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EVALUACIÓN DE ALGUNAS ESTRATEGIASEN EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA ALCOHÓLICA(Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato)

Informe de Evaluación deTecnologías Sanitarias Nº 35Madrid, Diciembre de 2002

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PVP 9,00 euros

EVALUACIÓN DE ALGUNAS ESTRATEGIASEN EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA ALCOHÓLICA

(Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato)


2 «Evaluación de algunas estrategias en el tratamiento de la dependencia alcohólica»(Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato) - AETS - Diciembre / 2002

Edita: AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIASInstituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo

N.I.P.O.: 354-02-020-0I.S.B.N.: 84-95463-16-4Depósito Legal: M-53368-2002

Imprime: Rumagraf, S.A. Avda. Pedro Díez, 25. 28019 Madrid

0.T. 33193

Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS)Instituto de Salud Carlos IIIMinisterio de Sanidad y Consumo

Sinesio Delgado, 6 - Pabellón 428029 MADRID (ESPAÑA)Tels.: 91 387 78 40 - 91 387 78 00Fax: 91 387 78 41

3«Evaluación de algunas estrategias en el tratamiento de la dependencia alcohólica»(Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato) - AETS - Diciembre / 2002

Este documento es un Informe Técnico de laAgencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias(AETS) del Instituto de Salud Carlos III del Minis-terio de Sanidad y Consumo.

Dirección AETS:José Luis de Sancho

Elaboración y redacción:Carmen Bouza Álvarez

M.ª de los Ángeles Magro de la PlazaJuan José Romero Martínez

José María Amate Blanco

Documentación y difusión:Antonio Hernández Torres

M.ª Antonia Ovalle PerandonesAntonio Perianes Rodríguez

Para citar este informe:

Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS)Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo«Evaluación de algunas estrategias en el tratamiento de la dependencia alcohólica»(Influencia de antagonistas opiáceos y acomprosato)Madrid: AETS - Instituto de Salud Carlos III, Diciembre de 2002

Este texto puede ser reproducido siempre que se cite su procedencia.

Índice

RESUMEN ................................................................................................................................. 7

INAHTA STRUCTURED ABSTRACT ....................................................................................... 9

GLOSARIO ................................................................................................................................ 11

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................... 13

OBJETIVO .................................................................................................................................. 15

MÉTODOS ................................................................................................................................. 17

Criterios de inclusión ..................................................................................................... 17Historial de búsqueda .................................................................................................... 17Selección de los estudios ............................................................................................... 18Análisis de la calidad metodológica y de la evidencia científica ............................... 19

RESULTADOS ........................................................................................................................... 21

Antagonistas opiáceos .................................................................................................... 21

Estudios incluidos. Descripción ............................................................................. 21Naltrexona ............................................................................................................... 21Análisis de la calidad metodológica de los estudios incluidos .......................... 22Análisis de resultados: Eficacia ............................................................................. 24Tratamiento con naltrexona a corto plazo .......................................................... 24

Recaída ............................................................................................................ 24Abstinencia ..................................................................................................... 26Cuantía del consumo de alcohol .................................................................. 27Parámetros biológicos .................................................................................... 29Compulsión (craving) ...................................................................................... 30Cumplimiento. Tasa de retención en el estudio .......................................... 31

Tratamiento con naltrexona a medio plazo ........................................................ 32Tratamiento con naltrexona a largo plazo ........................................................... 32Análisis de resultados: Seguridad. Efectos adversos .......................................... 33Naltrexona frente a nefazodona ........................................................................... 34Naltrexona frente a acamprosato ......................................................................... 34Nalmefeno ............................................................................................................... 35

Acamprosato ................................................................................................................... 37

Análisis de la calidad metodológica ..................................................................... 38Resultados ............................................................................................................... 38Abstinencia continua ............................................................................................. 39Abstinencia acumulada ......................................................................................... 40Marcadores biológicos ............................................................................................ 42Compulsión (craving) .............................................................................................. 42Cumplimiento ......................................................................................................... 43Efectos adversos ...................................................................................................... 44


Pág.

DISCUSIÓN .............................................................................................................................. 45

CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 55

Generales ......................................................................................................................... 55Específicas de los antagonistas opiáceos ..................................................................... 56Específicas de acamprosato ........................................................................................... 56Naltrexona frente a acamprosato ................................................................................. 57

BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 59

ANEXO I. ANTAGONISTAS OPIÁCEOS ............................................................................... 63

ANEXO II. ACAMPROSATO .................................................................................................. 91

ANEXO III. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA ............................................................................ 113


Pág.

AntecedentesLa dependencia alcohólica es una condiciónmultifactorial en la que pueden concurrirelementos de diversa naturaleza, factoresgenéticos, psicológicos, sociales y ambienta-les que inclinan progresivamente al pacienteal consumo del alcohol hasta instalarlo en elabuso, con su correspondiente rémora de co-morbilidades médicas y psiquiátricas. Para-lelamente, los abordajes para su tratamientopueden responder a objetivos tan distintoscomo: prevenir la aparición o progresión delas morbilidades asociadas, prevenir la mar-ginalidad o propiciar la integración familiar,laboral y social del paciente. Los nuevos co-nocimientos de la neurobiología de esta de-pendencia, que relacionan la compulsión ocraving con disfunciones neuronales especí-ficas, han abierto una nueva línea farmaco-terapéutica centrada en revertir tales altera-ciones6. Este nuevo enfoque se sustenta enlos fármacos denominados anticraving, cuyosmáximos exponentes son: por una parte, lanaltrexona o, accesoriamente, su homólogometilénico, el nalmefeno, y, por otra, elacamprosato.

ObjetivoEvaluar la eficacia y seguridad de los antago-nistas opiáceos y del acamprosato en el trata-miento de la dependencia alcohólica.

MétodosRevisión sistemática de la literatura médicadesde enero de 1990 hasta septiembre de2002.

Estrategia de búsqueda: búsqueda electrónicaen Medline, CINAHL y Embase (Pollution andToxicology), todas ellas en WebSPIRS 4.30, Sil-verPlatter, y en el Registro Cochrane de Ensa-yos Clínicos Controlados. Asimismo, se hanexaminado las referencias bibliográficas delos artículos obtenidos.

Criterios de selecciónEnsayos clínicos con asignación aleatoria yestudios clínicos prospectivos y controladosque evalúen la eficacia y seguridad de uno omás antagonistas opiáceos y del acampro-sato en el tratamiento de la dependencia al-cohólica.

Recopilación y análisisde datosLos datos fueron obtenidos y evaluados pordos revisores que actuaron de manera inde-pendiente. Los datos correspondientes a va-riables dicotómicas se analizaron teniendo encuenta a la población por intención de tratarmediante la OR de Peto con intervalo de con-fianza del 95%. Los correspondientes a varia-bles continuas se analizaron mediante lasDiferencias Ponderadas de Medias con inter-valos de confianza del 95%.

