estudio por imagen del desarrollo de tumores linforreticulares en la ataxia telangiectasia y el...

63 Radiología 2003;45(3):151-5 151

La ataxia telangiectasia de Louis Barr (AT) es una enfermedad auto-sómica recesiva caracterizada por ataxia cerebelosa progresiva, telan-giectasias oculocutáneas, inmunodeficiencia combinada con suscepti-bilidad a infecciones sinopulmonares y alta incidencia de desarrolloneoplásico.

El síndrome de Nijmegen (SNJ) es una variante de la AT, tambiénautosómico recesivo, que presenta ataxia cerebelosa, inmunodeficien-cia combinada y tendencia al desarrollo tumoral. A diferencia de la ATno muestra telangiectasias y exhibe un fenotipo característico (tallacorta, cara «de pájaro» y microcefalia).

Ambas entidades se incluyen dentro de la clasificación de los sín-dromes con fragilidad o inestabilidad cromosómica que agrupan ade-más al síndrome de Bloom y la anemia de Fanconi. Todos ellos mues-tran un aumento en la frecuencia de presentación neoplásica, principal-mente tumores del sistema linfoide.

Presentamos tres pacientes, dos con AT y uno con SNJ, que han de-sarrollado diferentes tipos de linfoma en el curso de la enfermedad, in-dicando los aspectos más relevantes desde el punto de vista clinicorra-diológico.

Palabras clave: Ataxia telangiectasia. Síndrome de Nijmegen. Inesta-bilidad cromosómica. Fragilidad cromosómica. Sensibilidad a la ra-diación.

Imaging study of lymphoreticulartumor development in ataxia-telangiectasia and Nijmegenbreakage syndrome

Ataxia-telangiectasia (AT), or Louis-Bar syndrome, is an autosomalrecessive illness characterized by progressive cerebellar ataxia, oculo-cutaneous telangiectasias, immunodeficiency combined with suscepti-bility to sinopulmonary infections and high incidence of neoplastic de-velopment.

Nijmegen breakage syndrome (NBS) is a variant of AT, is also anautosomal recessive illness that presents cerebellar ataxia, as well ascombined immunodeficiency and a tendency toward tumor develop-ment. Contrary to Louis-Bar syndrome, it doesn’t present telangiecta-sia and exhibits a characteristic phenotype (short stature, bird-like faceand microcephaly).

Both entities are classified as syndromes of chromosomal instabilityor chromosomal fragility, a group which also includes Bloom syndro-me and Fanconi anemia. All of these show an increase in the fre-quency of neoplastic pathologies, mainly lymphoid tumors.

We present three patients, two with AT and one with NBS, who de-veloped different lymphoma types in the course of the illness. Wehighlight the most outstanding aspects from a clinical-radiologicalpoint of view.

Key words: Ataxia-telangiectasia. Nijmegen breakage syndrome.Chromosomal uncertainty. Chromosomal fragility. Radiation sen-sitivity.

La ataxia telangiectasia (AT) es una enfermedad genética ra-ra, multisistémica y autosómica recesiva. El gen se localiza

en la región cromosómica 11q22-23. Sus características se resu-men en:

— Inestabilidad genómica por defectos de reparación delADN motivando sensibilidad aumentada a las radiaciones.

— Telangiectasias oculocutáneas tardías.

— Degeneración neuronal que desarrolla ataxia cerebelosaprogresiva.

— Inmunodeficiencia combinada con desarrollo de infeccio-nes sinusales y pulmonares, recurrentes y graves.

— Aumento del desarrollo de cáncer con especial predisposi-ción a tumores linfáticos.

En esta enfermedad es imprescindible evitar al máximo las ra-diaciones, dada la elevada radiosensibilidad que presenta, por loque la ecografía tiene un papel primordial en el diagnóstico y se-guimiento.

Presentamos la evolución clínica y radiológica de dos pacien-tes con AT y uno con síndrome de Nijmegen (SNJ).

