etiologia y clinica de las inmunodeficiencias margarita paz umg 2012
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ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS
Margarita PazUMG 2012
Deficiencia Inmune La inmunodeficiencia es un estado patológico
en el que el sistema inmune no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección.
La aparición de infecciones repetidas o inusuales en un individuo pueden reflejar deficiencia en sus mecanismos de defensa.
Infecciones oportunistas.
10 signos sugestivos de inmunodeficiencia
Ocho o más infecciones óticas en un año. Dos o más infecciones de los senos en un año. Los antibióticos orales tienen poco efecto. Dos o más episodios de neumonía en 1 año. Retraso en el crecimiento con o sin diarrea Abscesos recurrentes de piel profunda u órganos. Candidiasis oral o cutánea. Episodios de meningitis, osteomielitis, celulitis o sepsis. Historia de enfermedad autoinmune, linfadenopatía o
esplenomegalia Historia familiar de inmunodeficiencia.
Características de infecciones asociadas con inmunodeficiencias
Frecuencia aumentadaSeveridad aumentadaDuración prolongadaComplicaciones inesperadas y manifestaciones inusualesInfección significativa con agentes con baja infectividad y/o patogenicidad
CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA
Características frecuentes, alta sospecha Infecciones crónicas y recurrentesAgentes infecciosos poco comunesRespuesta incompleta al tratamiento Características frecuentes, sospecha moderadaExantemas (eczema, candidiasis, etc.)Diarrea crónicaRetardo en el crecimientoHepatoesplenomegaliaAbscesos recurrentes/osteomielitis recurrente
CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA
Asociados con inmunodeficiencias específicasAtaxia (falta de coordinación muscular)Telangiectasia (venas en “araña”)Enanismo de extremidades cortasHipoplasia cartílago-peloEndocrinopatía idiopáticaAlbinismo parcial (Chediak Higashi)Trombocitopenia (Wiskott Aldrich)Tetania (Di George)Periodontitis
Clasificación
Primarias Resultado de anormalidades genéticas o del
desarrollo que no permiten la madurez inmune. Más de 70 tipos: Linfocitos B (Acs), Linfocitos T,
fagocitos y proteínas de complemento. 1:10,000 personas
Secundarias Causadas por enfermedades que interfieren en la
expresión de un sistema inmune maduro.
Inmunodeficiencias primarias
Células T Células B Células T y B Células fagocíticas Mediadores inflamatorios: complemento Expresión clínica: leve → severa (mortal) Manifestaciones: a temprana edad (algunas)
Incidencia de la inmunodeficiencias primarias
Defecto inmune Frecuencia estimadaDeficiencia selectiva de IgA 1:400-1:1,000Deficiencia de C2 1:10,000-1:28,000Anomalía de Di George 1:66,000Inmunodeficiencia común variable 1:83,000Candidiasis mucocutánea 1:103,000Enfermedad granulomatosa crónica 1:181,000Agammaglobulinemia ligada a X 1:103,000
EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia de Ac (B)
Hipogammaglobulinemia ligada a X (congénita, Bruton)
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Inmunodeficiencia común variable (adquirida) Inmunodeficiencia con hiper IgM Deficiencias selectivas (IgA, IgM) Deficiencias selectivas de subclase de IgG Enfermedad linfoproliferativa ligada a X
Inmunodeficiencias Primarias
David Vetter (1971-1983)
• Infecciones frecuentes : > 8 otitis / año > 2 sinusitis / año > 2 neumonías / año Abscesos recurrentes
• > 2 meses con uso AB• Necesidad AB intravenosos• Detención de peso y talla• Ulceras orales recurrentes• Onfalorrexis > 1 mes
EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia celular T
Aplasia atímica congénita (Síndrome de DiGeorge) Presenta una deleción cromosómica en 22q11
Candidiasis mucocutánea crónica Deficiencia de purina nucléosido fosforilasa Ausencia de glucoproteína de membrana Ausencia de Antígeno MHC clase I o II
(linfocito desnudo)
Inmunodeficiencias Asociadas
S. de DiGeorge
Hipoplasia o aplasia de timo
• Deficiencia de linfocitos T
Ausencia paratiroides (PTH)
• Hipocalcemia neonatal
• Crisis convulsivas de difícil control
Cardiopatía congénita leve o grave
Bolsas y Arcos faríngeos
Cara
Paratiroides
Timo
Aorta
A. pulmonar
Ventrículos
S. De DiGeorge
Tetralogía de Fallot
Comunicación intraventricular (orificio entre los ventrículos derecho e izquierdo)
Estrechamiento de la arteria pulmonar Cabalgamiento o dextraposición de la aorta que
se traslada sobre el ventrículo derecho y la comunicación interventricular, en lugar de salir únicamente del ventrículo izquierdo
Engrosamiento de la pared muscular del ventrículo derecho (hipertrofia ventricular derecha
Tetralogía de Fallot
S. de DiGeorge
Candidiasis mucocutánea crónica
Candidiasis persistente de la piel, uñas y mucosas que se presenta en pacientes con desórdenes de inmunidad celular.