ResultadosLos principales resultados son los siguientes:

Naltrexona:

a) Los estudios que evalúan el empleo denaltrexona en el tratamiento de la dependen-cia alcohólica son, en general, de buena cali-dad, aunque, en ocasiones, el tamaño mues-tral es reducido.

b) El tratamiento ambulatorio con nal-trexona parece ser eficaz, reduciendo elconsumo de alcohol en los pacientes condependencia alcohólica, aunque no modificasignificativamente la tasa de abstinencia.

c) Los beneficios del tratamiento se hanmostrado estadísticamente significativos enlas siguientes medidas de eficacia: tasa de re-caídas, tanto durante la fase de tratamientoactivo como en la fase de seguimiento; tiem-po hasta la recaída; porcentaje de días de in-gesta; días de ingesta abundante; número de


Resumen

consumiciones estándar por día de ingesta;consumo total, y parámetros biológicos.

d) Existen datos que sugieren que naltrexo-na puede reducir el grado de compulsión ocraving. Sin embargo, la evaluación de esta va-riable presenta importantes limitaciones me-todológicas.

e) Los efectos de naltrexona persisten mien-tras dura el tratamiento activo, pero van de-cayendo progresivamente a lo largo del perío-do de seguimiento, hasta que terminan pordesaparecer.

f) La literatura consultada no ofrece datossuficientes para establecer la eficacia y segu-ridad de naltrexona en pacientes con polide-pendencia.

g) Naltrexona parece ser aceptablementetolerada, sin que los efectos adversos reduz-can significativamente la tasa de retención enlos estudios analizados.

h) Los estudios analizados no ofrecen laevidencia científica necesaria para evaluarel impacto del tratamiento con naltrexonasobre la calidad de vida relacionada con lasalud y el grado de satisfacción de los pa-cientes. Asimismo, dada su breve duración,ninguno de ellos ha sido capaz de medir losefectos de naltrexona sobre la incidencia decomplicaciones secundarias a la ingesta al-cohólica.

Nalmefeno:

La valoración de la eficacia y seguridad denalmefeno está claramente limitada por elescaso tamaño muestral de los estudios reali-zados.

Acamprosato:

1. Los ensayos de acamprosato tienen, enconjunto, un adecuado tamaño muestral ybuena calidad metodológica.

2. Dichos estudios, llevados a cabo en ámbitoambulatorio, muestran un efecto significativa-mente favorable al acamprosato en relacióncon el placebo en sujetos con dependencia al-cohólica que son sometidos previamente a unproceso de desintoxicación.

3. Existe un buen grado de evidencia sobresu eficacia para aumentar la tasa de la absti-nencia continua y los días de abstinenciaacumulada.

4. Los beneficios del tratamiento son signifi-cativamente superiores en los estudios demayor duración y dicha superioridad se man-tiene durante el período de seguimiento.

5. Existen datos que sugieren que puedereducir el craving aunque la evaluación deesta variable presenta importantes limita-ciones.

6. Existen datos que sugieren un efecto fa-vorable sobre la GGT.

7. Es un fármaco bien tolerado y con pocosefectos secundarios. Sin embargo, las tasas decumplimiento con el tratamiento son sólomoderadas.

8. Los estudios analizados no ofrecen la evi-dencia científica necesaria para evaluar elimpacto del tratamiento con acamprosato so-bre la calidad de vida relacionada con la sa-lud y el grado de satisfacción de los pacientes.Tampoco se han estimado los efectos del fár-maco sobre la morbilidad asociada a la de-pendencia alcohólica.


TITLE: «ASSESSMENT OFTHERAPEUTICSTRATEGIES FOR ALCOHOL DEPENDENCE:OPIOD ANTAGONISTS AND ACAMPROSATE».

Author(s): Bouza Álvarez C, Magro de la PlazaMA, Romero Martínez JJ, Amate Blanco JM.Agency: AETS (Agencia de Evaluación deTecnologías Sanitarias) (Spanish HealthTechnology Assessment Agency). Contact:Amate JM. Technology: Pharmacotherapy foralcohol dependence. MeSH keywords:Alcohol related disorders, alcohol drinking,alcoholism, therapy, drug therapy. OtherKeywords: Alcohol dependence, opioidantagonists, narcotic antagonist, naltrexone,nalmefene, acamprosate. Date: December2002. Pages: 114. References: 70. Price: 9euros. Language: Spanish. English abstract:Yes. Summary: Yes. ISBN: 84-95463-16-4.

Background: Alcohol dependence is amultifactorial condition involving elements ofa diverse nature, namely, genetic,psychological, social and environmentalfactors that progressively incline the patienttowards alcohol consumption until he/shebecomes entrenched in a pattern of abuse,with its corresponding burden of medical andpsychiatric co-morbidities. At the same time,therapeutic approaches may respond to goalsas divergent as preventing the appearance orprogress of related morbidities, preventingmarginalisation, or fostering patients’integration into the family, workplace andsociety. New neurobiological insights into thisdependency, which link the associatedcraving to specific neuronal dysfunctions,have opened up a new pharmacotherapeuticline focused on reversing such disorders. Thisnew approach relies on the so-called anti-craving drugs, the best examples of whichare: on the one hand, Naltrexone or,additionally, its methylene analogue,Nalmefene; and on the other, Acamprosate.

Purpose of assessment: To evaluate theefficacy and safety of opioid antagonists andacamprosate in the treatment of alcoholdependence.

Methods: Systematic review of medicalliterature, from January 1990 to September2002. Search strategy: Electronic searchcovering: Medline, CINAHL and Embase

(Pollution and Toxicology), using SilverPlatterWebSPIRS 4.30; and the Cochrane ControlledTrials Register. In addition, bibliographicreferences cited in the papers so obtainedwere also examined. Selection criteria:Randomised clinical trials and prospectiveclinical case-control studies that assess theefficacy and safety of one or more opioidantagonists or acamprosate in the treatmentof alcohol dependence. Data collection andanalysis: Data were abstracted and evaluatedindependently by two reviewers. The datawere extracted on an intention-to-treat basis.The dichotomous outcomes were analysedusing Peto’s odds ratio (OR) with 95%confidence interval; and continuousoutcomes, using weighted mean differencewith 95% confidence intervals.

Cost/economic analysis: No. Expert opinion:No.

Results: A total of 36 eligible studies wereidentified for inclusion in this review. Twentystudies compared naltrexone with placebo ora reference group without medication; twocompared nalmefene with placebo, thirteenevaluated acamprosate and one studycompared naltrexone and acamprosate.Thirty-four studies were randomisedcontrolled simple or double-blinded trials andtwo were prospective controlled trialswithout randomisation. The principalfindings were as follows:

Naltrexone:

1. Studies evaluating Naltrexone-basedtreatment of alcohol dependence were, ingeneral, of good quality though at times thesample size was small.

2. Ambulatory treatment with Naltrexoneseems to be effective, reducing alcoholconsumption in patients with alcoholdependence, though not significantlymodifying the abstinence rate.

3. The benefits of treatment provedstatistically significant in the followingmeasures of efficacy: relapse rate, duringboth the active treatment and follow-upphases; time to relapse; percentage ofdrinking days; days of heavy drinking;number of standard drinks per drinking


INHATA Structured Abstract

day; total consumption; and biologicalparameters.

4. There are data to suggest that Naltrexonemay reduce the degree of craving.Nevertheless, assessment of this variableposes important methodological limitations.

5. Naltrexone’s effects persist while activetreatment is under way, thereafter graduallydeclining over the follow-up period andultimately disappearing altogether.

6. The literature consulted did not yieldsufficient data for ascertainment ofNaltrexone’s efficacy and safety in patientswith multidependence.

7. Naltrexone seems to be acceptablytolerated without adverse effects significantlyreducing the retention rate in the studiesanalysed.