COMUNICACIONES BREVES

Estudio por imagen del desarrollo de tumoreslinforreticulares en la ataxia telangiectasia y el síndrome de NijmegenMaría I. Martínez-León* • Luisa Ceres-Ruiz* • M.a Angeles Cuesta** • Francisco Jesús García-Martín***

*Servicio de Radiodiagnóstico, Radiología Pediátrica. **Servicio de Hematología, Hematología Pediátrica. ***Departamento de Pediatría.Unidad de Inmunodeficiencias. Hospital Materno-Infantil del C.H.U. Carlos Haya. Málaga. España.

Martínez-León MI, Ceres-Ruiz L, Cuesta MA, et al. Estudio por imagen del de-sarrollo de tumores linforreticulares en la ataxia telangiectasia y el síndrome deNijmegen. Radiologia 2003; 45(3):151-5.

Correspondencia:

MARÍA I. MARTÍNEZ-LEÓN. Avda. Pintor Sorolla, 16, 1o. 29016 Málaga.España. E-mail: [email protected]

Recibido: 26-VIII-2002.Aceptado: 28-I-2003.

Caso 1

Niña de 12 años y 3 meses de edad diagnosticada de AT. Pre-senta síndrome dismórfico compatible con síndrome de Golden-har incompleto (displasia óculo-aurículo vertebral) del cual lapaciente manifiesta anotia; inmunodeficiencia combinada conhistoria secundaria de frecuentes infecciones pulmonares quedan como resultado insuficiencia respiratoria crónica y numero-sas bronquiectasias (fig. 1), telangiectasias oculares, habla disár-trica, temblor intencional y de reposo e hipotrofia muscular queimpide la deambulación. Además requiere gastrostomía percutá-nea por malnutrición grave.

En la analítica destaca inmunodeficiencia humoral y celular,con aumento marcado de la alfa-fetoproteína.

En el control ecográfico anual se encuentran por primera vezadenopatías de tamaño considerable en el retroperitoneo y los hi-lios hepático y esplénico (fig. 2). También presenta crecimientoadenopático en las cadenas linfáticas cervicales bilaterales.

La biopsia de la adenopatía cervical de mayor tamaño permiteel diagnóstico de proceso linfoproliferativo difuso de células pe-queñas con alto índice proliferativo e inmunofenotipo polimorfocompatible con linfoma B inclasificado de células pequeñas.

Los padres rehusan tratamiento agresivo, por lo que se man-tiene control evolutivo cercano sin quimioterapia.

Caso 2

Varón de ocho años de edad diagnosticado con un año y ochomeses de SNJ. Presenta antecedente de hermano fallecido trastrasplante de médula ósea realizado en el curso del tratamientode una leucemia mieloide aguda M3 de FAB, asociada a síndro-me de Bloom. Para el diagnóstico de nuestro paciente se con-firma el fenotipo (microcefalia con «cara de pájaro», talla baja yretraso psicomotor leve), y el estudio cromosómico, que revelarotura de los cromosomas 7 p.13, 7 q.35, 14 q.11.3 en el 16% delas células estudiadas. Además, presenta trastornos de la inmu-nidad humoral y celular.

Desarrolla proceso condensativo pulmonar que tras tres mesesno remite a pesar del tratamiento. La radiografía de tórax man-tiene cambios compatibles con aumento de densidad basal iz-quierda (figs. 3A y B). La ecografía muestra hepatización del LIIy la língula con escaso broncograma y alveolograma. Es ecogé-nico, heterogéneo, sin necrosis ni cavitación en el interior. En elestudio Doppler se encuentra una vascularización prominente enel interior y la periferia de la masa con vasos que provienen delparénquima y de la circulación sistémica, preferentemente ramasdiafragmáticas, aunque también se observan algunas ramas pe-queñas procedentes de la aorta descendente. Todo ello indica ne-ovascularización sospechosa de neoplasia (figs. 4A y B). En latomografía computarizada (TC) de tórax sin contraste se obser-van lesiones similares. El lavado broncoalveolar es positivo alvirus de Epstein Barr y en la fibrobroncoscopia se observa ede-ma, friabilidad de la mucosa y obstrucción subsegmentaria en lasramas bronquiales inferiores izquierdas.

