte 5373 sujets.Parmi ces sujets, ceux ayant développé dans les six mois suivant le début du suivi uncancer invasif nécessitant une cystectomie (433 cas) ou un traitement par chimiothéra-pie ou radiothérapie (163) étaient écartés. Des 4777 restants, nous avons encore écarté1740 patients pour une couverture incomplète de médicaments pour les 12 mois avantla date index.On se retrouve donc avec 3037 patients pour constituer nos trois cohortes. Un autre cri-tère d’exclusion était d’avoir une couverture incomplète de médicaments durant toute lapériode de suivi. En écartant respectivement 131, 181 et 181 patients qui n’avaient pas



une couverture complète de médicaments durant leur période de suivi, on se retrouveavec 2905, 2856 et 2856 patients dans les cohortes récidive, progression et décès toutescauses confondues.

1.3.2 Outils et méthodes

La constitution des trois fichiers d’analyse à partir des quatre bases de données de laRAMQ s’est faite avec le logiciel SAS 9.3, notamment les procédures freq, format, sqlet les commandes merge, set, retain, drop, create table, select-from-where, etc.Pour étudier l’effet d’une prise de statines sur les différentes évolutions d’un cancersuperficiel de la vessie, nous, avons utilisé un modèle de Cox avec une ou plusieursvariables dépendantes du temps. Et pour l’ajustement des trois modèles, les logicielsSAS 9.3 et R 2.14.0 ont été utilisés.Tous les tests et intervalles de confiance étaient basés sur un seuil observé de α = 0.05.Le critère utilisé pour comparer les différents modèles était le critère d’informationd’Akaike, ou AIC (AIC = 2p−2l(β), avec l(β) la fonction log-vraisemblance du modèleet p le nombre de paramètres du modèle ; plus l’AIC est petit, meilleur est le modèle).


Chapitre 2

Modèle semi-paramétrique enanalyse de survie

Introduction

Dans plusieurs domaines, des études sont faites dans l’optique de comparer l’effet dedivers traitements, mécanismes, procédés, etc. afin de repousser, d’accélérer ou d’es-timer l’arrivée d’un événement d’intérêt. Nous citons en guise d’exemples : la panned’une machine, le remboursement d’un crédit, la faillite d’une entreprise, la durée d’unepériode de chômage, l’évolution d’un état de santé. Ces modèles d’analyse s’intéressantà l’évaluation du temps de réalisation d’un événement sont appelés modèles de survie.Dans un tel contexte d’étude, les sujets entrent dans l’étude au même moment ou aufur et à mesure que l’étude se déroule. La contribution de chaque sujet est évaluée enfonction de son temps de suivi et celui-ci est évalué de façon périodique. En analysede survie, on utilise généralement soit une approche paramétrique (on connaît a priorila loi régissant les données, une loi exponentielle, une Weibull, une log-normale parexemple), soit une approche semi-paramétrique.Des modèles multivariés d’analyse de survie développés pour des applications en éco-nomie (durée de vie des entreprises), en finance (l’endettement), en démographie (espé-rance de vie, âge au mariage, âge du premier emploi), en assurance (temps écoulé avantla survenue d’un dommage), dans le domaine de l’industrie (panne d’un équipement in-dustriel), en médecine (le temps écoulé avant qu’une guérison se produise, une réponseau traitement, un décès, une progression de la maladie à un autre stade, une récidiveetc.), le plus utilisé est le modèle de Cox. Ce modèle proposé par Sir David RoxbeeCox en 1972 permet d’une part d’introduire une dimension temporelle dans les modèles

2.1 Rappels et définitions

classiques de régression et d’autre part d’effectuer une analyse de régression basée nonpas sur les caractéristiques de base des sujets à la date index (début d’observation),mais sur les différentes valeurs prises par ces caractéristiques au cours du temps. Lemodèle de Cox est un modèle semi-paramétrique dans le sens où il intègre une partienon paramétrique qui ne dépend que du temps, et une partie paramétrique qui est in-dépendante du temps et fonction des caractéristiques des sujets. Dans la section 2.1,nous rappellerons quelques notions essentielles en analyse de survie et la section 2.2nous permettra d’aborder le modèle de Cox.


Une caractéristique d’une étude de survie réside d’une part dans le fait qu’une hypothèsede normalité n’est pas formulée à cause de la nature asymétrique de la variable de tempsde suivi (non négative) et d’autre part dans le fait que l’événement étudié est rarementobservé chez tous les sujets pendant l’étude. Si l’événement se produit au cours du suivipour un sujet, alors une évaluation de sa contribution au suivi est faite. En plus de cetteéventualité, une réalisation de l’un des trois scénarios suivants peut se produire sansque l’événement ne soit observé : l’étude arrive à terme, le sujet est perdu de vue, lesuivi est arrêté au cours de l’étude. Dans les trois scénarios, la réponse par rapport à lasurvenue de l’événement étudié est négative et on dit qu’il y a censure. Dans le premiercas, on sait que la durée de survie est supérieure à la durée de l’étude, alors que pourles deux autres, il y aura une imprécision sur l’observation de la durée de suivi ; on nesait pas à quel moment est survenu l’événement d’intérêt.Pour la suite, nous adoptons les notations suivantes :

• n : nombre de sujets

• N(t) : nombre de sujets à risque au temps t

• D : nombre de temps d’évènement

• X : variable aléatoire de durée réellement observée

• T : variable aléatoire de temps de survie

• C : la variable date de censure

L’indice i indique que l’information est relative à l’individu i.



Figure 2.1 – Exemple : censure et troncation

2.1.1 Censure et troncation

Une observation est censurée s’il est impossible d’indiquer la valeur exacte de son tempsd’évènement, mais qu’il est possible de situer cette valeur dans un intervalle de temps.La durée T n’est pas intégralement observée, ou tout simplement le sujet n’a pas ex-périmenté l’événement pendant la période d’observation. À la différence de la censure,qui n’est pas soumise à une contrainte, la troncation s’accompagne d’au moins unecontrainte. Une observation est tronquée si la valeur de son temps d’évènement n’estobservable que dans un intervalle donné. Si l’observation est tronquée dans un sous -ensemble E de R+, alors une observation de celle-ci n’est pas possible dans le complé-mentaire de E sur R+

On peut parler de censure et/ou troncation à droite, à gauche et par intervalles. Uneobservation i est dite censurée à droite si Ci ≤ Ti, et dans ce cas on pose δi = 0. Unsujet est dit censuré à gauche s’il a déjà fait l’événement d’intérêt avant la date dedébut d’observation sans que l’on connaisse exactement la date exacte de la survenuede l’évènement. Une troncation à droite à Td signifie que l’évènement est observé auplus tard à Td (il s’agit d’une limite supérieure). Une troncation à gauche à Tg signifieque l’évènement ne peut être observé après Tg (il s’agit d’une limite inférieure).Exemple : Considérons les 7 sujets suivants de notre étude, voir (2.1).Les individus 4, 5 et 6 ont eu une récidive durant la période de suivi. Les sujets 6 et7, qui en début d’observation (1 juillet 1995) n’avaient pas expérimenté une récidive,sont tronqués à gauche à la date de début d’observation. C’est-à-dire, qu’une récidivene peut être observée pour ces patients qu’au-delà du 1 juillet 1995. Les patients 1 et7, qui ont survécu jusqu’à la fin de l’étude, sont censurés à droite au 31 mars 2002. On



n’aura pas la date exacte d’une éventuelle récidive, mais on est certain qu’elle ne peutse produire qu’après le 31 mars 2002. L’individu 2 est perdu de vue pendant l’étude, ilest censuré à droite à la date de perte de vue. Enfin, pour le sujet 3, on a une censureà gauche, car celui-ci a déjà fait une récidive avant le début de l’étude, donc la date derécidive précède le 1 juillet 1995.

2.1.2 Fonctions essentielles à une analyse de survie

En analyse de durée de vie, cinq fonctions essentielles sont généralement utilisées. Danscette section, nous donnerons d’abord une définition, une notation et quelques propriétéspour chacune de ces fonctions et en second lieu nous donnerons les différents liens entreces fonctions.La variable T définie ci-haut étant une durée de vie, elle est continue et prend ses valeursdans R+.

1. Fonction de répartition La fonction de répartition, notée F (t), représente laprobabilité de faire l’événement au plus tard à l’instant t :

F (t) = P [T ≤ t] pour tout t ≥ 0, (2.1)

F est monotone non décroissante, et limt→0+

F (t) = 0 et limt→+∞

F (t) = 1. Re-marque : Pout tout t, on a : 0 ≤ F (t) ≤ 1.

2. Fonction de densité La fonction de densité f est telle que

f(t) = dF (t)dt

= lim∆→0

P [T ∈ (t, t+ ∆)]∆ , (2.2)

⇔ F (t) =∫ t

0f(x)dx.

Puisque que F (·) est non décroissante, sa dérivée f(·) est positive et, de plus,∫+∞0 f(x)dx = 1.

3. Fonction de survie : Pour un temps t donné, la fonction de survie représente lecomplémentaire de la fonction de répartition, c’est-à-dire la probabilité de ne pasfaire l’évènement d’intérêt (survivre) jusqu’à l’instant t :

S(t) = P [T > t] = 1− F (t) = 1−∫ t

0f(x)dx (2.3)

=∫ +∞

0f(x)dx−

∫ t

0f(x)dx =

∫ +∞

tf(x)dx.


2.2 Le modèle de risques proportionnels de Cox

On a que : S(t) ∈ [0; 1], S(·) est monotone et non croissante. Enfin limt→0+

S(t) = 1et lim

t→+∞S(t) = 0.

4. Fonction de risque et fonction de risque cumuléLa fonction de risque à l’instant t, que nous notons h(t), représente le risqueinstantané de faire l’événement juste après t, sachant qu’on a survécu jusqu’à t ;

h(t) = lim∆t→0

P [T ∈ (t, t+ ∆t)|T > t]∆t = f(t)

S(t) (2.4)

= − 1S(t)

dS(t)dt

= −d lnS(t)dt

.

Puisque S(t) ∈ [0; 1], alors − lnS(t) est positif, donc h(t) est positive ∀t ∈ R+.

La fonction de risque cumulé H(t) est obtenue par la formule suivante :

H(t) =∫ t

0h(x)dx. (2.5)

On sait que F (t) = 1 − S(t) =∫ t

0 f(x)dx ⇔ f(t) = dF (t)dt

= −dS(t)dt

, de plus

h(t) = f(t)S(t) . Donc on peut déduire que

h(t) = f(t)S(t) =

−dS(t)dt

S(t) = −d lnS(t)

dt

⇒ H(t) =∫ t

0h(x)dx =

∫ t

0−d lnS(x)

dx

dx = −

[lnS(x)

]t0

= − lnS(t)

H(t) = − lnS(t) ⇔ S(t) = exp−H(t) (2.6)

f(t) = h(t)S(t) ⇔ f(t) = h(t) exp−H(t)

F (t) = 1− S(t) ⇔ F (t) = 1− exp−H(t).