Nalmefene:

Assessment of the efficacy and safety ofNalmefene was clearly limited by the scantsample size of the studies undertaken.

Acamprosate:

1. Overall, Acamprosate trials possessed anadequate sample size and displayed goodmethodological quality.

2. Such studies, conducted in anambulatory setting, show an effectsignificantly favourable to Acamprosateversus placebo in alcohol-dependent subjectswho previously underwent a process ofdetoxification.

3. There is a good degree of evidence as tothe drug’s efficacy in raising the continuousabstinence rate and cumulative period ofabstinence.

4. Treatment benefits were significantlysuperior in longer-term studies and thissuperiority held across the follow-up period.

5. Although there are data to suggest thatAcamprosate may reduce craving,assessment of this variable entails importantlimitations.

6. There are data to suggest a favourableeffect on gamma-glutamyl transferase (GGT).

7. It is a well-tolerated drug with few sideeffects. However, treatment compliance rateswere only moderate.

Recommendations/Conclusions: his reviewhas shown convincing evidence from goodquality randomised controlled trials andprospective controlled clinical trials thatnaltrexone and acamprosate are moderatelyeffective therapies for alcohol dependence.However, questions remain about theoptimal duration of treatment; the type ofpatients who will benefit most from aspecific drug; the impact of treatments onpatients’ health-related quality of life anddegree of satisfaction. Similarly, noevaluation was made of their effects onalcohol-dependence-related morbidity. Inaddition, further studies are needed toevaluate the appropriate selection of patientsand to understand the relationship ofpharmacotherapy to patient heterogeneity.Psychosocial interventions require morestandardization and better reporting andthe relationship of pharmacotherapy tothese interventions needs to be betterunderstood. Common outcome measuresneed to be standardized both in theirdefinition and the way they are assessed.Studies should be made over longer timeperiods to establish the efficacy of bothgroups of drugs as maintenance treatments.Effectiveness studies are needed toestablish the benefit of naltrexone andacamprosate in common clinical settings. Inaddition, future studies should examineways to enhance both medicationcompliance and study retention.


AA: Alcohólicos Anónimos

ANG: Analog Craving Scale

AST: Aspartato Amino Transferasa

ALAT: Alanina Amino Transferasa

AUQ: Alcohol Urges Questionnaire

BDI: Beck Depression Inventory

CAD: Días de abstinencia acumulada

CDT: Transferrina Deficiente en Carbohidratos

fl: femtolitro (µm3)

GGT: Gamma Glutamil Transferasa

OCDS: Obsessive Compulsive Drinking Scale

MAST: Michigan Alcoholism Screening Test

SADQ: Severity of Alcohol Dependence Questionnaire

VCM: Volumen Corpuscular Medio


Glosario

La consideración del alcoholismo ha evolucio-nado tan profundamente, desde el conceptomoralista victoriano hasta el patológico denuestros días, que hasta el propio término hadesaparecido de la Clasificación Internacionalde Enfermedades, que en su novena revisión losustituye por el de síndrome de dependencia al-cohólica y para cuyo diagnóstico se aplican algu-nos criterios netamente neuroconductivos46.

La dependencia alcohólica es una condiciónmultifactorial en la que pueden concurrir ele-mentos de diversa naturaleza, factores gené-ticos, psicológicos, sociales y ambientales queinclinan progresivamente al paciente al con-sumo del alcohol hasta instalarlo en el abuso,con su correspondiente rémora de comorbili-dades médicas y psiquiátricas. Paralelamen-te, los abordajes para su tratamiento puedenresponder a objetivos tan distintos como: pre-venir la aparición o progresión de las morbili-dades asociadas, prevenir la marginalidad opropiciar la integración familiar, laboral y so-cial del paciente.

En España, en torno a un 10% de la poblaciónadulta presenta patrones de consumo abusi-vo y un 2% de la misma podría cumplir crite-rios diagnósticos de dependencia alcohóli-ca52. Se trata de un grave problema de saludpública que ejerce impactos notables, aun-que difíciles de cuantificar, en los ámbitos fa-miliar, laboral y social, así como en el consu-mo de recursos sanitarios11.

El consumo de alcohol, regularmente y du-rante períodos prolongados, desencadenamecanismos neuroadaptativos de reversiónlenta y difícil que contribuyen a reforzar elconsumo y cuyas bases bioquímicas, intensa-mente estudiadas en los últimos años, estánalumbrando nuevos enfoques fisiopatológicosy terapéuticos del problema.

Los efectos agudos y crónicos del etanol se re-lacionan con diversos sistemas centrales deneurotransmisión: serotoninérgico, opiode,dopaminérgico y, muy especialmente, gabaér-gico y glutamatérgico6. La compleja constela-ción de mecanismos moleculares y celularesinvolucrados ha ampliado la panorámica des-de la que abordar el estudio de la dependen-cia alcohólica y señalar nuevas dianas parasu tratamiento.

Durante años, el tratamiento farmacológicode la dependencia alcohólica se ha orientadoa prevenir el refuerzo positivo, recompensa,mediante agentes aversivos como el disulfi-ram o la cianamida cálcica.

Las benzodiazepinas y otros sedantes se hanutilizado para mitigar los síntomas de la su-presión y posibilitar la desintoxicación al-cohólica, pero sus efectos secundarios limitanla administración prolongada que exige eltratamiento de la dependencia.

Dada la influencia del alcohol sobre la libera-ción de dopamina en el nucleus accumbens, y elpapel que se atribuye a este transmisor en elrefuerzo positivo de las sustancias de abuso,se investigan los efectos de agonistas y anta-gonistas que ya se venían utilizando con otrasindicaciones neurológicas. Así, el tiapride,antagonista D2, ansiolítico y neuroléptico atí-pico que reduce los síntomas de supresión al-cohólica, ha sido autorizado para el trata-miento del alcoholismo tanto crónico comoagudo; mientras la bromocriptina sigue sien-do objeto de estudio.

Más complejo aún viene siendo el estudio delas vías serotoninérgicas dada la variedad desubtipos de receptores de la serotonina. Inhi-bidores de la recaptación de serotonina comofluoxetina, sertralina o citalopram, o bienagonistas diferentes como buspirona u on-dansetron, se encuentran en fases de investi-gación incipientes en las que vienen ofrecien-do resultados contradictorios.

Sin embargo, los nuevos conocimientos de laneurobiología de esta dependencia, que rela-cionan la compulsión o craving con disfuncio-nes neuronales específicas, han abierto unanueva línea farmacoterapéutica centrada enrevertir tales alteraciones6. Este nuevo enfo-que se sustenta en los fármacos denomina-dos anticraving, cuyos máximos exponentesson: por una parte, la naltrexona o, accesoria-mente, su homólogo metilénico, el nalmefe-no, y, por otra, el acamprosato.

La naltrexona es conocida de antiguo comoantagonista opiáceo, pero la ampliación desus indicaciones al tratamiento de la depen-dencia alcohólica ha sido mucho más recien-te. Si bien su mecanismo de acción no se co-noce en profundidad, parece consecuente con


Introducción

el conocido antagonismo competitivo sobre losreceptores opioides que, a su vez, bloquea la li-beración de dopamina inducida por el alcohol.El efecto observado es la tendencia a disminuirla autoadministración de alcohol tanto en ani-males como en humanos, los cuales manifes-taban un menor efecto gratificante del alcoholy una menor compulsión hacia su consumo63.En esta línea, la FDA autorizó en 1999 su em-pleo en el tratamiento de la dependencia al-cohólica, inserto en un programa normalizadode apoyo psicoterapéutico.