Ante los hallazgos de imagen, la persistencia de la lesión y labase patológica del paciente, se decide biopsia mediante video-toracoscopia, terminando intraoperatoriamente en toracotomía.El resultado es linfoma no hodgkiniano de células B grandes. Seinicia tratamiento con quimioterapia y el control a los tres mesesmuestra excelentes resultados con marcada disminución del ta-maño tumoral.

Martínez-León MI, et al. Estudio por imagen del desarrollo de tumores linforreticulares en la ataxia telangiectasia y el síndrome de Nijmegen

152 Radiología 2003;45(3):151-5 64

Fig. 1.—Radiografía de tórax anteroposterior del paciente 1, con presen-cia de numerosas bronquiectasias secundarias a infecciones pulmona-res de repetición, típica manifestación pulmonar debida a la inmunode-

presión de estos pacientes.

Fig. 2.—Ecografía abdominal del paciente 1, en la que se aprecian ade-nopatías retroperitoneales, principalmente, y mesentéricas (no mostra-das) observadas de novo en el control anual que sugirieron posible desa-

rrollo neoplásico.

Caso 3

Paciente varón de siete años de edad, diagnosticado de AT desdelos cuatro años y cinco meses. Desde el inicio de la deambulaciónpresentó marcha inestable con caídas frecuentes, babeo continuo ydificultad para el lenguaje. Posteriormente desarrolla coreoatetosisy varios años después se hace evidente la presencia de telangiecta-sias conjuntivales. Tiene antecedente de otitis de repetición y proce-sos infecciosos respiratorios frecuentes. En la analítica destaca dé-ficit de IgA y elevación de alfa-fetoproteína. En la resonancia mag-nética (RM) de cráneo existe atrofia cerebelosa moderada (fig. 5).

En el control ecográfico anual se observa crecimiento del tama-ño del bazo y una adenopatía de 1,5 cm en el hilio hepático. En elseguimiento a los tres meses continúa el crecimiento esplénico yse observan, mediante ecografía, adenopatías en el retroperitoneoademás de las ya visualizadas previamente. La TC de abdomenconfirma la esplenomegalia y las numerosas adenopatías de tama-ño considerable, principalmente retroperitoneales altas y en el sa-co menor. La TC de tórax encuentra adenopatías de 1 cm y 1,5 cmen los espacios prevascular, supracarinal, paratraqueal derecho y

en receso pleuroacigoesofágico. Además existen numerosos nódu-los pequeños dispersos por ambos parénquimas pulmonares (figs.6A y B). Se descarta enfermedad infecciosa pulmonar.

Se desestima el acceso a las adenopatías mediastínicas pormediastinoscopia o fibrobroncoscopia, y también se descarta elabordaje de las adenopatías retroperitoneales y del saco menormediante cirugía laparoscópica. Ante la necesidad de laparoto-mía abierta para el diagnóstico de desarrollo linfoproliferativo,los padres rehusan la intervención.

En el control a los tres meses persisten las adenopatías me-diastínicas, mesentéricas y retroperitoneales y ha aumentado elnúmero de nódulos en el parénquima pulmonar así como la es-plenomegalia. El aspirado de médula ósea es negativo.

DISCUSIÓN

La AT es una afectación neurodegenerativa que se define porla asociación de ataxia progresiva junto a otras alteraciones neu-


65 Radiología 2003;45(3):151-5 153

Fig. 3A y B.–Radiografía de tórax anteroposterior del paciente 2 pasados tres meses de tratamiento antibiótico, con aumento de densidad basal iz-quierda y persistencia de la enfermedad en base, lo que sugirió una etiología pulmonar no infecciosa en el contexto de un paciente con SNJ. La

biopsia indicó desarrollo tumoral (linfoma no hodgkiniano pulmonar).

Fig. 4A y B.—Ecografía del paciente 2 que muestra una condensación en LII y la língula con parénquima de ecogenicidad heterogénea, alveologra-ma, mínimo broncograma y pequeño derrame. El estudio Doppler del parénquima hepatizado manifiesta vascularización importante e irregular ene l

A B

A B

rológicas, inmunodeficiencia combinada y telangiectasias cutá-neo-mucosas. Descrita en 1926 por Syllab y Henner1, difundidaposteriormente en 1941 por Louis Barr2, es denominada tambiéncon el sinónimo de síndrome de Boder-Sedgwich, autores que laestudiaron en 19583.