C’est un modèle qui permet la prise en compte simultanée de plusieurs variables pourexpliquer la survenue d’un événement, sans faire d’hypothèse sur la forme des fonctionsde survie.



2.2.1 Le modèle

Soit Z = (Z1, Z2, . . . , Zp) le vecteur des covariables considérées dans notre modèle deCox. À chacune de ces p variables Zk, nous associons un coefficient βk, k = 1, 2, . . . , p.À la différence des autres modèles de régression, le modèle de Cox est un modèle où lamodélisation de l’effet des variables exogènes ne porte pas sur la valeur de la variablealéatoire de durée de vie, mais plutôt sur la valeur de la fonction de risque. Connaissantalors les caractéristiques du vecteur Z, ce modèle nous permet d’estimer le risque àtout temps h(t | Z). Si nous notons h0(t) la partie non paramétrique, appelée aussifonction de risque de base (elle est identique pour tous les sujets), et β ′Z la partieparamétrique, alors pour lier ces deux parties, on utilise une fonction de lien que nousnotons `(·). Alors pour tout t ≥ 0,

h(t | Z) = h0(t)× `(β, Z). (2.7)

Du fait que le modèle de Cox s’intéresse au risque et que celui-ci doit être positif pourtoute valeur possible de Z, alors la fonction de lien `(·) doit être définie de R vers R+.Dans un modèle de Cox, on utilise généralement une fonction de lien exponentielle, soit`(·) = exp(·).Avec un lien exponentiel, on peut réécrire l’équation (2.7) ainsi :

h(t | Z1, Z2, . . . , Zp) = h0(t) exp β1Z1 + β2Z2 + · · ·+ βpZp (2.8)

Pour la suite, la fonction de lien exponentiel sera utilisée.

2.2.2 Rapport de risques, hypothèses et interprétation des co-efficients du modèle

Considérons deux individus A et B pour lesquels on ZA et ZB, respectivement. Comparerle risque de l’individu A de faire l’événement d’intérêt par rapport à celui du sujet B,revient à déterminer le rapport h(t|Z=ZA)

h(t|Z=ZB) :

h(t | Z = ZA)h(t | Z = ZB) = h0(t)eβ

′ZA

h0(t)eβ′ZB= eβ

′ZA

eβ′ZB

= eβ′ (ZA−ZB). (2.9)



Remarques : Si les vecteurs ZA et ZB ont les mêmes valeurs pour les toutes les variablesdu vecteur Z sauf pour la variable Zk, avec k ∈ 1, 2, . . . , p, alors

eβ′ (ZA−ZB) = eβ1(Z1,A−Z1,B)+β2(Z2,A−Z2,B)+···+βk(Zk,A−Zk,B)+···+βp(Zp,A−Zp,B)

= eβk(Zk,A−Zk,B).

• Si Zk est dichotomique (exemple traitement Zk = 1, contrôle Zk = 0) , alorsl’égalité (2.9) devient

h(t | Zk = 1)h(t | Zk = 0) = eβk(1−0 = eβk , (2.10)

où eβk représente alors le risque de faire l’événement pour ceux qui reçoivent letraitement par rapport à ceux qui ne le reçoivent pas. Si eβk < 1 (βk < 0), alors onpeut dire que le traitement a un effet protecteur. Si par contre eβk > 1 (βk > 0),alors le risque est plus important si on reçoit le traitement que si on ne le reçoitpas. Enfin pour le cas eβk = 1 (βk = 0), on dit qu’il n’y a pas de différence entrele groupe traitement et le groupe contrôle.

• Si Zk est catégorique avec m modalités (m > 2), on peut créer (m -1) variablesbinaires (variables indicatrices) à partir des m -1 modalités, et la modalitérestante sera la modalité de référence.Exemple : Soit Zk, le stade de la tumeur (0, I, II, III, IV). Si nous considérons lestade 0 comme référence, alors nous aurons quatre variables, une pour chacune des

modalités (I, II, III, IV). Ainsi avec j = I, II, III, IV : Zk,j =

1 ; si Zk = j

0 ; sinonPour un patient qui a un stade I, on aura Zk ≡ (Zk,I , Zk,II , Zk,III , Zk,IV ) =(1, 0, 0, 0) et pour un patient qui a un stade 0, on a Zk ≡(Zk,I , Zk,II , Zk,III , Zk,IV ) = (0, 0, 0, 0). Pour comparer le risque des patientsde stade I par rapport à ceux de stade 0 (référence), on calcule

h(t | Zk = I)h(t | Zk = 0) = e1×βk,I+0×βk,II+0×βk,III+0×βk,IV −(0×βk,I+0×βk,II+0×βk,III+0×βk,IV )

= eβk,I . (2.11)

Pour comparer le risque des patients de stade IV par rapport à ceux de stade II,on a

h(t | Zk = IV )h(t | Zk = II) = e0×βk,I+0×βk,II+0×βk,III+1×βk,IV −(0×βk,I+1×βk,II+0×βk,III+0×βk,IV )

= eβk,IV −βk,II . (2.12)



• Si Zk est une variable continue, alors on peut l’utiliser comme telle ou la trans-former à l’aide d’un recodage en une variable catégorique en k classes (k ≥ 2).Dans le cas où la variable est traitée de façon continue, alors on s’intéresse à l’ef-fet d’une variation unitaire de celle-ci. En d’autres termes si on a une variation(hausse, baisse) de Zk d’une unité, quel sera l’effet de celle-ci sur le risque de fairel’événement ? Si Zk passe d’une valeur Ω à Ω + 1, alors on aura

h(t | Zk = Ω + 1)h(t | Zk = Ω) = eβk(Ω+1)−βkΩ = eβk . (2.13)

La validité du modèle de Cox sous-tend la vérification de deux hypothèses :Hypothèse de proportionnalité : Cette hypothèse stipule que le risque instantanéne dépend pas du temps (modèle à risques proportionnels). Cela signifie que le rapportde risques instantanés pour deux sujets i et j ayant comme vecteurs de covariables Ziet Zj ne dépend que de ces vecteurs et non du temps voir (2.9), (2.10), (2.11), (2.12),(2.13).Hypothèse de log-linéarité : Il existe une relation log-linéaire entre la fonction derisque instantané h(t | Z) et les covariables du modèle. En d’autres termes, si

h(t | Z) = h0(t) exp β1Z1 + β2Z2 + · · ·+ βpZp,

alors

log h(t | Z) = log h0(t) exp (β1Z1 + β2Z2 + · · ·+ βpZp) (2.14)= log h0(t)+ β1Z1 + β2Z2 + · · ·+ βpZp

= β0 + β1Z1 + β2Z2 + · · ·+ βpZp,

avec β0 = log h0(t). En d’autres termes, cela signifie également qu’il existe une formeexponentielle du rapport des risques instantanés (hazard ratio HR) (voir (2.9))

2.2.3 Modèle de Cox avec covariables dépendant du tempsd’évènement

Pour un modèle de Cox, un facteur qui varie au cours du suivi doit être considérévariable qui dépend du temps. Ce changement peut, selon la situation, s’opérer demanière unique et généralement irréversible tout au long de son suivi (une cystectomietotale, la première récidive), ou de façon multiple (exemple, la récidive des tumeurs, laprogression de la tumeur, la prise d’une statine, etc.). Dans la situation où le modèleprésente au moins une covariable dépendante du temps, alors certaines hypothèses du



modèle avec covariables indépendantes du temps vont changer. Ainsi dans (2.7), lafonction de lien f(·), qui était indépendante du temps, deviendra dépendante du tempsdans un modèle de Cox présentant des covariables qui varient avec le temps, car levecteur de covariables Z va varier en fonction du temps. Si on désigne par Z(t) cenouveau vecteur qui est fonction du temps, alors pour toute observation i, on peutassocier le vecteur (ti, δi, Zi(u), 0 ≤ u ≤ t) et la fonction de risque à tout temps peuts’écrire

ht | Z(u), 0 ≤ u ≤ t = h0(t) exp (β ′Z(t)) (2.15)

= h0(t) exp p1∑k=1

βkZk +p2∑`=1

β`Z`(t)

;

où p1 + p2 = p (le nombre de paramètres du modèle), βk est le paramètre associé à lacovariable fixe Zk et β` le paramètre associé à la covariable dépendante du temps Z`(t).Pour ce modèle, le rapport de risques entre deux individus A et B dépend du temps etil est évalué à tout instant t. Celui-ci peut se déduire des équations (2.9) et (2.15) par

ht | Z = ZA(t)ht | Z = ZB(t) = exp [β`,AZl,A(t)− Z`,B(t)]. (2.16)

De cette égalité, on peut noter que si au temps t∗1 les sujets A et B sont tous dans legroupe traitement (Zk,A(t∗1) = Zk,B(t∗1) = 1 ) et qu’au temps t∗2 , B cesse le traitementalors que A reste sous traitement (Zk,A(t∗1) = 1 et Zk,B(t∗1) = 0 ), alors les rapports derisques aux temps t∗1 et t∗2 pour ces deux individus ne seront pas identiques. Dans lapremière situation on aura

ht | Z = ZA(t∗1)ht | Z = ZB(t∗1) = exp β ′(Zk,A(t∗1)− Zk,B(t∗1)) = 1,

alors que dans la seconde, on aura

h(t | Z = ZA(t∗2))h(t | Z = ZB(t∗2)) = exp βk(1− 0) = exp (βk),

d’où le rapport de risques instantané qui dépend du temps.

2.2.4 Estimations et inférences

L’inférence basée sur un modèle de Cox sous-tend l’estimation de certains paramètres.Pour une inférence, nous nous intéresserons le plus souvent à la fonction de survie, à lafonction de risque de base, à la vraisemblance (2.17) et aux coefficients du modèle. La



démarche est la même en présence ou non d’ex æquo (même temps d’événement) oul’existence ou non de covariables qui varient avec le temps. La seule chose qui changeest l’expression de la fonction de vraisemblance. Ce changement affecte les statistiques,les intervalles de confiances, les critères de jugement (AIC par exemple) car les seuilset valeurs associées à ces derniers sont fonction de la vraisemblance du modèle. Pour lasuite, nous supposons avoir un modèle de Cox avec des covariables fonction du temps.