El acamprosato, acetilhomotaurinato cálcico,es un derivado simple del aminoácido esen-cial taurina y muestra semejanza estructuralcon los aminoácidos que activan los recep-tores de glutamato. Los estudios experimen-tales apuntan que el acamprosato ejerce unaactividad agonista sobre receptores GABA yantagonista sobre los NMDA, lo que explicaríauna reducción de la hiperexcitabilidad delsistema nervioso central que sobreviene conla supresión del alcohol. La comercializacióndel acamprosato se ha autorizado en los paí-ses europeos pero no así en los EE.UU., donde,pese al primer informe favorable del corres-pondiente comité asesor, la FDA la ha denega-do en junio de 2002 argumentando discrepan-

cias entre los ensayos clínicos realizados enEuropa y en los EE.UU.

En conjunto, los diferentes tratamientos de ladependencia alcohólica se vienen sustentan-do en la combinación de pautas farmacológi-cas, con programas de rehabilitación psicoso-cial. Los planteamientos farmacoterapéuticosse ajustan a alguno de los enfoques apunta-dos más arriba, en ocasiones combinando va-rios entre sí, y frecuentemente asociados aotros fármacos coadyuvantes para el trata-miento de síntomas o morbilidades concu-rrentes. En general, los resultados son discre-tos, poco concluyentes y en muchos casoscontradictorios, lo que contribuye a explicarla variabilidad en la percepción de los diver-sos tratamientos.

En los EE.UU., sólo disulfiram y naltrexona es-tán autorizados para el tratamiento de la de-pendencia alcohólica, mientras que en los paí-ses europeos se ha aprobado un mayornúmero de medicamentos con esta indica-ción, siendo naltrexona y acamprosato los quedespiertan más interés clínico8. Los resultadosdel empleo de ambos bajo diversas pautas detratamiento, generalmente en asociación a losprogramas psicoterapéuticos habituales, sonobjeto de valoración en el presente informe.


Determinar la eficacia relativa de los anta-gonistas opiáceos y de acamprosato para re-ducir o evitar la ingesta alcohólica en pa-cientes con el diagnóstico de dependenciaalcohólica.

AdvertenciaA lo largo del presente informe se mencionala posibilidad de que otras dependencias pue-

dan o no ser concurrentes con la dependenciaalcohólica cuyo tratamiento se estudia. Paraevitar repeticiones en el texto, se advierteque, en coherencia con el criterio que se sueleaplicar en los estudios revisados, la mencióna tales dependencias no debe considerarseextensiva a la dependencia nicotínica.


Objetivo

Criterios de inclusión

• Tipo de estudios: Ensayos clínicos con asig-nación aleatoria y estudios clínicos prospecti-vos controlados y publicados en los que secomparan los resultados del tratamiento conantagonistas opiáceos o con acamprosato,con los de placebo u otro tratamiento far-macológico administrado por vía oral, y quesatisfacen los siguientes criterios:

a) Incluyen a más de 10 sujetos.

b) La duración del tratamiento activo es deal menos dos semanas.

c) Existe un grupo control de comparación.

d) La publicación presenta datos clínicosprimarios relevantes.

e) Los resultados se presentan en forma dedatos cuantitativos.

• Tipo de participantes: Adultos (edad igualo superior a 18 años) con dependencia al-cohólica activa en los que el diagnóstico hasido establecido siguiendo los criterios acep-tados internacionalmente.

• Tipo de intervención:

1. Antagonistas opiáceos.

2. Acamprosato.

• Tipo de medidas de resultado: Los pará-metros primarios para la evaluación de la efi-cacia y seguridad empleados han sido los si-guientes:

1. Variables dicotómicas:

a) Número de pacientes que permanecenabstinentes.

b) Número de pacientes que sufren una re-caída.

c) Grado de cumplimiento o adherencia altratamiento.

d) Muerte o efectos adversos graves.

e) Número de retiradas prematuras del es-tudio debido a la presencia de efectos ad-versos.

2. Variables continuas:

a) Tiempo hasta la primera ingesta alcohó-lica.

b) Tiempo hasta la recaída.

c) Porcentaje o número de días de ingestaalcohólica.

d) Número de consumiciones estándar dealcohol.

e) Número de episodios de ingesta alcohóli-ca abundante.

f) Compulsión o Craving.

g) Consumo total de alcohol.

Historial de búsquedaPara la identificación de los estudios se hanempleado los siguientes términos.

Antagonistas opiáceos

MEDLINE

1. «alcohol related disorders/all topicalsubheadings/all age subheadings»

2. alcohol*

3. «opioid antagonists or narcotic-antago-nists/therapeutic use/all age subhea-dings)»

4. «alcohol dependence»

5. «therapy»

6. human

7. randomized controlled trial

8. controlled clinical trial

9. PY=1990-2002

10. opioid antagonist’ or «narcotic antago-nist» and («alcohol*»)

11. «naltrexone»

12. «nalmefene»


Métodos

CINAHL

1. (alcoholism drug therapy in MJ)

2. «narcotic-antagonists-therapeutic use inMJ»


4. «naltrexone»

5. «nalmefene»

6. DT=CLINICAL TRIAL

7. PY=1990-2002

EMBASE


2. «alcohol dependence» and ((therapy) or(treatment))

3. «dependency-drug-therapy»

4. «alcohol-dependence»

5. «naltrexone-clinical trial

6. ((narcotic antagonists) or (opioid antago-nists))

7. «Nalmefene-clinical-trial»

8. (DT=ARTICLE)

9. (PY=1990-2002)

Acamprosato

MEDLINE

#1 (acamprosate) and (alcohol*)

#2 (acamprosate) and (alcohol* dependence)

#3 (TG=HUMAN)

#4 (PT=RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL)

#5 (PY=1990- 2002)

#6 (PT=CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL)

CINAHL



#3 (PY=1990-2002)

#4 (clinical trial)

#5 (randomised controlled trial)

EMBASE



#3 (DT=ARTICLE)

#4 (PY=1990- 2002)

#5 (clinical trial)

#6 (randomised controlled trial)

La estrategia de búsqueda detallada se des-cribe en el Anexo III.

Selección de los estudios

Todas las referencias obtenidas en la búsque-da electrónica fueron evaluadas de maneraindependiente por dos revisores para deter-minar su grado de adecuación a los criteriosde inclusión. Igualmente, se realizó una revi-sión manual de las referencias bibliográficasde diversos artículos para localizar otros es-tudios que pudieran cumplir los criterios deinclusión determinados.

En un primer paso se descartaron los estudiossin abstract disponible en las bases de datoselectrónicas, los estudios no publicados deforma estructurada, los resúmenes de con-gresos y los estudios clínicos retrospectivos oprospectivos pero no controlados. En caso dediferencias de criterio se obtuvo el artículooriginal y se intentó lograr un acuerdo tras sulectura completa.

Asimismo, los artículos identificados quecumplían los criterios de inclusión fueronexaminados de forma exhaustiva e indepen-diente por dos revisores experimentados en laextracción de datos para descartar duplicidadde publicación o redundancias y evaluar sugrado de relevancia. Posteriormente, cadauno de los estudios seleccionados fue anali-zado de forma cualitativa atendiendo al dise-ño y capacidad para responder coherente-mente al objetivo planteado.