Es una genopatía rara, con una incidencia aproximada de1/30.000-100.000 nacimientos4,5, multisistémica, con herenciaautosómica recesiva.

El gen de la AT es una mutación del gen que produce la cinasaATM (ataxia telangiectasia mutada)6 y corresponde a una pro-teincinasa «señalante» que interviene en el control del ciclo ce-lular, la recombinación del ADN, la apoptosis y otras respuestascelulares al daño del ADN4,5, provoca una mayor incidencia derupturas y reordenamientos relacionados con los receptores delas células T, la inmunoglobulina de cadena pesada y el desarro-llo de malignidad hematológica7. El locus del gen de la AT fuemapeado en 1998 en la región cromosómica 11q22-238. Entra a

formar parte del grupo de síndromes caracterizados por fragili-dad o inestabilidad cromosómica que incluyen la AT de LouisBarr, el síndrome de Nijmegen, la anemia de Fanconi y el sín-drome de Bloom.

El cuadro clínico inicial corresponde a alteraciones del siste-ma nervioso con hipotonía muscular y retraso de las funcionesmotoras a partir de los dos años de edad, hasta que se estableceen más del 85% de los pacientes la marcha atáxica aproximada-mente a los cuatro años. Es una ataxia cerebelosa progresiva,estática pero acentuada con el movimiento, a la que se van su-mando con la edad temblor intencional, disinergia, coreoateto-sis, mioclonías y disminución del cociente intelectual pasadoslos diez años. Entre los cuatro y ocho años desarrollan las te-langiectasisas en escleróticas y piel, y se les denomina «tardías»por aparecer después de la ataxia. Por el cuadro de inmunode-presión combinada, humoral y celular, las infecciones sinopul-monares son muy habituales, repetidas y graves. Entre las mani-festaciones clínicas adicionales se incluyen retraso del creci-miento, hipogonadismo, retraso puberal y diabetes no cetósicaresistente a insulina5.

Además de las infecciones y el deterioro neuropsíquico pro-gresivo hay que destacar la especial predisposición al desarrollode tumores malignos, que aparecen en más de la tercera parte delos pacientes. El 80% son leucemias y linfomas no hodgki-nianos4,6,9-12, les siguen otros tumores sólidos del tracto gastroin-testinal, especialmente adenocarcinomas, y por último, linfomaHodgkin6. Actualmente los procesos malignos son la causa másfrecuente de mortalidad en estos pacientes, sobre todo desde eluso extendido de antibióticos e inmunoterapia para el control delas infecciones7.

Debido a la reparación defectuosa del ADN las células de es-tos pacientes son altamente sensibles a las radiaciones ionizan-tes, observándose también inestabilidad cromosómica inducidapor fármacos como la bleomicina7.

La variabilidad del cuadro clínico y la tardanza en la presenta-ción de algunas de las manifestaciones características, hacen di-fícil el diagnóstico antes de los cuatro años13. Clínicamente sepuede confundir con otras enfermedades como parálisis cerebralatáxica o discinética, ataxia-apraxia oculomotora, enfermedad de


154 Radiología 2003;45(3):151-5 66

Fig. 5.—Resonancia magnética de cráneo del paciente 3, plano sagital,secuencia T1, localización en la línea media, aumento de la profundi-dad de las folias cerebelosas con disminución del espesor del parénqui-

ma por atrofia, en un paciente con clínica de ataxia establecida.

Fig. 6A y B.—Tomografía computarizada de tórax sin contraste del paciente 3, ventana de mediastino, adenopatías cercanas a 1 cm de diámetro enlocalización prevascular, supracarinal y en el receso pleuroacigoesofágico (las mostradas). En la ventana de parénquima se observan numerosos nó-dulos de pequeño tamaño dispersos por ambos pulmones. Estos dos hallazgos, junto a adenopatías abdominales y esplenomegalia, sugieren desarro-

llo de enfermedad linforreticular en el marco de un paciente con AT.