2.2.4.1 Estimation des coefficients β par max de vraisemblance

Nous considérons que δi = 1 si l’événement est observé pour le ième individu et δi = 0s’il y a censure. Si de plus nous supposons que la loi de la censure est indépendante decelle de la survie, alors la fonction de vraisemblance, dénotée L("Likelihood"), s’écrit

L(β) =n∏i=1

P[T ∗ ∈ [ti, ti + ∆t[

∣∣∣β] δiP [T ti|β]

1−δi

=n∏i=1

f(ti, β)

δiS(ti, β)

1−δi

, (2.17)

où f(·) et S(·) sont respectivement les fonctions de densité et de survie. Pour estimeret faire des inférences sur les coefficients β, on utilise la fonction de vraisemblancedéfinie ci-haut. En désignant par R(t∗i ) l’ensemble des individus à risque au temps (t∗i ),hi(ti) et Si(ti) les fonctions de risque et de survie pour l’individu i au temps (t∗i ), alors

la probabilité conditionnelle hi(t∗i )∑k∈R(t∗i )

hk(t∗i )permet d’obtenir la contribution du temps

d’événement ti à la fonction de vraisemblance du modèle. Ainsi, on obtient

L(β) =D∏i=1

hi(t∗i )∑k∈R(t∗i )

hk(t∗i )

δi ∑

k∈R(t∗i )hk(t∗i )

δi

Si(t∗i )

Cox proposa une vraisemblance partielle (Partial Likelihood PL). Il est prouvé queles inférences sur β faites avec cette dernière sont bien valides et efficaces. L’expression



de fonction de vraisemblance partielle de Cox est donnée par

PL(β) =D∏i=1

hi(t∗i )∑k∈R(t∗i )

hk(t∗i )

δi

=D∏i=1

eβ′Z(i)∑

k∈R(t∗i )eβ′Zk

=D∏i=1

eβ′Z(i)

n∑k=1

Yk(t∗i )eβ′Zk

, (2.18)

avec Z(i) le vecteur des covariables du sujet qui a fait l’événement à t∗i , temps où l’undes D événements est observé.De l’équation (2.18), on peut déduire la log vraisemblance partielle l(β), la fonction descore U(β) et la matrice d’information I(β)

l(β) = logPL(β)

=D∑i=1

p∑k=1

βkZ(i),k −D∑i=1

log n∑j=1

Yj(t∗i ) expp∑

k=1βkZj,k

(2.19)

⇒ Uk(β) = ∂l(β)∂βk

=D∑i=1

Z(i),k −

n∑j=1

Zj,kYj(t∗i ) exp β ′Zjn∑j=1

Yj(t∗i ) exp β ′Zj

, (2.20)

k = 1, 2, . . . , p,⇒ Ik,l(β) = − ∂

2l(β)∂βk∂βl

, (2.21)

k, l ∈ 1, 2, . . . , p. L’équation (2.21) donne l’élément en position (k, l) de la matriced’information qui est une matrice carrée p× p.

Estimation des coefficients : Pour estimer un coefficient βk, on maximise la vrai-semblance partielle (2.18) à l’aide de l’algorithme de Newton -Raphson. Cet algo-rithme fonctionne sous le principe suivant : on fixe une valeur initiale pour β, soit β(0),puis on calcule successivement à l’aide de l’équation (2.22) β(1), . . ., β(m) jusqu’à ceque l’algorithme converge, c’est-à-dire (β(m) - β(m−1)) soit très petit (atteint un seuil deconvergence fixé).

β(n) = β(n−1) + I−1(β(n−1))U(β(n−1)). (2.22)



2.2.4.2 Estimation de h0(t) et S(t)

Une fois β estimé, il reste à estimer la fonction de risque de base h0(t). On peut estimerle risque de base instantané h0(t) à l’aide de l’equation (2.23), ensuite on peut utiliserl’estimateur de Breslow dans l’équation (2.24) pour estimer H0(t). Et de l’équation (2.6)nous déduisons l’expression de la fonction de survie de base S0(t) = exp−H0(t), etenfin, celle de la survie S(t | Z) = [S0(t)]expβ′Zj

h0(t) = di∑i∈R(t) exp (β ′Zj)

(2.23)

⇒ H0(t) =∑i:t∗i≤t

di∑j∈R(t)

exp β ′Zj(2.24)

2.2.4.3 Tests et intervalles de confiance

Pour tester si un coefficient β est égal à une certaine valeur (H0 : β = β0), nous pouvonsutiliser soit le test basé sur la statistique de Wald χ2

Wald = (β−β0)′I(β0)(β−β0), duScore χ2

Score = U′(β0)I−1(β0)U(β0) ou du rapport de vraisemblances Λ = 2[l(β) −

l(β0)]. Nous aurons une évidence contre l’hypothèse nulle si le seuil observé (P [χ2d >

Tobs])est plus petit que notre seuil de test α, où Tobs est la valeur obtenue avec χ2Wald,

χ2Score ou Λ et d la dimension de β.

2.2.5 Ajustement d’un modèle de Cox

2.2.5.1 Validation a posteriori des hypothèses du modèle

2.2.5.1.1 Forme fonctionnelle Pour vérifier si une variable continue Zk est sousune bonne forme fonctionnelle dans le modèle, nous utiliserons les résidus de martingaleet la somme cumulée de ces résidus. La somme cumulée des résidus de martingale permetd’évaluer l’écart entre les estimés du modèle et les vraies valeurs. Si une différencesignificative est notée, alors on peut extraire les résidus de martingale avec la fonctioncoxph() (martingale dans residual) de R ou PHREG de SAS (RESMART dansOutput), puis tracer la courbe de ces résidus en fonction de Zk. L’allure de cettedernière nous indiquera une transformation de la variable Zk (voir les codes SAS des



tables 10, 11 et 12 pages 66-68).

2.2.5.1.2 Hypothèse de proportionnalité Pour la vérification a posteriori del’hypothèse que la proportionnalité est valable pour la variable Zk, nous pouvons utiliserle graphique de log−log(S) en fonction du temps, un terme d’interaction avec le tempspour Zk, le processus de score standardisé ou les résidus de Schoenfeld standardisés.Supposons que nous désirons vérifier que la variable catégorique Zk avec m niveauxvérifie l’hypothèse de proportionnalité. Pour cela, nous considérons deux individus i eti′ avec respectivement comme vecteur de covariables Zk,i et Zk,i′ et qui ne sont pas dansun même groupe parmi les groupes de Zk. On peut alors démontrer que la différencedes log des fonctions de risque cumulé pour ces deux individus est constante dans letemps :

log H(t | Z) = log (− log S(t | Z))log H(t | Z) = log H0(t) exp(β ′Z)

log H(t | Zi) − log H(t | Zi′) = logH0(t) + β′Zi − logH0(t)− β ′Zi′

= β′(Zi − Zi′

). (2.25)

Si l’hypothèse de proportionnalité est raisonnable, alors les m graphes log H(t | Zp)p = 1, · · · ,m correspondant à Zk doivent être parallèles verticalement. Or del’équation (2.6) nous pouvons déduire que H(t | Zp) = - log S(t | Zp), donclog H(t | Zp) = log

(− log S(t | Z)

). Cela revient alors à vérifier si les m graphes de

log(− log S(t | Z)

)en fonction du temps sont parallèles verticalement. C’est-à-dire

connaissant l’une d’entre elles, on peut approximativement obtenir les autres par unetranslation verticale. Avec la procédure PHREG de SAS, on peut dans baselinecréer une base de données avec l’option Output dans laquelle se trouve LLS, puistracer les graphes LLS en fonction du temps (voir les codes SAS des tables 10, 11 et12 pages 66-68).Les résidus de Schoenfeld, proposé par Schoenfeld (1982)(52, pp. 239-241) puis modifiéspar Grambsch et Therneau (1994)(58, pp. 515-526) permettent de vérifier l’hypothèsede proportionnalité pour un modèle de Cox. Ils représentent la contribution duième événement sur la fonction de score. Les résidus de Schoenfled standardisés queGrambsch et Therneau (1994) proposent ont une meilleure puissance de diagnostic queles résidus de Schoenfled.Le processus du score fonctionne avec le même principe que la somme cumulée desrésidus de martingale (l’option ASSES, PH de la procédure PHREG de SAS).Pour les résidus de Schoenfeld, si l’hypothèse de proportionnalité est raisonnable, alorson doit être en mesure de placer une droite de pente nulle (ligne horizontale) dans labande de confiance.



2.2.5.1.3 Modèle stratifié Si la variable Zk viole l’hypothèse de proportionnalité,alors on peut vérifier si une stratification avec cette dernière est adéquate. Pour celanous testons H0 : h(t | Zk) = h0,k(t)exp(β

′Z) (cette hypothèse signifie qu’on a le même

vecteur de coefficients β pour toutes les strates, mais un risque de base pour chacunedes catégories de la variable Zk).

2.2.5.2 Vérification de l’ajustement du modèle

Pour vérifier d’éventuelles mauvaises spécifications de notre modèle ou la présence dedonnées aberrantes, nous utilisons les résidus de déviance. Et pour la vérification del’existence d’individus qui ont une influence importante sur les estimés des coefficients,donc du risque, nous utilisons les DFBETA ou résidus du score standardisés. Les résidusde déviance suivent approximativement une loi normale standard. Donc les observationsayant des résidus en dehors de ]-3,3[ posent problème.Pour vérifier si la jème observation est influente, on calcule le résidu de score standardisé(noté DFBETA) associé. Belsley, Kuh et Welsch (1980) (7) suggèrent la règle de décisionsuivante : tout individu dont la valeur absolue du DFBETA est plus grande que 2√

nserait

potentiellement influent (voir les codes SAS des tables 10, 11 et 12 pages 66-68).


Deuxième partie

Analyses et résultats

29

Chapitre 3

Variables et analyse descriptive

Dans la section 3.1 nous donnerons les différentes définitions des variables utilisées dansnos trois modèles. Les sections 3.2 et 3.3 nous permettrons respectivement d’aborderles différentes approches que nous avons utilisées pour la modélisation de la variablestatine et de faire un résumé bref des caractéristiques de nos patients pour les troisissues.

3.1 Les variables

3.1.1 Les variables d’issue et leurs définitions

Nous avons trois issues : la récidive, la progression et le décès. Une récidive était définiecomme une facturation correspondant au code de procédure 6168 (RTUTV) et faite parun urologue. Dans le cadre de cette étude, on n’a pas fait de différence entre récidivelocale et récidive à un autre site. La progression, qui correspond à l’extension de latumeur vers le muscle vésical, était définie comme la présence d’un code de facturation6205 (une cystectomie totale), code qui est utilisé pour les cancers invasifs ou les cas deprogression des tumeurs vers le muscle. Enfin pour le décès, on s’est intéressé au décèstoutes causes confondues. Du fait qu’on n’avait pas les dates exactes de décès (seul lemois de décès était donné), nous avons considéré comme date de décès pour toutes lescohortes le dernier jour du mois de décès.