Los estudios finalmente seleccionados se hansintetizado en diferentes tablas de evidenciaque incluyen los siguientes datos:

— Diseño del estudio.

— Método empleado para la asignación alea-toria.

— Ámbito.


— Duración del tratamiento y período de se-guimiento.

— Criterios de inclusión y exclusión.

— Tamaño muestral.

— Intervención.

— Descripción de los tratamientos concomi-tantes.

— Características basales de la población deestudio.

— Medidas de resultado.

— Resultados.

— Grado de cumplimiento. Pérdidas y causas.

— Efectos adversos.

Se ha diseñado un formulario específico derecogida de datos para elaborar las tablas deevidencia.

Para sintetizar los resultados y obtener unamedida global del efecto de los fármacos deestudio sobre las variables de interés se hautilizado la técnica del metaanálisis. Para ellose ha tenido en consideración la homogenei-dad de los estudios en cuanto al tipo de inter-vención, el ámbito en el que se ha realizado,las medidas de resultado empleadas, las ca-racterísticas basales de las poblaciones estu-diadas, el período de tratamiento activo y laduración de la fase de seguimiento.

El metaanálisis sólo incluye aquellos estudiosen los que las variables de resultado se pre-sentan de una forma comparable y que, trasla realización de los correspondientes análi-sis, muestran un suficiente grado de homoge-neidad. Para su realización se ha empleado elsoftware RevMan 4.1 (Cochrane Collaboration2000). El modelo empleado ha sido el de efec-tos fijos. Las variables dicotómicas se hananalizado mediante la Odds Ratio de Peto conintervalo de confianza del 95% teniendo encuenta a la población por intención de tratar.Para el análisis de los resultados que empleanvariables continuas se ha utilizado la Diferen-cia Ponderada de Medias con intervalos deconfianza del 95%. En el caso de estas varia-bles, para que un estudio pueda ser incluidoen el metaanálisis la publicación debe apor-tar los resultados de la media y la desviaciónestándar.

Tanto las tablas de evidencia como los análi-sis estadísticos se han elaborado con infor-mación publicada de forma estructurada, ex-cluyendo deliberadamente las publicacionesno estructuradas y los estudios no publica-dos. Respecto a este punto y a pesar de que

numerosas revisiones incluyen literatura gris,en el presente trabajo hemos decidido omitir-las para eludir los sesgos que pudieran deri-varse de un menor rigor previsible por la faltade contrastación. De igual modo, tampoco seha intentado contactar con los autores paraevitar el sesgo producido por las diferenciasde accesibilidad a los mismos. La posibilidadde sesgo de publicación se ha analizado me-diante estudio de los gráficos correspondien-tes en RevMan 4.1.

Los datos utilizados han sido aquellos datosprimarios presentados por los autores de for-ma cuantitativa y explícita. Sin embargo, envarios de los estudios incluidos que no descri-ben de forma directa la tasa de abstinencia ode recaída, sino el tiempo hasta la primera in-gesta alcohólica o la primera ingesta abun-dante, se ha obtenido cada una de las varia-bles mediante el análisis de las curvas desupervivencia. Salvo en estos casos concretos,no se han modificado los datos primarios nise incluyen otros datos omitidos por los auto-res en la publicación seleccionada.

Análisis de la calidadmetodológica y de laevidencia científicaLa calidad metodológica de los estudios hasido evaluada con la escala de evaluación dela calidad de ensayos clínicos de Jadad26, en laque se formulan tres preguntas:

1. ¿Se especifica el estudio como de asigna-ción aleatoria a los grupos de tratamien-to?

2. ¿Se especifica el estudio como ciego en laevaluación de los resultados?

3. ¿Se hace una descripción adecuada deabandonos y pérdidas?

Por cada respuesta «sí» se concede un punto,y por cada respuesta «no» cero puntos. Seañade un punto si se describe el método em-pleado para la aleatoria de los pacientes a losgrupos de tratamiento (pregunta 1) y es apro-piado, o si se describe el método para hacer elestudio doble ciego (pregunta 2) y es correcto.Por el contrario, se resta un punto si se descri-be el método empleado para la aleatorizacióny no es apropiado, o si se describe el métodopara hacer el estudio doble ciego y no es co-rrecto. Con este régimen de calificación lapuntuación de un estudio puede variar entre


0 y 5. Se considera que un estudio es de buenacalidad si la puntuación es de 3 o mayor.

El grado de evidencia se ha establecido si-guiendo los criterios de Hadorn22 diseñados

para evaluar la calidad de la evidencia de laspublicaciones usadas para elaborar Guías dePráctica Clínica.


Tipo de estudio Tipo de evidencia

1. Ensayos controlados, aleatorizados, multicéntricos, bien realizados que inclu-yan 100 o más pacientes

2. Ensayos aleatorizados controlados bien realizados con menos de 100 pacien-tes, en una o más instituciones

3. Estudios de cohortes bien realizados

4. Estudios de casos y controles bien realizados5. Estudios pobremente controlados o no controlados6. Evidencia conflictiva a favor de la recomendación

7. Opinión de expertos

A

B

C

Los niveles 1, 2 y 3 se refieren a buena calidadde la evidencia (A); los niveles 4, 5 y 6 se re-fieren a calidad de la evidencia con sesgos po-tenciales que pueden invalidar los resultados(B); el nivel 7 es el más vulnerable a sesgospotenciales (C).

Debe reseñarse que las puntuaciones obteni-das en la evaluación de la calidad metodoló-gica se emplean únicamente como informa-ción descriptiva, puesto que a ninguno de losestudios se le ha asignado un peso determi-nado en la elaboración del metaanálisis, enfunción de dicha puntuación.

Antagonistas opiáceosEntre enero de 1990 y septiembre de 2002 sehan localizado, en las bases de datos seleccio-nadas, 136 artículos con abstract disponibleque incluyen las palabras clave naltrexona ydependencia alcohólica, de los que 39 son en-sayos clínicos con asignación aleatoria y 2 es-tudios clínicos controlados. De ellos se inclu-yen en esta revisión los 27 que cumplen loscriterios de inclusión predefinidos.

En cuanto al antagonista opiáceo nalmefeno,de los 22 artículos inicialmente localizados,tan sólo 2 cumplen los criterios de inclusión.

Estudios incluidos. Descripción

En esta revisión se incluyen los resultados de23 estudios que analizan la eficacia de los an-tagonistas opiáceos, administrados por víaoral, en el tratamiento de la dependencia al-cohólica. Los resultados de varios de ellos hansido objeto de publicación en más de unaocasión, tal y como se muestra a continua-ción, por lo que en esos casos se ha decididoincluir sólo los artículos más completos y queproporcionan una mayor y más detallada in-formación.

— Los resultados preliminares del estudio deHersh24 se publicaron como: Modesto-Lowe V, Burleson JA, Hersh D, Bauer LO,Kranzler HR. Effects of naltrexone on cue-elicited craving foralcohol and cocaine.Drug Alcohol Depend 1997; 49: 9-16.

— Los estudios de O’Malley43,44 han sido pu-blicados también como: Jaffe AJ, Rounsavi-lle B, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE,O’Malley SS. Naltrexone, relapse preven-tion, and supportive therapy with alcoho-lics: An analysis of patient treatment mat-ching. Journal of Consulting ClinicalPsychology 1996; 64: 1044-53.