Incluye defectos de la función de leucocitos o desórdenes endócrinos (enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes, disfunción tiroidea).
Afecta principalmente a niños, que presentan severas lesiones hiperkeratóticas granulomatosas a Candida.
Deficiencia: Factor de transferencia de los LT
Ejemplos de INMUNODEFICIENCIAScombinadas B y T
Inmunodeficiencia combinada grave (autosómica) Síntesis anormal de Ig (Síndrome de Nezeloff) Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia Inmunodeficiencia con timoma Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos Deficiencia de carboxilasa dependiente de biotina Enfermedad trasplante vrs huésped (GVH)
Deficiencia selectiva de IgA
Son individuos con deficiencia selectiva de IgA, pero generalmente tienen niveles normales de las otras inmunoglobulinas.
Es la mas común de las inmunodeficiencias primarias.
Los pacientes presentan síntomas muy variables. En algunos casos puede ser muy leve, pero en otros puede presentarse una amplia variedad de problemas clínicos.
CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDisfunción fagocitaria
Enfermedad granulomatosa crónica de la infancia Deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa Deficiencia de mieloperoxidasa Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Job Síndrome del leucocito perezoso IgE elevada, quimiotaxis defectuosa
Inmunodeficiencias Fagocitarias
Deficiencia de adhesinas
Defecto en CD18
Cadena beta 2 de integrinas
Leucocitosis persistente
Onfalorrexis tardía (> 1 mes)
Onfalitis (onfalorrexis tardía)
Bacterias
¿Leucocitos?
Inmunodeficiencias fagocitarias
Estudios iniciales :
Cuenta de neutrófilos ( seriada )
Morfología de neutrófilos
Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)
Reducción de NBT negativa
Reducción positiva (Formazán)
Inmunodeficiencias fagocitarias
Estudios avanzados :
CD18 (deficiencia de adhesinas)
Fagocitosis de levaduras
Quimiotaxis in vitro
Quimioluminiscencia, citometría de flujo
(Aniones de bomba oxidativa, DHR)
Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Enfermedad recesiva ligada a X. Deficiencia en la cit b 558
Defecto en enzimas de la bomba oxidativa
Granulomas y abscesos recurrentes
Hepatoesplenomegalia
El diagnóstico se basa en la observación de un patrón de infecciones recurrentes. Los recuentos de linfocitos y la producción de Ac son normales. Las pruebas de fagocitosis muestran ingestión normal pero disminuida habilidad bactericida.
Abscesos recurrentes
Granulomas
Ataxia Telangiectasia
Inmunodeficiencia autosómica recesiva (combinada T y B)
Anomalías cerebelares con incoordinación del movimiento: ataxia progresiva irreversible
Telangiectasias: dilataciones de los capilares (venas en “araña”) principalmente oculares y cutáneas.
Manifestaciones tempranas. Infecciones respiratorias
recurrentes Radiosensibilidad: aumento de
cáncer
Telangiectasias oculares
CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDeficiencia del complemento
Deficiencia hereditaria de componentes de C C1, C4, C2, C3 C5, C6, C7, C8, C9 Una de las deficiencias de complemento más
frecuentes: deficiencia del inhibidor de C1q Presenta comúnmente el ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
Inmunodeficiencias secundarias: Causas
1. Procesos patológicos naturales2. Agentes inmunosupresores
Efectos sobre un sistema inmune desarrollado
Deficiencias Iatrogénicas
Agentes inmunosupresores: actúan sobre la respuesta primaria afectan la expresión de la inmunidad humoral afecta la expresión de inmunidad celular
Depresión de médula ósea Pérdida de células en sangre periférica Descubrimiento del epitelio superficie del tgi
Principales causas de inmunodeficiencia secundariaMalnutriciónHIV-SIDAMalignidadPérdida de proteína,
especialmente si presenta baja IgG pero IgA e IgM normales: Síndrome nefrótico, quemaduras severas y pérdida de proteína por enteropatía.
Enfermedades metabólicas: Diabetes, enfermedad hepática, uremia
Drogas inmunosupresoras Agentes
inmunomoduladores: Rituximab (afecta B cells) Infliximab, etanercept,
adalimumab, anakinra (afectan inmunidad celular)
Hipogammaglobulinemia inducida por drogas: como algunos antiepilépticos (eg, difenilhidantoina, carbamazepina, valproato)
SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Características clínicasFiebre, diaforesis, mialgia, artralgia, malestar, letargoLinfadenopatía, esplenomegalia, faringitis, anorexia Infecciones oportunistas frecuentesPneumocystis, Toxoplasma, Mycobacterium, Herpes,
CMV, meningitis criptocóccica Diagnóstico diferencialMononucleosis infecciosa, CMV, rubéola, sífilis
secundaria, hepatitis B, toxoplasmosis, herpes tipo 6
Naturaleza e infección por el VIH
Virus compuesto por una cubierta externa de proteínas, lípidos y carbohidratos, que envuelve a un grupo de genes con información ARN y enzimas especiales.