3.1 Les variables

3.1.2 Les covariables retenues

Nous avons retenu comme variables potentiellement explicatives :

• male, le sexe du patient (1 pour homme et 0 pour femme) ;

• âge, l’âge-RAMQ du patient en années. Il correspond à l’âge en début de suivi.Pour ceux qui avaient 85 ans et plus, leur âge-RAMQ était 85 ans ;

• nbr_hosp, le nombre d’hospitalisations dans les 12 mois avant la date de débutd’observation,

• cds, le Chronic Disease Score (CDS) qui est une mesure globale de comorbidité.Il est basé sur l’utilisation des médicaments, il est calculé à partir des donnéespharmaceutiques. L’algorithme de Von Korff (61), validé sur les données de laRAMQ a été utilisé ;

• cystecPart et cystec, pour cystectomie partielle et totale respectivement (abla-tion totale ou partielle de la vessie). Ces variables sont associées à une progression ;

• intravex, pour traitement intravésical. Ce traitement adjuvant est une variableretenue ici comme proxy de l’aggrestivité tumorale ;

• RTUTV, pour résection transurétrale de tumeur vésicale (RTUTV). Elle estsynonyme d’une récidive pour une résection subséquente ;

• exposition aux statines. C’est une variable qui dépend du temps. Sa modéli-sation sera exposée à la section 3.2.

Les variables intravex, cystecPart, cystec et RTUTV sont des variables qui dé-pendent du temps. À chaque temps d’événement t∗, ces variables prennent la valeur 1si l’intervention est déjà observée, 0 sinon.Pour l’issue récidive, nous avons utilisé les variables male, âge et intravex. Pour laprogression, en plus des variables sexe et âge, nous avons utilisé la récidive (RTUTV)comme variable dépendante du temps. Pour l’issue décès, on a ajouté aux variablesde l’issue progression, le CDS, le nbr_hosp et les variables relatives à une progression(cystecPart et cystec).


3.2 Modélisation de la variable statine


Pour modéliser l’effet d’une exposition aux statines sur l’évolution d’un cancer superfi-ciel de la vessie, nous avons d’abord standardisé les quantités prises pour les six statinesde l’étude. Ainsi selon l’équivalence utilisée dans l’article de Fradet et al (28),

1mg(Atorvastatine) = 0.1mg(Cérivastatine) = 2mg(Simvastatine)

= 4mg(Lovastatine) = 6mg(Pravastatine) = 8mg(Fluvastatine). (3.1)

Nous avons ensuite identifié les codes associés aux différentes statines dans la base dedonnées médicaments. Ainsi, on a atorvastatine (46355 et 47232), fluvastatine (46240et 47083), lovastatine (45500), pravastatine (45570 et 47169), simvastatine (45564 et46584), cérivastatine (46425 et 47272). Pour calculer la quantité de principes actifsdans chaque quantité prise de statine, nous avons identifié les codes pour les différentesteneurs (104 pour 0.4 mg, 760 pour 0.8 mg, 5612 pour 0.2 mg, 6710 pour 0.3 mg, 21106pour 5 mg, 24400 pour 10 mg, 28426 pour 20 mg,34160 pour 40 mg, et 40199 pour80 mg). Nous avons ensuite déterminé le nombre de comprimés par prescription endivisant la variable quantité par 1000. Avec cette information, la quantité de principesactifs dans chaque prescription a été calculée en multipliant le nombre de compriméspar la teneur. À l’aide des équivalences de la formule (3.1), nous avons standardisé lesdifférentes quantités de principes actifs en prenant comme référence 1 mg d’atorvas-tatine. Ces quantités sont ensuite utilisées pour constituer une variable pilulier quipermettait d’extraire pour chaque jour, la quantité de principes actifs utilisée. À cha-cun des 2856 patients de la cohorte progression par exemple, cette variable associe 2500enregistrements. Si au jour j le sujet n’a pas une prise d’une statine, alors la variablepilulier avait comme valeur zéro. Cette variable nous permettra plus tard de calculerle cumul de la quantité de principes actifs dans une statine soit sur toute la périodede suivi, soit dans un intervalle de temps bien déterminé. Nous avons ensuite utilisédifférentes approches pour la modélisation de la variable statine. Nous avons explorérespectivement le cumul, la densité, les moyennes mobiles et la demi-vie.Comparativement à une modélisation dichotomique de la variable d’exposition, nousavons essayé différentes approches. Nous avons d’abord calculé les quantités cumuléesde principes actifs dans les différentes statines utilisées. Avec ce cumul dans le temps,on pouvait être tenté par une modélisation se basant sur ces cumuls. Mais puisqu’àun temps d’événement donnée, on pouvait avoir deux patients avec les mêmes cumuls,mais pas avec les mêmes durées d’exposition (la variable cumul pour ceux qui ont aumoins une statine durant la période de suivi avait l’allure d’une fonction en escaliernon décroissante. Dès que le patient atteint un certain seuil pour son cumul, même s’ilcesse de prendre des statines, son niveau d’exposition reste constant, peu importe le



délai du suivi. Sur une même période deux sujets pouvaient avoir le même cumul, maisl’un est exposé modérement aux statines sur une longue période et l’autre est exposéchroniquement mais sur une courte période), nous avons intégré la notion de duréedans la définition de la variable statine. Ainsi, nous avons essayé plusiieurs approchesde modélisation, décrites ci-après.

3.2.1 L’approche densité

L’avantage de cette méthode par rapport à celle du cumul est qu’elle permet de prendreen compte simultanément la quantité de principes actifs de statines cumulée et la duréed’exposition aux statines. Ainsi la nouvelle approche permet de différencier ceux quiprennent occasionnellement des statines de ceux qui en prennent de façon régulière.D’autre part, elle permet de différencier, à l’aide des durées d’exposition, deux patientsayant cumulé les mêmes quantités de principes actifs, mais à des périodes différentes.Par exemple pour deux patients ayant cumulé la même quantité de principes actifs, celuiqui a la durée d’exposition la plus longue aura une densité d’exposition moins élevée.Pour ceux qui ont une prise occasionnelle, plus la durée de survie est longue, plus ladensité tend vers la valeur nulle correspondant à ceux qui ne sont pas sous statine. Cettevariable densité est obtenue pour un temps t∗ donné en divisant la quantité cumuléede principes actifs contenue dans les statines depuis le début du suivi par le temps desuivi correspondant :

Statine(densité)(t∗) =∑t∗

t=index q(t)∆t , (3.2)

avec q(t) la quantité standardisée de principes actifs prise quotidiennement et ∆t =t∗ − tinitial la durée entre la date de la prise de la première statine (tinitial) et la date t∗considérée.Cette méthode, bien que corrigeant certaines faiblesses de la méthode du cumul, pré-sente certainement des limites. Un patient ayant cumulé une faible quantité de statine,mais sur une longue période, sera associé à une valeur de la variable densité très faible(tend vers zéro, mais ne l’atteindra jamais). Pour tenir compte de ces limites, nous avonsessayé de corriger cet effet résiduel en fixant divers seuils de densité en dessous duquelle patient est considéré dans le groupe de non-consommateurs de statine. L’influencede cette correction sur le risque relatif instantané pour certaines issues nous pousse àexplorer des modèles à courte mémoire. Ainsi seules les quantités de médicaments destrente derniers jours sont considérées pour les raisons suivantes. La première est qu’enmoyenne, la durée des périodes de renouvellement était de 30 jours. D’autre part, Pan etal (46) ont montré qu’une statine administrée avant le pontage aorto-coronaire réduisait



le risque de décès toutes causes confondues jusqu’au 30ème jour postopératoire. En chi-rurgie non cardiaque, Kartai et al (36), ainsi que Ward et al (62) ont travaillé sur l’effetdes statines sur les trente (30) jours préopératoires. Dans d’autres domaines, l’efficacitéd’un traitement avec une statine est évaluée entre la quatrième et la huitième semainesuivant la prise. Et enfin selon le site Pharmacorama (5), la concentration plasmatiqued’un médicament

C(t) = C0e−kt, (3.3)

(avec C(t), C0 et k respectivement la concentration plasmatique à l’instant t, la concen-tration initiale et la constante d’élimination) dépend essentiellement en cas d’adminis-tration répétée de trois facteurs : la dose administrée, la fréquence d’administration etla demi-vie. Et puisque la durée d’efficacité du médicament est liée à la vitesse d’élimi-nation du médicament, une approche tenant compte de ces différents points serait plusadéquate que celle de type densité évoquée ci - haut. Nous avons alors considéré unepériode de trente jours d’abord comme notre période de référence et ensuite nous avonsétudié l’effet de la longueur de cette période de base sur le risque relatif instantané.Avec cette période d’exposition de base commune à tous les sujets, nous avons introduitla notion de pondération pour tenir compte de l’élimination progressive du médicamentdans l’organisme. Car nous estimons que les doses de statines du premier, du douzième,du vingt-cinquième et du vingt-neuvième jour n’auront pas les mêmes effets au tren-tième jour. Ces différentes pondérations sont basées soit sur les moyennes mobiles, soitsur la demi-vie d’efficacité des statines. La notion de moyenne mobile, utilisée dansbeaucoup de domaines (finance, hydrologie, etc.) a servi également dans le domaine dela santé. Ainsi Abrahamovicz et al (10) ont utilisé les notions de pondération à allureexponentielle pour étudier l’impact de l’exposition aux benzodiazépines sur le risque deblessures. Harris et al (31) ont utilisé des moyennes mobiles centrées de base trois jourspour estimer les quantités de progestérone et de cortisol. Quant à la demi-vie, Kroll etal (38) et Duggal et al (25) l’ont utilisée dans leurs travaux scientifiques.

3.2.2 Moyennes mobiles

Avec cette méthode, nous avons obtenu sur une période de d jours (30 jours par exemple)et à tout instant t, les coefficients de pondération de trois façons différentes : avec lesmoyennes mobiles arithmétiquesMMAd(t) (même poids pour tous les jours considérés),avec les moyennes mobiles pondérées MMPd(t) (un coefficient de pondération qui croîtde façon linéaire entre le premier jour et le dernier jour) et avec les moyennes mobilesexponentielles MMEd(t) (on accorde la presque totalité des poids aux derniers jours).



Nous donnons ci - dessous les différentes formules correspondant à ces moyennes :

Statine(MMAd)(t) =d∑i=1

αiXi(t), (3.4)

Statine(MMPd)(t) =∑di=1 βiXi(t)∑d

i=1 βi, (3.5)

Statine(MMEd)(t) = δXi(t) + [1− δ]Xi(t− 1) (3.6)

= limn→∞

Xd(t) + ψXd−1(t) + ψ2Xd−2(t) + · · ·+ ψnXd−n(t)1 + ψ + ψ2 + · · ·+ ψn

,

avec d : la longueur de la période ; Xi(t) la quantité de statine prise le jour i ;αi = 1

d∀i ; βi = i

d∀i, ψ = 1− δ = 1− 2

d+1 .