— El estudio de Oslin48 ha sido parcialmen-te publicado como Oslin D, Liberto JG,O’Brien J, Krois S. Tolerability of naltre-xone in treating older alcohol-depen-dent patients. Am J Addictions 1997; 6(3): 266-70.

— Los datos obtenidos en los estudios de Vol-picelli66,67 han sido utilizados en PettinattiH, Volpicelli JR, Pierce JD, O’Brien. Impro-ving naltrexone response: An interventionfor medical practitioners to enhance me-dication compliance in alcohol dependentpatients. J Addict Diseases 2000; 19: 71-83.

— Los datos relativos a los efectos adversosobtenidos de los estudios de Hersh24 yKranzler30 se publican combinados en elestudio de Oncken45.

Por otro lado, debe reseñarse que:

— El estudio de O’Malley44 consiste en la fasede seguimiento a los 6 meses de los pacien-tes participantes en el estudio de 199243.

— El estudio de Anton5 consiste en la fase deseguimiento de los pacientes incluidos enel estudio publicado por el mismo autoren 19994.

Aunque en ninguno de estos estudios se prac-tica intervención alguna, se ha decidido su in-clusión por la posible relevancia clínica de loshallazgos obtenidos tras el período de trata-miento activo.

En las tablas 1, 2 y 3 del Anexo I se sintetizanlas características principales de los estudiosincluidos.

Según el tipo de intervención y la duración de lafase activa de tratamiento, los estudios inclui-dos investigan las siguientes comparaciones:

• Naltrexona:

1. Naltrexona versus placebo:

Tratamiento a corto plazo (≤ 12 semanas).

Tratamiento medio plazo (≥ 12 semanas).

Tratamiento a largo plazo (1 año).

2. Naltrexona versus nefazodona.

3. Naltrexona versus acamprosato.

• Nalmefeno versus placebo.

Naltrexona

Se incluyen 21 estudios con los que se esta-blecen dos grandes comparaciones: naltrexo-na frente a un grupo control con placebo (20


Resultados

estudios) y naltrexona frente a acamprosato(1 estudio). Un estudio incluye, además deplacebo y naltrexona, un tercer brazo en elque se administra nefazodona30.La fase de tratamiento activo tiene una dura-ción de 3 semanas en un estudio; en otro de 8semanas; en 14 es de 12 semanas; en 1 de 6meses, y en 2 de 12 meses. En uno de estos úl-timos31 existe un brazo que recibe tratamien-to activo con naltrexona sólo durante 3 me-ses. De los estudios de 12 semanas deduración, dos permiten que los pacientes quelo deseen prolonguen dicha fase de trata-miento activo durante 12 y 32 semanas.El número total de participantes asciende a3.372. Todos son adultos de edad igual o supe-rior a 18 años con dependencia alcohólica se-gún los criterios DSM-III-R (Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, thirdedition-revised, American Psychiatric Asso-ciation, 1987) o DSM-IV (Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, Ame-rican Psychiatric Association, 1994). A excep-ción del estudio de Hersh24, que incluye a pa-cientes con dependencia a cocaína, todosexcluyen a pacientes con otra adicción activaa drogas. Sólo Morris42 incluye pacientes conpatología psiquiátrica. Por tanto, los criteriosde inclusión determinan, en general, una po-blación de estudio constituida por individuossometidos recientemente a una fase de desin-toxicación alcohólica, excepto en los estudiosde Anton4,5, Hersh24 y Heinala23, y que no pre-sentan patología psiquiátrica importante ac-tiva ni patología médica inestable.Sin embargo, en la tabla 1 (Anexo I) puedeobservarse que existen diferencias entre laspoblaciones de estudio, especialmente enedad y sexo de los participantes, grado de es-tabilidad laboral y social, gravedad de la de-pendencia alcohólica, número de años de in-gesta alcohólica y en el número de fracasosterapéuticos previos.Todos los estudios, excepto el de Knox28, serealizan en régimen ambulatorio. En todos loscasos el tratamiento farmacológico se admi-nistra por vía oral. En todos los estudios seproporciona algún tipo de terapia psicosocial.Sin embargo, existe una notable variabilidadtanto en el tipo de terapia como en su orien-tación e intensidad. En la mayoría de los estu-dios la terapia psicosocial se incluye comoparte del protocolo y es, por tanto, obligatoria.Sólo en dos estudios34,56 se ofrece a los pa-cientes la posibilidad de participar o no, y sóloen uno42 no se hace especial hincapié en ella.Algunos estudios permiten el empleo de lapsicoterapia habitual en los centros en losque se realiza la investigación13,15, mientras

otros4,23,28,41,43,65-67 incluyen formas específi-cas determinadas en el propio protocolo.Las variables empleadas son múltiples, aun-que las que con mayor frecuencia se conside-ran de interés primario son las tasas de recaí-da y abstinencia.La definición de recaída varía entre los estu-dios, aunque por lo general consiste en la in-gesta diaria de más de cuatro consumicionespara los hombres y más de tres para las muje-res. Otros elementos de la recaída, como laconcentración sanguínea de alcohol, el tiempohasta la primera recaída o los abandonos pre-coces debidos a ella, se describen de maneramenos consistente entre los estudios. En gene-ral, en todos los estudios se consideran absti-nentes aquellos participantes que no ingierenalcohol durante la duración del estudio.En cuanto a las variables relacionadas con lacuantía del consumo de alcohol, las más fre-cuentes son el porcentaje de días de ingesta yel número de consumiciones por día de inges-ta. Los días de ingesta abundante y el consu-mo total de alcohol son variables descritassólo en algunos estudios.Prácticamente todos los estudios miden el gra-do de urgencia del consumo de alcohol o cra-ving, así como los niveles de enzimas hepáticos(GGT, ASAT, ALAT) y el grado de adherencia ocumplimiento con el tratamiento. Sin embargo,la forma de presentación de los resultadosmuestra un importante grado de variabilidad.En casi la totalidad de los estudios se analizala presencia de efectos adversos y se descri-ben sus características y gravedad.

Análisis de la calidad metodológicade los estudios incluidosEntre todos los estudios, sólo el de Croop15 escontrolado sin asignación aleatoria. Dos estu-dios15,33 son de diseño abierto, y el resto sonensayos clínicos con asignación aleatoria ysimple o doble ciego. De los ensayos clínicoscon asignación aleatoria, tan sólo en 6 casos seespecifica en la publicación el método emplea-do para la aleatorización. En 9 casos consta deforma explícita que existe enmascaramientoen la evaluación de resultados, y en 16, éstosse analizan por intención de tratar. Tan sólo en4 de los estudios consta que se ha realizado uncálculo previo del tamaño muestral necesariopara contar con la suficiente potencia de aná-lisis que permita detectar un efecto clínico es-tadísticamente significativo. En dichos estu-dios el tamaño muestral se ha calculadobasándose más en la eficacia que en la seguri-dad. Trece estudios incluyen a 100 o más pa-cientes y 6 son multicéntricos.