A B

Las técnicas de imagen para el diagnóstico y seguimento de-ben ajustarse al patrón de radiosensibilidad de estos cuadros, en-tre ellas la ecografía y la RM son las que representan un papelprimordial. Signos como esplenomegalia, presencia de adenopa-tías que aumentan en número y tamaño en diferentes localiza-ciones, y patrón nodular pulmonar, son datos que en nuestros pacientes hicieron sospechar el desarrollo de enfermedad lin-forreticular en el contexto de enfermedades que presentan pre-disposición al desarrollo de tumores hematológicos, y que semanifestaron antes de que otras pruebas de laboratorio confirma-ran la enfermedad neoplásica. De este modo se programa el se-guimiento terapéutico con la necesidad intrínseca de modificar laquimioterapia y los protocolos de radiación, y se mantiene elcontrol radiológico cercano con pruebas no radiantes.

BIBLIOGRAFÍA

1. Syllaba L, Henner K. Contribution a l’independance de l’athetosedouble idiopathique et congenitale. Rev Neurol (Paris) 1926;1:541-62.

2. Louis Bar D. Sur un syndrome progressif comprenant des telangiec-tasies capillaries cutanees et conjonctivales symetriques a dispositionnaevoide et de troubler cerebelleux. Confin Neurol (Basel) 1941;4:32-42.

3. Boder E, Sedgwick RP. Ataxia telangiectasis. A familial síndrome ofprogressive cerebelar ataxia, oculocutaneous telangiectasia and fre-quent pulmonary infection. Pediatrics 1958;21:526-54.

4. Cruz M, Bosch J. Síndromes con malformación del SNC: ataxia-te-langiectasia (Louis-Bar) En: Atlas de síndromes pediátricos. Barce-lona: Espaxs S.A., 1998; p. 578-9.

5. Elder ME. Inmunodeficiencias de células T. Clin Ped North Am2000;6:1295-1306.

6. Murphy KC, Berdon E, Ruzal-Shapiro, et al. Malignancies in pedia-tric patients with ataxia telangiectasia. Pediatr Radiol 1999;29:225-30.

7. Valbuena O, Póo P, Campistol J, et al. Ataxia telangiectasia: revisiónde 13 observaciones. Rev Neurol (Barc) 1996;24(125):77-80.

8. Gatti RA. Ataxia Telangiectasia. Dermatol Clin 1995;13(1):1-6.

9. Boultwood J. Ataxia telangiectasia gene mutations in leukaemia andlymphoma. J Clin Pathol 2001,54:512-6.

10. Seidemann K, Henze G, Beck JD, et al. Non-Hokgkin’s lymhoma inpediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT andNBS): Experience grom the BFM trials. Annals of Oncology2000;11(suppl 1):S141-S5.

11. Taylor AMR, Metcalfe JA, Thick J, Mak YF. Leukemia and lympho-ma in ataxia telangiectasia. Blood 1996;87(2):423-38.

12. Schulte U, Wegner RD, Baumgarten E, et al. Low-grade non-Hodg-kin’s lymphoma after high-grade non-Hodgkin’s lymphoma in achild with ataxia telangiectasia. Cancer 1994;73:1522-5.

13. Cabana, MD, Crawford TO, Winkelstein JA, et al. Consequences ofthe delayed diagnosis of ataxia-telangiectasia. Pediatrics 1998;102(1):98-100.

14. Yin EZ, Frush DP, Donnelly LF, Buckley RH. Primary immunodefi-ciency disorders in pediatric patients: clinical features and imagingfindings. AJR 2001;176:1541-52.

15. Farina L, Uggetti C, Ottolini A, et al. Ataxia telangiectasia: MR andCT findings. J Comput Assist Tomogr 1994;18(5):724-7.

16. Loeb DM, Lederman HM, Winkelstein JA. Lymphoid malignancy asa presenting sign of ataxia-telangiectasia. J Pediatr Hematol Oncol2000;22(5):464-7.