3.2.3 Demi-vie

Une fois la longueur de la période fixée (par exemple ici 30 jours), on est mieux enmesure de jouer sur les valeurs des coefficients (ils sont tous fonction de cette période).Nous avons exploré la notion de demi-vie qui nous permettait d’agir simultanément surla période et sur la valeur des poids utilisés pour la pondération. Nous avons travaillétoujours sur une période de 30 jours, mais nous avons essayé plusieurs valeurs de lademi- vie d’efficacité des statines (2, 5, 7, 10, 15 jours).Si on utilise une période d =30 et une demi-vie t1/2, alors à t1/2, 2t1/2, 3t1/2, 7t1/2par exemple, l’organisme a utilisé 50, 75, 87.5 et 99.3% de l’efficacité du médicament.Connaissant la valeur de la demi-vie, nous calculons l’effet résiduel pour chacun destrente derniers jours. Ainsi, la variable d’exposition aux statines basée sur le principede la demi-vie est obtenue par

Statine(DV )(t) =d∑i=1

εi(t)Xi(t), (3.7)

avec εi(t) = 2i−dt1/2 .


3.3 Caractéristiques des patients


Les principales caractéristiques démographiques et pathologiques des patients de nostrois cohortes sont décrites dans le tableau 3 de la page 63. Avec ce tableau, nous notonsles caractéristiques suivantes :Pour la récidive, la différence entre les deux groupes (utilisateurs et non-utilisateurs destatines) n’est pas significative pour le sexe (χ2 = 0.7; p = 0.41) et pour la variableIntravex (χ2 = 3.3; p = 0.07). Par contre pour les variables âge (t = 5.26; p < 0.001)et récidive (χ2 = 16.12; p < 0.001), on note une différence significative au seuil de0.05. Les patients qui n’ont jamais utilisé une statine sont en moyenne plus âgés queceux du groupe des exposés au moins à une statine (71.9 contre 69.7). On remarqueaussi que 717 patients parmi les 2905 (soit 24.68%) ont au moins une prescriptiond’une statine durant leur suivi. Cette exposition aux statines est presque identiquepour les deux sexes, 25.10% pour les hommes et 23.64% pour les femmes. Dans cettecohorte, 54.6% (1586/2905) des patients ont expérimenté l’événement. Dans 72.82 %(1155/1586) des cas, la récidive concerne un patient de sexe masculin. Des 1586 évè-nements enrégistrés pour l’issue récidive, le groupe des non-exposés est concerné dans78.25% des cas. Pour le lien entre prise de statine et récidive, aucune différence n’est no-tée entre les femmes exposées et les non-utilisatrices de statines (χ2 = 2.62; p = 0.1052).Par contre au niveau du groupe des hommes, on note une différence très significative(χ2 = 14.11; p = 0.0002). Pour l’ensemble (femmes et hommes), la différence est égale-ment très significative (χ2 = 16.12; p < 0.0001). Le sexe serait-il un facteur modifiant oude confusion pour la relation entre prise de statine et récidive ? Nous constatons aussiqu’une portion importante des cas de récidive concerne des non-utilisateurs de statines(78.25%). Parmi les 345 qui ont récidivé dans le groupe des utilisateurs de statine, 253(73.33%) sont des hommes. Pour le temps moyen de suivi et l’écart-type associé à cettedistribution, nous avons 772.2 (écart-type = 564.8), 869.7 (écart-type=589.9) et 740.3(écart-type = 552.7) respectivement pour l’ensemble de la cohorte, les patients sousstatines et les non-utilisateurs.Des 2856 patients observés pour la progression, 775 patients (27.14%) ont au moins uneprise de statine durant tout le temps de suivi. Dans la cohorte, seulement 66 cas de pro-gression sont enregistrés. Parmi ces 66 cas, 86.36% (57 cas) proviennent du groupe desnon-utilisateurs de statines et la presque totalité des cas concerne le groupe des hommes(54), soit 81.82%. On note également qu’aucune des femmes sous statine n’est concernéepar une progression, et cette différence est significative (p = 0.0263). Dans le groupedes exposés aux statines, 9 récidives sont enregistrées. L’âge moyen est sensiblementidentique pour les deux groupes. Il est respectivement de 69.75, 71.85 et 71.28 ans pourle groupe statine, les non-utilisateurs de statine et l’ensemble de la cohorte. De façonglobale, on constate que la différence en termes de progression est significative entre



les deux groupes constitués avec l’exposition aux statines (χ2 = 6.227; p = 0.0126). Letemps de suivi moyen est semblable pour les deux groupes : sous statine (1109.49 jours),non consommatrice (1031.26 jours).Enfin, pour les 2856 patients dans la cohorte décès toutes causes confondues, nous avonsenregistré 491 décès, soit 17.19 % durant toute la période de suivi. Parmi ces cas de dé-cès, on a respectivement 64 et 427 cas dans le groupe des utilisateurs et dans le groupedes non-exposés. De plus, dans 73.73% des cas, le décès concerne un sujet de sexe mas-culin. Des 64 décès dans le groupe statine, les femmes sont concernées dans seulement17.19% des cas. Pour le "chronic diseases score" (cds), on constate que le score moyenest plus élevé dans le groupe statine que dans le groupe non-statine (4.49 versus 2.92).Cette différence est largement significative au seuil de 5% (χ2 = −11.76; p < 0.0001).Pour le nombre d’hospitalisations dans les 12 mois avant le début de suivi, les moyennesdans les deux groupes sont identiques (0.81).L’âge est distribué de façon identique dans les deux groupes, pour chacune des cohortesprogression et décès toutes causes confondues.


Chapitre 4

Modélisation de l’effet statine

Dans ce dernier chapitre, nous exposerons en premier lieu comment les hypothèses etl’ajustement du modèle de Cox ont été vérifiés, puis exposerons les différents résultatspour les trois issues.

4.1 Vérification des hypothèses et ajustement dumodèle aux données

Pour les trois issues qui nous intéressent ici, un modèle de Cox avec au moins unevariable dépendante du temps est ajusté. Puisqu’aucune de nos variables explicativesn’est polytomique (les variables considérées sont dichotomiques ou continues), aucunetransformation n’est faite à ce stade. La vérification des hypothèses du modèle fut notrepremière étape de travail.

4.1.1 Forme fonctionnelle et hypothèse de proportionnalité

4.1.1.1 Forme fonctionnelle

Nous avons utilisé les résidus de martingale ainsi que la somme cumulée de ces résiduspour vérifier, pour chacun de nos modèles, si les variables continues étaient sous labonne forme fonctionnelle.Parmi les variables du modèle récidive âge, sexe, traitement intravésical (intravex) et

4.1 Vérification des hypothèses et ajustement du modèle aux données

statine, seul l’âge est continue. La somme cumulée des résidus de martingale de lafigure 4 montre qu’il existe un écart entre les valeurs observées et les valeurs simulées(p =0.0370). Au seuil de 5%, nous avons une évidence contre l’hypothèse selon laquellel’âge serait sous la bonne forme fonctionnelle dans ce modèle. À l’aide du graphe desrésidus de martingale de la figure 5, nous avons transformé l’âge en âge2 selon la pro-

cédure suivante : age2 =

0, si age ≺ 651, si 65 ≤ âge ≺ 752, si age ≥ 75

Pour la progression, en plus de la variable RTUTV qui est dichotomique et dépendantedu temps, nous avons à l’exception de la variable intravex, les mêmes variables que pourl’issue récidive. Avec la figure 6, nous pouvons constater que l’âge n’est pas sous unebonne forme fonctionnelle dans le modèle (p=0.0080).Le graphe des résidus de mar-tingale en fonction de l’âge de la figure 7, ne nous indique pas une transformation dela variable âge. Avec ce graphe, une forme linéaire de l’âge dans le modèle sembleraitadéquate.Pour l’issue décès, nous avons trois variables continues, l’âge, le "chronic diseases score"(cds) et le nombre d’hospitalisations dans les 12 mois avant la date de début desuivi (nbr_hosp). Le tableau 4.1, indique que la forme fonctionnelle des variables âge(p=0.0420) et nombre d’hospitalisations (p =0.0014) serait problématique. Par contre,on peut accepter la forme du cds (p =0.2996). Pour avoir une idée des transformationsà choisir, nous avons consulté les figures 8 et 9. Elles nous suggèrent les transformations

suivantes : hosp =

0, si nbr_hosp ≤ 21, si nbr_hosp > 2

age2 =

0, si age ≺ 651, si 65 ≤ âge ≺ 752, si age ≥ 75

Pour l’issue progression, nous avons utilisé la même transformation de l’âge que pourles issues récidives et décès. Cela étant d’une part motivé par le fait que selon la sommecumulée des résidus de martingale, l’âge ne serait pas sous la bonne forme fonctionnelle.D’autre part, pour une comparabilité des modèles, nous avons adopté cette transfor-mation, vu que le graphe des résidus de martingale en fonction de l’âge n’indiquait defaçon explicite une transformation de la variable âge.


4.1 Vérification des hypothèses et ajustement du modèle aux données

Table 4.1 – Décès : forme fonctionnelle âge, cds et nbr_hosp

4.1.1.2 Hypothèse de proportionnalité

Pour vérifier si le risque de faire une récidive, d’avoir une progression ou de décéder detoutes causes était constant dans le temps, nous avons utilisé l’une ou une combinaisondes méthodes suivantes : le graphique de log− log[S(t)] en fonction du temps, le pro-cessus du score standardisé, une interaction avec le temps ou les résidus de Schoenfeld.Pour la récidive, bien qu’il soit difficile de se prononcer sur l’hypothèse de proportionna-lité avec le processus de score standardisé ou le graphe de log− log[S(t)] en fonctiondu temps, les résidus de Schooenfeld des figures 10 et 11 nous montrent que le risquesemble être constant dans le temps pour le sexe, alors que pour la variable âge2, lerisque semble dépendre du temps. Nous avons testé si une stratification avec cette va-riable était adéquate. Avec un seuil observé de 0.052, on n’a pas d’évidence forte contrel’hypothèse nulle au seuil théorique de 0.05. Nous décidons une stratification avec lesvariables age2 et sexe, car ces dernières sont généralement considérées comme confon-dantes pour la pathologie étudiée.Pour la progression, les figures 12-15 suggèrent un risque constant dans le temps, aussibien pour l’âge que pour le sexe. Le seuil observé pour le test de la nullité du coefficientdevant le terme d’interaction entre l’âge et le temps vaut 0.345 >0.05.Pour le décès, nous constatons à travers les figures 16-20, que les variables age2 et sexeviolent l’hypothèse de proportionnalité. L’hypothèse d’un risque constant dans le tempsserait raisonnable pour le cds (table 4.1, et figure 21) et la nouvelle variable nbr_hosphosp (figures 22 et 23).