23«Evaluación de algunas estrategias en el tratam

iento de la dependencia alcohólica»(Influencia de antagonistas opiáceos y acam

prosato)- A

ETS - D

iciembre / 2002

Características metodológicas de los estudios incluidos

Consta el enmas-

Tamaño Consta caramiento Consta Criterios muestral/ cálculo Consta Constan en la Constan análisis

inclusión/ brazos tamaño forma datos evaluación las por intención Estudio exclusión estudio muestral aleatorización basales del resultado pérdidas de tratar

Anton Sí/Sí 131/2 No No Sí No Sí SíAnton, 2001 Sí/No 131/2 No No Sí No Sí SíChick Sí/Sí 169/2 Sí Sí Sí No Sí SíCroop Sí/Sí 865/2 Sí NA Sí NA Sí SíGuardia Sí/Sí 202/2 No No Sí No Sí SíHeinala Sí/Sí 121/4 No No Sí Sí Sí SíHersh Sí/Sí 64/2 No No Sí Sí Sí SíKnox Sí/Sí 63/2 No No SÍ Sí Sí NoKranzler Sí/Sí 183/3 No No Sí Sí No No Krystal Sí/Sí 627/3 Sí No Sí Sí Sí Sí Landabaso Sí/No 30/2 No No Sí No Sí NoLatt Sí/Sí 107/2 Sí Sí Sí No Sí SíMonti Sí/Sí 293/4 No Sí Sí Sí Sí SíMorris Sí/Sí 111/2 No No Sí Sí Sí SíO’Malley Sí/Sí 104/4 No No Sí Sí Sí NoOslin Sí/No 36/2 No No Sí No Sí Sí Rubio Sí/Sí 157/2 No Sí Sí Sí Sí SíVolpicelli, 1992 Sí/Sí 70/2 No Sí Sí No Sí SíVolpicelli, 1995 Sí/No 99/2 No No Sí No No NoVolpicelli, 1997 Sí/Sí 97/2 No Sí Sí No Sí Sí

NA: no aplicable.

En general los estudios incluidos muestranuna buena calidad metodológica con puntua-ciones en la escala de Jadad inferiores a 3 entan sólo 2 casos. En cuanto al grado de evi-dencia todos son de nivel A con un elevadoporcentaje de casos con nivel A1.

Análisis de resultados: Eficacia

Tratamiento con naltrexona a corto plazo

Dieciséis estudios evalúan la eficacia de nal-trexona en la fase de tratamiento activo, entanto que dos5,44 analizan dichas medidastras el período de seguimiento establecido. Ladosis habitual de naltrexona es de 50 mg/díaadministrada por vía oral.

Las variables resultado que con mayor fre-cuencia se consideran de interés primario sonla tasa de recaída y la tasa de abstinencia.Aunque la definición de recaída varía entrelos estudios, por lo general se considera comola ingesta de cinco o más consumiciones pordía para los hombres y cuatro o más por díapara las mujeres. Otra variable empleada confrecuencia es el tiempo hasta la recaída.

En general, en todos los estudios se consideranabstinentes aquellos participantes que no ingie-ren alcohol durante las 12 semanas del estudio.

En cuanto a las variables relacionadas con lacuantía del consumo de alcohol, las más fre-cuentes son el porcentaje de días de ingesta yel número de consumiciones por día de inges-ta. Los días de ingesta abundante y el consu-mo total de alcohol se describen sólo en algu-nos estudios.

Prácticamente todos los estudios miden el gra-do de urgencia del consumo de alcohol o cra-ving, así como los valores de enzimas hepáticos.

Entre todos los estudios que, tal y como semuestra en el Anexo I, comparan los efectosde naltrexona frente a placebo a corto plazo,un importante porcentaje pudo ser sometidoa técnicas de metaanálisis. Dichos estudios sehan agrupado en función de las diferentesmedidas de resultado analizadas y tras los co-rrespondientes análisis de homogeneidad delas poblaciones incluibles.

Debido a que el estudio de Knox28 supone lainstitucionalización de los pacientes durantela fase activa de tratamiento, no se ha consi-derado oportuna su inclusión en el metaaná-lisis. Por otro lado, dado que el estudio deHersh24 incluye pacientes con dependencia aalcohol y cocaína, se ha realizado un análisisde sensibilidad en las siguientes variables:

tasa de recaídas, días de ingesta, tiempo has-ta la recaída, número de bebidas/día de inges-ta y tasa de retención en el tratamiento. Trasobservar que el incluir o excluir los datos dedicho estudio tan sólo supone cambios en lavariable tiempo hasta la recaída, se ha decidi-do excluir los resultados del estudio de Hershsólo en dicha variable.

Recaída

Catorce estudios examinan la tasa de recaídadurante la fase de tratamiento activo y dos ex-clusivamente durante la fase de seguimiento.El análisis de los estudios individuales mues-tra notables diferencias en los resultados.Seis4,34,42,43,65,66 observan efectos beneficiososde naltrexona frente a placebo, mientras quesiete13,21,23,30,31,41,48 no encuentran diferenciassignificativas entre ambos grupos. Algunosautores como Volpicelli67 observan que si biennaltrexona no modifica la tasa de recaídafrente a placebo en la población por intenciónde tratar, sí la reduce significativamente tantoen el subgrupo de pacientes que completan eltratamiento como en los que toman más del90% de la medicación. Por su parte, Oslin48 ob-serva que aunque naltrexona no ofrece venta-jas frente a placebo en el total de la muestra,reduce la tasa de recaídas en el subgrupo depacientes que continúa consumiendo alcoholdurante el estudio.

El análisis combinado de los estudios4,13,21,23,24,

30,31,34,41,42,43,48,66,67, que incluyen 1.182 pacien-tes que reciben naltrexona y 952 pacientesque reciben placebo, muestra (fig. 1) que eltratamiento con naltrexona reduce significati-vamente la tasa de recaídas durante la faseactiva de tratamiento [Peto OR (IC 95%): 0,63(0,52, 0,75), p=0,0001]. De forma global, se pro-duce una recaída en la ingesta alcohólica enun 10% menos de los sujetos que toman nal-trexona que en los que toman placebo.

Cuatro estudios5,23,41,44, con 235 pacientes enel grupo de naltrexona y 235 en el grupo pla-cebo, ponen de manifiesto la evolución de di-cho efecto durante el período de seguimiento[Peto OR (IC 95%): 0,65 (0,44, 0,97), p=0,03]. Enesta fase, la diferencia global de riesgos mues-tra que la tasa de recaídas es un 9% (1-17%)menor en los sujetos que toman naltrexona.

En cuanto al tiempo hasta la recaída, el análisisde los estudios de Anton4, Guardia21, Kranzler30

y Krystal31, con 648 pacientes en el grupo denaltrexona y 436 en el grupo placebo, muestraun efecto beneficioso de naltrexona, aumen-tando significativamente los días hasta la reca-ída [DPM (IC 95%): 8,39 (4,82, 11,96), p=0,0001].



Figura 1

Abstinencia

Sólo los estudios de Morris42 y O’Malley43 ob-servan que la administración de naltrexonamejora significativamente la tasa de absti-nencia, mientras que nueve4,13,24,28,30,48,65-67

no muestran datos favorables.

La falta de resultados beneficiosos se confir-ma por medio del estimador combinado deefecto [Peto OR (IC 95%): 1,23 (0,95, 1,29),p=0,11], para cuyo cálculo se han incluido 579pacientes en el grupo de naltrexona y 568 enel de placebo (fig. 2).

Similar falta de respuesta positiva se obtieneen los dos estudios5,44 que analizan la absti-nencia en el período de seguimiento [Peto OR(IC 95%): 1,67 (0,92, 3,02), p=0,09].