En la cubierta tiene proteínas que son atraídas hacia el receptor de superficie CD4+ en la superficie exterior de la célula T4. Cuando el VIH se une al receptor de superficie CD4+, activa otras proteínas en la superficie celular que funcionan como co-receptores CXC-R4 y CC-R5.
Mecanismo de replicación de VIH
Unión VIH-CD4
Transcripción reversa
Integración
Transcripción
Traducción
Ensamble viral
SIDA Características inmunitarias
Infección retroviral de células CD4, incluyendo linfocitos T, monocitos-macrófagos, células dendríticas
Se presentan defectos globales progresivos de la inmunidad humoral y celular
Reducción de los linfocitos T CD4 (cooperadores) Activación policlonal de linfocitos B con
incremento de la producción de Ig Progresión de la enfermedad pese a respuestas
intensas humorales y celulares contra el virus.
Disfunciones inmunes en SIDA
Infección y destrucción de CD4 ayudador Interferencia con producción de CD ayudador Pérdida respuesta inmune celular a agentes
infecciosos Disminución en número y actividad de CD8 citotóxicas Bloqueo de receptores T por productos de VIH Activación inespecífica de B con hiperglobulinemia Disminución de la formación específica de Ac Disminución de monocitos y PMN Activación autoinmune de células
SIDATratamiento y prevención
Tratamiento anti-retroviralAnálogos de NITI: Zidovudina, didanosina, zalcitabinaNNITI: Nevirapina, delavirina, efavirezInhibidor de proteasa: Saquinavir, ritonavir, indinavir Vigilancia del paciente Recuento CD4, carga viral, genotipo de VIH RestauraciónIsoprinosina, trasplante de MO, IL-12, pentoxifilina PrevenciónDificultad para vacunas (diversidad genómica, modelo)
Indicaciones para evaluar la competencia inmunitaria
Diagnóstico, seguimiento o pronóstico de : Inmunodeficiencias congénitas y adquiridasReconstitución inmunitaria después de trasplante
de médula ósea u otro tejido linfoide Inmunosupresión inducida por fármacosComplemento de diagnóstico en trastornos
inmunitarios o seguimiento a la terapia Inmunización para ver efectividad terapéutica Investigación clínica o básica
TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASCélulas B (deficiencia de Ac)
TRATAMIENTO COMENTARIOSReemplazo de g-globulina
(IM o IV)
g-globulina hiperinmune (varicela, CMV, VSR)
Ineficiente en deficiencia selectiva de IgA. Riesgo
de anafilaxiaPara exposición
específica en pacientes inmunodeficientes y
profiláctica en receptores de trasplantes (CMV)
TRATAMIENTO COMENTARIOS
Infusión de eritrocitos (sangre irradiada)
Trasplante de timo cultivado
Factores tímicos: timosina, timopoyetina
Ofrecer beneficios en deficiencias enzimáticas
Para síndrome de Di George (uso restringido)
Puede mejorar la función de linfocitos T
TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Células T (deficiencia celular)
TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia combinada B y T
TRATAMIENTO COMENTARIOSIL-2 (se puede conjugar
con PEG)Interferón (IFNg)Trasplante de médula
ósea
Trasplante de células de cordón umbilical
Terapia génica
Pacientes con IDCG y defecto de síntesis de IL-2
Defecto de receptor IFNgTratamiento viable en
muchos padecimientosMejor alternativa cuando
no se dispone de donador HLA-idéntico
Poco estudiado
TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASDeficiencia de células fagocíticas
TRATAMIENTO COMENTARIOS
Transfusión de granulocitos
INFg Factor estimulante de
colonias de granulocitos
Trasplante de células progenitoras (MO, CU)
Terapia génica
Pacientes con EGC Profiláctico para EGC Incrementar y mejorar
PMN en EGC y otros EGC, DAL y síndrome
de Chediak Higashi En desarrollo
terapéutico
TERAPIA DE REEMPLAZO POR DEFECTOS INMUNES
TRATAMIENTO COMENTARIOS CLINICOS
Deficiencia de IgDeficiencias del timoVariables combinadasFactor de transferenciaFactores tímicos Factores medularesTimo/hígado fetal
Igs pasivasTrasplante de timo
Wiskott-Aldrich, candidiasis MCTimosina, timopoyetina, FTSCélulas tronco, reacción GVHCompatibilidad HLA