4.2 Résultats

4.1.2 Ajustement global du modèle aux observations

Pour la vérification de la présence de données aberrantes ou influentes, nous avonsutilisé les résidus de déviance et le DFBETA. Puisque les résidus de déviance formentune marche aléatoire suivant une normale standard, une observation dont le résidu estplus grand que 3 en valeur absolue est considérée comme aberrante. Pour l’influence,nous avons considéré toute observation, dont le DFBETA > 2

√1ncomme influente.

Pour les trois modèles, aucune observation influente n’est observée. Par contre pour lesdonnées aberrantes, nous avons respectivement trouvé pour la récidive, la progressionet le décès 8 , 10 et 11 observations. Bien que dans les trois situations la proportion dedonnées aberrantes soit très faible (moins de 1%), nous avons ajusté un modèle sansces observations et nous avons comparé les rapports de risques des modèles avec et sansces observations considérées comme aberrantes. Dans tous les cas, les variations de lamesure d’association sont très faibles. Nous considérons pour la suite ces observationsdans nos analyses.Enfin les valeurs des seuils associés aux trois tests (p < 0.001) des tables 7, 8 et 9montrent que nos trois modèles sont globalement explicatifs.

4.2 Résultats

Pour nos trois issues, nous avons identifié d’abord la meilleure approche parmi celles uti-lisant la demi-vie. Celle ayant le plus petit AIC est choisie. Nous avons ensuite comparél’approche choisie avec les autres approches (dichotomique, densité, moyennes mobilesarithmétiques, moyennes mobiles pondérées et moyennes mobiles exponentielles). Tou-jours à l’aide du critère d’information de Alkaike, nous avons enfin choisi l’approcheavec le plus petit AIC pour estimer le risque relatif.Les différents résultats sont résumés dans les trois sous-sections suivantes.

4.2.1 Effet des statines sur la récidive

Pour l’issue récidive, la table 4 de la page 64 montre que parmi les approches utilisant lademi-vie, celle à 7 jours paraissait la plus appropriée si on se base sur le critère d’Alkaike(AIC) pour comparer les modèles. Avec la seconde étape de la comparaison, on constateà l’aide du critère AIC que l’approche utilisant les moyennes mobiles pondérées sembleêtre la plus appropriée. D’autre part on peut noter que les autres méthodes fournissent


4.2 Résultats

sensiblement le même rapport de risques qu’il s’agisse du modèle univarié ou multivarié.On a alors une faible augmentation du risque de récidive des tumeurs pour les patientssous statine. On a comme rapport de risques RR = 1.011 (p = 0.0148 ; IC95% =1.002-1.020) et RR = 1.012 (p = 0.0102 ; IC95% =1.003-1.021), respectivement pour l’analyseunivariée et multivariée.Après avoir ajusté avec des facteurs potentiellement confondants, l’analyse multivariéemontre qu’une hausse de l’exposition aux statines d’un milligramme par jour, multipliele risque de récidive des tumeurs de 1.012, donc une faible hausse du risque entre 0.3%et 2.1%.Nos résultats détectent une association inverse entre statines et récidive des tumeurs.Cela montre une certaine sensibilité de notre approche, car une définition de l’expositionbasée sur une approche dichotomique ne serait pas en mesure de détecter cette faiblehausse du risque de récidive associé aux statines. Pour une approche dichotomique, lesRR pour les modèles univariés et multivariés seraient respectivement de 1.10 (p=0.1324)et 1.10 (p=0.1598).

4.2.2 Effet des statines sur la progression des tumeurs

Pour la progression, la table 5 de la page 64 montre que pour l’approche demi-vie, plusla valeur de la demi - vie est grande, meilleur est le modèle (à l’exception de ce qui estconstaté avec le modèle univarié où l’approche utilisant la demi-vie à 2 jours sembleêtre la plus adéquate). Donc pour cette issue, les modèles avec une longue mémoire derappel semblent être les plus appropriés. Cela se voit clairement avec le modèle utili-sant la densité, qui a la valeur d’AIC la plus petite. L’analyse univariée montre qu’avecce modèle, l’effet d’une prise de statine sur la progression d’un cancer superficiel dela vessie n’est pas significatif [RR = 0.902 (p = 0.0628 ; IC95% =0.810-1.006)]. Enajustant avec la variable RTUTV, nous constatons qu’avec l’analyse multivariée qu’unehausse de 1mg/jour de l’exposition aux statines diminuerait de 12.5% [RR = 0.875 (p= 0.00290 ; IC95% =0.777-0.986)] le risque de progression des tumeurs vers les paroisdu muscle vésical.Avec une modélisation dichotomique de la variable d’exposition, il y aurait certainementune surestimation de l’effet protecteur des statines contre une progression des tumeurs.Comparativement à notre approche (RR=0.902), une analyse univariée basée sur unemodélisation dichotomique de la variable d’exposition aux statines donnerait commeRR 0.47. Après avoir ajusté avec des facteurs cliniques, il y aurait toujours une sures-timation potentielle de l’effet protecteur des statines. Le Risque relatif observé seraitrespectivement de 0.875 (l’effet d’une hausse unitaire de l’exposition aux statines) pournotre approche et de 0.38 pour une définition dichotomique de l’exposition (exposésversus non exposés).


4.2 Résultats

4.2.3 Effet des statines sur le décès toutes causes

Enfin pour l’issue décès toutes causes confondues, la table 6 de la page 64 indique queles modèles avec une courte mémoire de rappel sont plus appropriés. Il s’agit des mé-thodes utilisant la moyenne mobile exponentielle (MME), la moyenne mobile pondérée(MMP), la moyenne mobile arithmétique (MMA), la demi-vie à 2 (DV2), 5 (DV5) et 7(DV7) jours. Si nous utilisons l’approche basée sur la MME, dont la borne supérieurede l’intervalle de confiance associé est incluse dans les autres intervalles de confiance,on peut conclure qu’une hausse de l’exposition aux statines d’un milligramme par jourpermet d’allonger la durée de survie des patients. Une diminution du risque de décéderde toutes causes de l’ordre de 11% [RR = 0.890 (p < 0.0001 ; IC95% =0.846-0.935)] et13% [RR = 0.865 (p < 0.0001 ; IC95% =0.820-0.913)] est notée, respectivement pourl’analyse univariée et multivariée.En comparant notre approche à une approche dont la variable d’exposition aux statinesest définie de façon dichotomique, nous constatons que cette dernière surestimerait l’ef-fet protecteur des statines contre le décès toutes causes confondues pour les patientsavec un cancer superficiel de la vessie. Il y aurait une hausse de 17% (RR=0.890 ver-sus 0.72) et 29.5% (RR=0.865 versus 0.57) respectivement pour l’analyse univariée etl’analyse ajustée. Avec une approche dichotomique, on constate qu’en ajustant avec desfacteurs cliniques, l’effet protecteur constaté avec le modèle univarié varie de 15%. Oravec notre approche, seulement une variation de 2.5% est notée.Dans les trois issues, nous pouvons constater comparativement à une approche de mo-délisation dichotomique, nos modèles détectent des effets non détectables par approchedichotomique (pour l’issue récidive). Nos approches permettent également de minimiserles biais d’information de nature différentiels ou non affectant la mesure d’association.Ces biais sous-estiment ou surestiment le vrai risque relatif, ce que nous avons constatéavec l’approche dichotomique.Au terme de ces analyses, nous pouvons constater que les modèles les plus adéquatspour l’issue décès sont ceux avec une courte mémoire. Cela signifie qu’une bonne mo-délisation de l’issue décès doit se limiter à l’exposition récente aux statines. Pour laprogression, c’est plutôt les modèles avec longue mémoire qui semblent être les plusappropriés. Cela vaut dire qu’une bonne modélisation de la variable statine pour l’issueprogression doit ramasser sur une longue période dans le passé la quantité de statineutilisée par le patient.


Conclusion - Discussion

Discussion

L’objectif de ce travail de recherche était d’étudier l’effet d’une exposition aux statinessur l’évolution d’un cancer superficiel de la vessie. L’originalité de cette étude résidenon seulement dans le fait qu’il y a peu d’études s’intéressant au lien entre statine etcancer de la vessie, mais aussi l’utilisation d’une grande base de données avec des infor-mations fiables et des méthodes innovatrices utilisées pour la définition des issues et del’exposition. L’approche utilisée en terme de modélisation statistique apporte un pluspar rapport à ce qui est généralement utilisé dans le domaine épidémiologique. Dans lamajeure partie des études, pour des raisons d’interprétabilité de la mesure d’association,une exposition dichotomique fait le plus souvent l’affaire. Ainsi, un risque relatif de 0.8dans une exposition dichotomique s’interprète facilement. Comparativement aux nonexposés, les exposés ont 20% moins de risques de subir l’événement étudié. Alors que,dans notre approche où l’unité d’exposition est le mg/jours de principe actif dans unestatine (variable d’exposition continue), il est bien difficile pour le médecin d’expliquerà son patient où à un auditoire novice dans le domaine qu’une hausse de 1mg/jourréduirait le risque d’une récidive de 2% (RR=0.98). Bien que cette dernière permetted’évaluer convenablement la relation dose-réponse, ces résultats sont souvent mal com-pris par ceux n’ayant pas une bonne base en épidémiologie analytique. Ce que nousignorons souvent avec cette méthode est de combien le sujet est exposé. D’autre part, lesens d’un accroissement unitaire de l’exposition dans un modèle où la variable d’expo-sition est continue peut biologiquement s’interpréter difficilement. Malgré la précisionqu’apporte notre approche, il serait logique à ce stade de notre travail, de faire un petitbilan. Bilan qui nous permettra d’évaluer le rapport coût-bénéfice. Mais avant cela,voyons s’il existe des points qui limiteraient potentiellement cette étude observation-nelle, longitudinale.Cette étude rétrospective montre qu’une exposition aux statines est associée à un faiblerisque de récidive des tumeurs de la vessie (RR = 1,10, IC95 1,003 à 1,20). Cette associa-tion inverse que nous avons observée, des études récentes l’ont déjà soulevée. Friedman