17. The International Nijmegen Breakaje Syndrome Study Group. Nij-megen Breakage Syndrome. Arch Dis Child 2000;82(5):400-6.


67 Radiología 2003;45(3):151-5 155

Friedreich, algunas enfermedades metabólicas, degeneración es-pinocerebelosa y otras4.

Algunos signos radiológicos diagnósticos en la AT son: atrofiacerebelosa difusa de predominio en vermis en el SNC; ausenciade sombra tímica en la radiografía de tórax; escasez de tejidolinfoide, por ejemplo en nasofaringe, tan habitual en los niñosnormales; desarrollo de bronquiectasias y cambios parenquima-tosos crónicos debidos a enfermedad infecciosa pulmonar recu-rrente; cambios sinusales crónicos por las infecciones de repeti-ción, y alerta ante el desarrollo de adenopatías, esplenomegalia einfecciones con manifestaciones inhabituales, pues pueden sersignos indicativos de desarrollo neoplásico14,15.

El diagnóstico de la enfermedad se confirma con estudios in-munológicos y citogenéticos7. Con frecuencia se observan con-centraciones séricas de alfa-fetoproteína (AFP) y de antígenocarcinoembrionario altas4,5,7.

Es importante considerar el diagnóstico de AT en cualquier ni-ño con enfermedad linforreticular maligna a una edad menor a laesperada, con afectación tumoral atípica, o con una ataxia preexis-tente, para anticipar la grave toxicidad de algunos antineoplásicosusados en el tratamiento (especialmente bleomicina), para evitar laconfusión entre el desarrollo de ataxia por el cuadro en sí mismo opor la toxicidad secundaria a la terapia, para modificar los proto-colos de radiación y con el fin de realizar un consejo genético6,7,13.Se han descrito casos aislados en los que la neoplasia linfoide pue-de ser el signo inicial de presentación de la AT16. Por otro lado, enun paciente conocido con AT, el radiólogo y el pediatra deben es-tar alertas en el control del desarrollo tumoral, pues a veces eldiagnóstico de la presencia de neoplasias se retrasa por la confu-sión entre las complicaciones infecciosas y los tumores6.

En conclusión, la importancia del diagnóstico temprano se ba-sa en poder realizar un consejo genético y el control y tratamien-to adecuados de los procesos malignos y las infecciones7.

El tratamiento no es curativo y se limita a los cuidados paliati-vos. El trasplante de médula ósea, terapia utilizada en gran partede las inmunodeficiencias primarias pediátricas, no es efectivoen estos pacientes14.

No se debe abusar de las radiaciones en el diagnóstico y se-guimiento del paciente ya que pueden contribuir a las lesiones deradiodermitis y a la aparición de neoplasias. Por ello, la ecogra-fía representa un papel tan importante para el diagnóstico y se-guimiento, al ser una técnica carente de radiación con la quepueden controlarse periódicamente las manifestaciones ganglio-nares cervicales y abdominales de estos pacientes predispuestosal desarrollo de neoplasias sanguíneas.

El síndrome de rotura de Nijmegen (SNJ) al igual que la AT,pertenece al grupo de cuadros con inestabilidad cromosómica, yes también una enfermedad autosómica recesiva rara. El defectogenético del SNJ se localiza en el cromosoma 8q21 y ha sidoclonado recientemente; el producto de este gen, la nibrina, esuna proteína similar a ATM interviniendo en la reparación delADN y el control del ciclo celular5,17. Muestra un fenotipo pro-pio que lo caracteriza y diferencia de la AT, con presencia de mi-crocefalia, «cara de pájaro» y talla corta; no hay telangiectasiaspero sí ataxia progresiva y mayores concentraciones de alfa-feto-proteína que en la AT5. Como la AT, se asocia a alteraciones in-munitarias celulares y humorales (alteración del número y fun-ción de los linfocitos T y déficit de inmunoglobulinas IgG eIgA) y existe aumento de la sensibilidad a las radiaciones y pre-disposición a padecer procesos linfoproliferativos malignos10.

estudio por imagen del desarrollo de tumores linforreticulares en la ataxia telangiectasia y el...

Documents