4.2 Résultats

et al (29), Vinogradova et al (59), Kaye et al (35), ont soutenu une association néga-tive entre statine et cancer de la vessie. Nos résultats corroborent aussi ceux de Blaiset al (17), Karp et al (34) pour l’effet protecteur des statines pour l’issue décès. Etenfin pour la progression des tumeurs, à part l’approche utilisant la densité, les autresapproches donnent des résultats non significatifs comme dans la grande majorité desquelques rares études s’intéressant au lien entre statines et cancer de la vessie. Cela nouspermet de penser que notre travail apporte un plus. Si les résultats de certaines étudesantérieures tirent dans des sens différents, cela s’expliquerait peut-être par la définitionmême de l’exposition (dichotomique le plus souvent. Or d’une étude à une autre, ladichotomisation de la variable d’exposition est souvent différente) ou de l’issue.Bien qu’elle suggère un certain effet protecteur des statines contre une progression ouun décès toutes causes pour les patients avec un cancer superficiel de la vessie, les pointssuivants peuvent être source d’erreurs systématiques affectant le risque relatif entre ex-posés et non-exposés. À la différence d’une erreur aléatoire qui correspond à un manquede précision dans la mesure, une erreur systématique masque, surestime, sous-estime,ou crée un lien statistiquement significatif entre l’exposition et la maladie, mais qui réel-lement n’existe pas. Parmi les potentielles erreurs systématiques qui constitueraient unelimite pour cette étude, on peut noter celles commises lors de la sélection des cohortes,la collecte de l’information ou au cours des analyses. On peut citer entre autres les biaisde référence, de prévalence, la source d’information, les procédures de sélection. SelonBrian L. Strom (55, pp 321-331) si les raisons de l’exposition pour laquelle le patientest recommandé à une structure de santé donnée sont reliées au statut d’exposition ;ou bien si le médicament étudié contribue au processus de diagnostic, alors il y auraitune erreur systématique de référence. Du fait que les bases de données de la RAMQramassent toutes l’information sur les patients de la province Québécoise, il y a une trèsfaible probabilité que ce biais se manifeste pour notre étude. Au niveau de la collectede l’information et du classement, on peut se demander s’il n’y a pas de surestimationou de sous-estimation de l’exposition. Si pour un patient donné, une prescription estdélivrée, mais non totalement utilisée, alors ceci aura comme conséquence une suresti-mation de l’exposition pour ce sujet. Cette erreur de mesure sur l’exposition, si elle semanifeste dans les deux modalités de l’issue, alors on aura un biais d’information nondifférentiel. Vu qu’il existe une contribution patient pour l’acquisition du médicament,s’il existe des cas de prescriptions non utilisées, leur proportion seraient très faible, voireinsignifiante. D’autre part, on peut aussi soupçonner d’autres sources de médicaments(Internet, lors d’un déplacement à l’étranger, etc.). Mais si l’on sait qu’au niveau pro-vincial, la couverture RAMQ est la moins chère, il serait peu probable qu’un assuré aillese procurer une statine en dehors du circuit de la RAMQ. Notre mesure d’expositionest quasi épargnée d’un éventuel biais de mémoire qui affecte généralement les étudescas-témoin, mais pouvant se manifester pour toute autre étude. L’information n’est pascollectée auprès des patients, mais plutôt à partir de données fiables et à jour.


4.2 Résultats

Toute fois, on peut soupçonner la présence de biais de détection surtout pour les issuesrécidive et progression. Si dans l’une de ces cohortes, il existe un groupe de patientssusceptibles de voir un urologue plus fréquemment que les autres, alors pour ce groupela probabilité de détecter d’une anomalie sera plus importante que dans le reste dela cohorte. Pour ce même groupe, il est clair que la fréquence de leurs consultationsfavoriserait une détection précoce d’une récidive ou d’une progression, donc rapprochel’intervalle de temps entre les RTUTV et augmente éventuellement le nombre de traite-ments adjuvants intra vésicaux. Ce qui aura un effet sur la contribution de ces patientssur leur temps de suivi, puisqu’on utilise ici un modèle de Cox avec des variables dé-pendantes du temps.Nos approches ne sont pas indemnes de biais de temps immortel. Ce biais est unbiais de classification résultant d’une combinaison d’un biais de sélection et d’un biaisd’évaluation. Il est nommé généralement biais de sélection du survivant au traitement(immortal-time bias) et cause une distorsion du risque relatif estimé. Il peut entraînerune exposition attribuée de manière erronée sur une certaine période de temps. Il estselon Samy Suissa (55, p. 385) un grand défi d’analyser une étude portant sur l’effica-cité d’un médicament surtout si l’exposition à ce dernier change dans le temps dansla cohorte. Bien que ce type de biais affecte potentiellement notre étude, les modèlesmathématiques que nous avons utilisés contrôlent certainement ces biais de temps im-mortel. Nos approches permettent de définir l’exposition en tenant compte de la durée etde la quantité d’expositions. Pour l’âge, nous pensons que sa définition pour le groupedes 85 ans et plus pour des raisons de confidentialité n’affecte pas significativementnotre mesure d’association. D’autant plus que dans les analyses l’âge en début de suiviest utilisé. Par contre pour le décès, du fait qu’on avait seulement le mois du décès, etque le dernier jour du mois de décès a été choisi comme jour de décès, peut affectersensiblement les modèles avec courtes mémoires que nous avons essayés. Les approchesutilisant la demi-vie à 2 jours, les moyennes mobiles à 30 jours qui semblent être lesplus adéquats pour l’issu décès seront probablement affectées. On sait qu’avec une ap-proche utilisant une demi-vie à t jours, après une période de 7t, la presque totalité dela quantité de médicaments (99.3%) est utilisée par l’organisme. Avec une demi-vie à 2jours, après 14 jours, on peut supposer que toute l’efficacité du médicament est utilisée.Supposons deux patients A et B qui sont décédés respectivement au jour 5 et au jour25 du mois de janvier 2002. Pour nos modèles, les dates de décès de ces deux patientsseront identiques, le 31 janvier 2002. Ce qui entraîne de faux cas d’égalités. Or avec lesdates exactes de décès, ces deux individus allaient contribuer de façon différente pourles événements enregistrés entre 5 et 25 janvier 2002.D’autre part, bien que la relation d’équivalence que nous avons utilisée pour standar-diser les quantités de statines soit une formule valide, on peut se demander si ces 6statines ont les mêmes effets anticancer. Hamelin et Turgeon (30) ont prouvé cet effetanticancer est fonction du sous-type de statine. Si ces statines ont des lipophilicités dif-


4.2 Résultats

férentes (la lovastatine et la simvastatine, sont les plus lipophiles), or pour que certainsmécanismes anticancer s’exercent, la molécule doit pénétrer les membranes cellulaire etnucléaire Fradet (27)), on peut envisager dans de futures investigations tenir comptede ce paramètre.Il est raisonnable de se demander si l’absence d’un certain nombre de facteurs ne seraitpas une limite pour cette étude. La nature de la source d’information, base de donnéeadministrative, ne nous a pas permis d’avoir accès à l’information relative à des fac-teurs tels que l’exposition au tabac, à l’alcool, à la tumeur [le grade, la profondeur dela pénétration (stade), la grosseur, l’architecture tumorale solide versus papillaire, lamultifocalité, la fréquence de la récidive, etc.]. Martinache et al (43) ont montré que l’hé-maturie au moment du diagnostic et la taille des tumeurs sont des facteurs de récidive,alors que les patients avec une récidive au cours de la première année après la résectioninitiale sont plus susceptibles d’avoir une progression des tumeurs à travers le musclevésical. Barmoshe et al (15) dans leur étude publiée en 2004, ont cité comme facteurs derécidive ou de progression le stade, le grade, l’emplacement, la profondeur et le type dethérapie intravésicale. Geoege Janke et al (33) dans leur récente étude, ont conclu queles tumeurs malignes de haut grade sont des facteurs de récidive (p<0.001) et de pro-gression (p=0.036). Dans la même étude, comme autres facteurs affectant la récidive,ils ont cité la taille de la tumeur [16-30mm (p=0.006) et plus de 30mm(p<0.001)], lestumeurs de catégorie T1 (p=0.002) et la multiplicité (p<0.001). Et selon cette mêmeétude, la progression est associée aux tumeurs de catégorie T1 (p<0.001), à la récidivelocale (p<0.001) et aux concomitants CIS(p=0.024).Parmi les sources potentielles de biais de confusion nous citons : la comédication, l’ob-servance thérapeutique, les biais d’indication. Lennernas et al (42) et Becquemont (16)ont expliqué qu’une interaction médicamenteuse avec les statines se situe principa-lement au niveau du métabolisme hépatique et intestinal. Si la plupart des statinessont métabolisées par le foie et l’intestin et que certains médicaments peuvent êtreconjointement pris avec ces hypolipidémiants, alors cela peut inhiber le métabolismede certaines statines, ralentir l’élimination de ces médicaments dans l’organisme ouhausser leurs concentrations plasmatiques. Cette interaction, si elle se manifeste, af-fectera l’exposition surtout pour les approches utilisant les moyennes mobiles ou lademi-vie. Parmi ces médicaments, nous pouvons citer le Diltiazine, la Vérapamil (pourles maladies cardiovasculaires), l’érythromycine et la clarithromycine (antibiotiques), lacyclosporine (immunosuppresseurs) et le jus de pamplemousse. Dans les différentes co-hortes, il existe des patients qui ont utilisé d’autres hypolipidémiants (fibrates, résines,etc). L’observance thérapeutique mérite d’être soupçonnée. On peut se demander si lespatients ont tous accepté les traitements proposés, respecté la prescription établie parle médecin et ont suivi le traitement comme indiqué.Dans une étude pharmaco-épidémiologique, le biais d’indication (confounding by indi-cation, prescription bias) est très fréquent. Biais ayant pour conséquence une estimation


4.2 Résultats

faussée de la mesure d’association entre la prise d’un médicament et la survenue d’unévénement d’intérêt. Il pourrait se manifester par exemple si les médecins prescriventpréférentiellement une statine chez les sujets à risque élevé de progression et non pasde façon aléatoire ou bien si l’exposition aux statines constitue un critère de diagnosticutilisé par les médecins pour détecter une récidive, une progression, ou faire un pro-nostic de survie pour les patients avec un cancer superficiel de la vessie. On peut sansdoute penser que cette étude est épargnée de ce type de biais, du fait qu’on étudie icil’effet des statines en intervention secondaire. La prescription d’une statine n’étant pasrelative à un cancer de la vessie, mais plutôt pour lutter contre le "mauvais" cholestérol.Toutefois le mesure de l’exposition n’est pas exceptée de biais de rémanence (carry overeffect) qui est une erreur de mesure consistant à ne pas attribuer un événement ou uneffet à une exposition antérieure dont l’influence sur l’organisme persiste malgré sonarrêt. S’il existe des patients qui ont été exposés à des statines avant leur entrée dansl’étude, ou avant leur couverture par la RAMQ, il en résulterait un biais de rémanence.Malgré les limites potentielles énumérées ci-haut, notre étude présente des points forts.Parmi ces points il y a la taille des cohortes, les différents critères d’inclusion et d’exclu-sion appliqués pour que les différentes analyses concernent les cas incidents de cancerde la vessie. Cette homogénéité (patients avec un cancer superficiel) de nos cohortesconstitue une différence majeure avec ce qui est généralement fait. Dans une bonnepartie des études, l’enrôlement concerne des patients de stades, grades très différents.La définition des issues qui est basée sur un système international standard, la classi-fication internationale des maladies, permet de bien identifier les cas de récidive ou deprogression. L’information sur l’exposition obtenue à partir de la base de données phar-maceutique de la RAMQ, et non par déclaration individuelle, écarte de potentiels biaisde rappel. Enfin la modélisation de la variable d’exposition, qui permet de tenir comptede la durée et de la quantité d’expositions, d’où de différencier l’exposition chronique,occasionnelle ou modérée apporte un plus par rapport à l’approche dichotomique quiest l’approche la plus utilisée dans les études épidémiologiques.Il serait intéressant de se demander si les statines protègent les femmes contre uneprogression des tumeurs. Aucune des femmes ayant au moins une statine n’a eu deprogression. D’autre part, nous notons un certain paradoxe. Les statines auraient uneffet protecteur très significatif pour le risque de décès toutes causes confondues, alorsque pour la récidive, une association négative semble se dégager. Cela peut s’expliquerpar des hypothèses liées à l’âge ou à l’adhérence au traitement. Si les statines allongentla survie de patients avec des tumeurs, et qu’il est prouvé que l’âge est un facteurde risque de récidive et de progression, ils seront alors de plus en plus exposés à unenouvelle apparition d’une tumeur ou à une progression de la tumeur existante vers lemuscle vésical. Une autre hypothèse relative à l’adhérence au traitement expliqueraitce paradoxe. Cette hypothèse soutient que certains patients, sachant qu’ils sont en finde vie, deviennent moins adhérents aux traitements [l’acceptation du traitement pro-


4.2 Résultats

posé, l’observance thérapeutique (respecte la prescription établie par le médecin) et lapersistance (fidélité) à suivre le traitement] sont souvent affectées. Or si ces derniersreçoivent une prescription et que celle-ci n’est pas utilisée convenablement, alors il yaura une surestimation ou une sous-estimation de l’exposition qui aura un effet sur lerisque relatif.Après avoir abordé les points forts et les limites potentielles de cette étude, on peutmaintenant se demander si la modélisation utilisée en valait la peine. En d’autres termes,si le jeu en valait la chandelle. D’abord cette approche nous a permis d’identifier l’ef-fet statine pour les trois issues relatives au cancer de la vessie. Notre modèle détecteune faible hausse du risque de récidive associé aux statines. Cette forte sensibilité dumodèle par rapport aux modèles utilisant une approche dichotomique fait qu’il devientincontournable, bien qu’il nécessite plus de ressources pour sa mise en place et pourl’interprétation de ses résultats. D’autre part au niveau des seuils observés, notre ap-proche donne des " p- values " plus petites, donc plus significatives. Ce qui minimisela probabilité de commettre une erreur de première espèce, c’est-à-dire rejeter à tortl’hypothèse selon laquelle le coefficient qui est devant la variable statine dans le modèlede régression de Cox est nul. Ou en d’autres termes rejeter l’hypothèse selon laquelleexposés et non exposés aux statines présentent le même risque (RR = e(β=0) = 1)de récidive, de progression, ou de décès. Par contre pour l’issue progression, on notequ’une approche de modélisation dichotomique ferait l’affaire. Pour cette issue, aussibien pour l’analyse univariée que multivariée, les AIC du modèle qui semble être leplus adéquat, celui utilisant la densité, sont presque identiques à celui de l’approchedichotomique. Les "p-values" pour les modèles ajustés sont sensiblement égaux. Cetteapproche, bien qu’exigeant un effort considérable en terme de modélisation, de compré-hension du concept par un non-initié, d’interprétation des résultats, apporte un pluspar rapport à une approche dichotomique. Cette approche allant jusqu’à évaluer l’effetd’une variation d’exposition d’un milligramme par jour peut-être d’un grand apportpour quantifier une toxicité éventuelle du médicament. Ce qui était le cas de la cérivas-tatine de Bayer en 2002, une des statines utilisées dans cette étude, car étant utiliséedurant la période de l’étude.Un autre aspect de cette étude, est qu’elle nous permet de déceler un certain paradoxe.Les statines favoriseraient probablement une récidive des tumeurs pour un cancer super-ficiel de la vessie et en même temps joueraient un rôle de protection contre la progressiondes tumeurs et le décès. Ce paradoxe pourrait s’expliquer par la thérapie intravésicaleseulement considérée comme variable exogène pour l’issue récidive. Ce traitement danslaquelle des agents sont injectés directement dans la vessie pour prévenir les récidivestumorales est généralement appliqué pour des tumeurs à haut risque de récidive enfinde réduire de manière significative le risque de rechute locale. D’autre part, si la résec-tion transuréthrale sous-estime le stade réel (T) des tumeurs, cela pourrait expliquer enpartie ou totalement le taux élevé de rechute. Si ces patients présentent un haut risque


4.2 Résultats

de rechute, alors la probabilité qu’ils soient sous traitement intravésical est forte, doncsource potentielle d’un biais d’indication. Cette erreur systématique pouvant causer unedistorsion du risque relatif instantané, peut constituer une piste pour la justification duparadoxe.

Conclusion

Les statines, ces inhibiteurs de l’HMG-coA, l’enzyme clé de la synthèse du cholestérol,sont l’un des médicaments les plus efficaces utilisés dans la lutte contre le " mauvais" cholestérol dans le sang. Nous avons essayé, à travers cette étude, d’investiguer surl’effet de cette classe de médicaments en intervention secondaire pour le cancer de lavessie ; plus spécifiquement le cancer superficiel avec des tumeurs superficielles non infil-trantes. Au terne de ce travail, nous pouvons retenir que l’utilisation d’une statine, bienqu’elle ne soit pas spécifique au traitement d’un cancer de la vessie, semble contribuer àallonger la survie des patients avec un cancer superficiel de la vessie. Ces médicamentssemblent également diminuer le risque de progression des tumeurs vers les parois dumuscle vésical. Toutefois, ces médicaments favorisent, mais très faiblement, le risque derécidive des tumeurs après une résection.Les bienfaits des statines que ce travail suggère augmentent l’intérêt à effectuer destravaux supplémentaires qui pourraient ultimement mener à l’amoindrissement du coûtélevé lié à l’intervention (cystectomie, traitement intravésical, chimiothérapie, radiothé-rapie, etc.), l’augmentation de la qualité de vie des patients et à apporter une réponseou une piste de réponse à des questions d’actualité.


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[58] Therneau, T., and Grambsch, P. Proportional Hazards tests in diagnosticsbased on Weighted Résiduals. Vol. 81, No. 3., pp. 515-526. Biométrika, (1994).


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ANNEXE

Annexe A : figures

Figure 1 – Classification TNM Figure 2 – Stadification

Figure 3 – Tumeur - ganglion - métastase

BIBLIOGRAPHIE

Figure 4 – Récidive : forme fonction-nelle âge

Figure 5 – Récidive : Transformationde âge en âge2

Figure 6 – Progression : forme fonc-tionnelle âge

Figure 7 – Progression : forme fonc-tionnelle âge

Figure 8 – Décès : forme fonctionnelleâge

Figure 9 – Décès : forme fonctionnellenbr_hosp


BIBLIOGRAPHIE

Figure 10 – Récidive : HP pour âge2avec les résidus de Schoenfeld

Figure 11 – Récidive : HP pour le sexeavec les résidus de Schoenfeld

Figure 12 – Progression : Hypothèsede proportionnalité pour le sexe avec LLS

Figure 13 – Progression : Hypothèsede proportionnalité pour l’âge avec leprocessus du score

Figure 14 – Progression : HP pourâge avec les résidus de Schoenfeld

Figure 15 – Progression : HP pour lesexe avec les résidus de Schoenfeld


BIBLIOGRAPHIE

Figure 16 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour l’âge avec LLS

Figure 17 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour l’âge avec les résidusde Schoenfeld

Figure 18 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour le sexe avec LLS

Figure 19 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour le sexe avec le proces-sus du score

Figure 20 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour le sexe avec les résidusde Schoenfeld

Figure 21 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour le cds avec les résidusde Schoenfeld


BIBLIOGRAPHIE

Figure 22 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour hosp avec LLS

Figure 23 – Décès : Hypothèse de pro-portionnalité pour hosp avec les résidusde Schoenfeld

Figure 24 – Pondération pour les 30 jours pour chaque approche


BIBLIOGRAPHIE

Annexe B : tables

Table 2 – Selction des cohortes

Patients in provinceof Quebec with a billing code and a diagnosis of bladder cancer

between July 1st 1995 and March 31

st 2002

n = 208 597

Adults patients (age>=18 years) with at least one TURBT and with a minimum of 6 months of follow-up

n = 12 477

Adult patients with a bladder cancer diagnosis and appropriate follow-up after the initial TURBT

n = 10 879

Excluded: - 3498 patients without cystoscopy between 3 and 24 months before index TURBT

Adult patients with only one recent diagnostic cystoscopy n = 7381

Adult patients with incident bladder cancer without history of another cancer n = 5373

Excluded: - 433 patients with cystectomy within 6 months following index TURBT - 163 patients with chemotherapy or radiotherapy within 6 months following index TURBT

Patients with incident superficial bladder cancer only n = 4777

Excluded: - 1740 patients with incomplete or absent drug coverage for the year before index TURBT

Excluded: - 618 patients without bladder cancer diagnosis - 980 patients without cystoscopy or procedure billing code after the initial (index) TURBT

Patients with adequate drug information for the year before index TURBT n = 3037

Exclusion ofpatients with incomplete drug coverage for entire follow-up duration

Cohort for bladder cancer recurrence n = 2905

Cohort for death from all causes n = 2856

Cohort for bladder cancer progression

n = 2856

Excluded: 181 patients


Excluded: - 61 patients with TURBT or cystectomy or intravesical therapy within 2 years before index TURBT - 1943 patients with a diagnosis of malignant neoplasia within 2 years before index TURBT - 4 patients with chemotherapy of radiotherapy within 2 years before index TURBT



BIBLIOGRAPHIE

Table 3 – Caractéristiques des patients


BIBLIOGRAPHIE

Table 4 – Risques relatifs (RR) pour la récidive

Table 5 – Risques relatifs (RR) pour la progression

Table 6 – Risques relatifs (RR) pour le décès toutes causes


BIBLIOGRAPHIE

Table 7 – Récidive : test global de nul-lité des coefficients

Table 8 – Progression : test global denullité des coefficients

Table 9 – Décès : test global de nullité des coefficients


BIBLIOGRAPHIE

Table 10 – Extrait du codes SAS pour l’issue décès


BIBLIOGRAPHIE

Table 11 – Codes SAS pour l’issue décès (suite)


BIBLIOGRAPHIE

Table 12 – Codes SAS pour l’issue décès (suite et fin)


essai-stage statinesetévolutiond’un ...archimede.mat.ulaval.ca/theses/m-sene_12.pdf · 15...

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