Tampoco se observan resultados favorablesen la variable tiempo, expresada en sema-nas, hasta la primera ingesta [DPM (IC 95%):0,26 (–0,41, 0,93), p=0,4], aunque sí pareceaumentar el número de días de abstinenciaen los tres estudios4,21,42 que evalúan estedato.


Figura 2

Cuantía del consumo de alcohol

En nueve estudios se evalúan los días de in-gesta durante la fase de tratamiento activo.La forma de medir este resultado varía entrelos estudios. Seis estudios24,30,34,42,48,67 no en-cuentran diferencias frente a placebo, mien-tras tres43,65,66 señalan que naltrexona reducesignificativamente los días de ingesta.

Sólo cinco estudios24,29,33,42,43,67 aportan datossuficientes para ser analizados de manera com-binada. El resultado de este análisis indica quenaltrexona parece reducir los días de ingesta[DPM (IC 95%): –4,65 (–5,40, –3,90), p=0,00001].

Respecto a los días de ingesta abundante, elanálisis de los datos de Kranzler30 y Monti41

es favorable al empleo de naltrexona [DPM (IC95%): –1,10 (–2,0, –0,21), p=0,02].


Figura 2 (continuación)

Asimismo, naltrexona reduce el número deconsumiciones estándar por día de ingesta[DPM (IC 95%): –0,91 (–1,44, –0,37), p=0,001].Los estudios4,21,24,42 incluidos en esta variablemuestran un mayor grado de heterogeneidad,que, aunque no la alcanza, está próximo a lasignificación estadística.

Además de los anteriores, O’Malley43 tambiénha medido esta variable, aunque la falta de lamedida de dispersión ha impedido su inclu-sión en el metaanálisis. Sus datos muestran

que si bien en el análisis por intención de tra-tar naltrexona no reduce el número de bebi-das por día de ingesta, sí lo hace en la pobla-ción que completa el tratamiento.

Los resultados de Chick13 y Morris42, en 123pacientes en el grupo de naltrexona y 112 enel grupo placebo, indican que naltrexonatambién reduce el consumo total de alcoholdurante la fase de tratamiento activo [DPM(IC 95%): –100 (–107, –93), p=0,00001].


Figura 3

Figura 4

Parámetros biológicos

GGT (fig. 6)

La mayoría de los estudios4,13,15,21,23,24,30,34,41,42,

43,48,65-67 incluyen la determinación de estosparámetros como una variable de resultado.La mayoría de ellos describen reduccionessignificativas respecto a los niveles basalestanto en el grupo tratado con naltrexonacomo en los grupos placebo o control, en elcaso de Croop15, e indican bien la superiori-dad de naltrexona13,43 o la ausencia de dife-

rencias frente a placebo4,15,21,24,30,34,42,48,65,66.Sin embargo, tal y como puede observarse enla tabla de resultados (Anexo I, tabla 2), unimportante número de artículos o bien noaportan las cifras primarias o las expresancomo cambio respecto a las cifras basales osin medida del grado de dispersión, lo que im-pide su inclusión en el metaanálisis.

Los resultados de éste, en el que se han podidoincluir siete estudios, muestran que, frente aplacebo, la administración de naltrexona redu-ce de manera significativa los niveles de GGT.


Figura 5

Figura 6

ALAT

Determinado por Croop15, Chick13, Heinala23,Latt34, Morris42 y O’Malley43. Varios auto-res15,34 señalan que a lo largo del estudio seobservan descensos significativos en sus va-lores respecto a los datos basales, y que obien naltrexona reduce de manera significati-va las cifras43 o no existen diferencias signifi-cativas entre el grupo de naltrexona y el gru-po control, reciba o no placebo15,34,42. Sinembargo, sólo el artículo de Morris42 presentadatos primarios susceptibles de análisis y enellos no se observa un efecto beneficioso denaltrexona frente a placebo [DPM (IC 95%): –5(–145,45, 5,45), p=0,3].

Porcentaje de transferrina deficienteen carbohidratos (CDT)

Evaluada por los estudios de Anton4,5 y Guar-dia21, no se observan diferencias entre el gru-po tratado con naltrexona y el que recibe pla-cebo [DPM (IC 95%): –3,22 (–9,79, 3,36), p=0,3].

Compulsión (craving)

Aunque quince estudios incluyen la evalua-ción del grado de compulsión o urgencia para

consumir alcohol como una de las más im-portantes variables de resultado, tanto el mo-mento como la herramienta empleada parasu medición varían notablemente entre ellosy, además, no en todos los casos se aportan losvalores o se especifica el resultado13,23,43,48.Cinco estudios4,13,23,30,34 utilizan la escalaOCDS. Otras escalas utilizadas son la EscalaVisual Analógica43,65-67 y la AUQ24,28.

Independientemente del instrumento de me-dida empleado, siete estudios21,24,28,30,34,48,67

no encuentran efectos significativos favora-bles a naltrexona, mientras sí lo hacencuatro4,13,41,66. O’Malley43 observa una reduc-ción en los niveles de craving sólo en los pa-cientes que completan el tratamiento.

Debido a las diferencias comentadas, la esti-mación del efecto combinado se ha realizadode manera separada en función del instru-mento empleado para la evaluación del cra-ving (fig. 7). Los resultados de los estudiosque, aportando datos completos, utilizanuna escala analógica21,66,67 indican que, fren-te a placebo (195 pacientes), la administra-ción de naltrexona (203 pacientes) reduce lacompulsión durante la fase de tratamientoactivo [DPM (IC 95%): –0,31 (–0,44, –0,18),p=0,00001]. Similar tendencia se observa enel análisis de los resultados de Anton4 yKranzler30.


ASAT (fig. 7)

Determinado por varios autores13,15,23,34,42,43,

65-67, sólo los artículos de Oslin y Volpicelli in-

cluyen datos primarios susceptibles de análi-sis combinado. Dicho análisis muestran unefecto beneficioso de naltrexona frente a pla-cebo.

El posible efecto beneficioso de naltrexona sepierde, sin embargo, durante la fase de segui-miento según los resultados del estudio deAnton5 [DPM (IC 95%): –0,40 (–2,11, 1,31),p=0,6].

Cumplimiento. Tasa de retención en el estudio

La tasa de adherencia o cumplimiento deltratamiento varía enormemente entre los di-ferentes estudios, oscilando entre el 4013,15 y

casi el 90%4 el número de pacientes tratadoscon naltrexona que completan el tratamien-to.

Sin embargo, no se observan diferencias sig-nificativas entre naltrexona y placebo encuanto a la tasa de cumplimiento con el tra-tamiento [Peto OR (IC 95%): 0,94 (0,80, 1,11),p=0,5] en el análisis global de los 1.606 y 1.115pacientes pertenecientes, respectivamente, acada grupo que forman parte de los trece es-tudios incluibles en el metaanálisis.


Figura 7

Tratamiento con naltrexona a medio plazo

En un ensayo clínico abierto, publicado en1999, Landabaso33 y cols. comparan en 15 pa-cientes los efectos de naltrexona, en dosis de25 mg y administrada de forma diaria duran-te 6 meses, frente a un grupo control formadotambién por 15 pacientes. El estudio tieneuna fase de seguimiento de 24 meses en laque los pacientes son evaluados en tres oca-siones —a los 12, 18 y 24 meses—. Todos lospacientes, con dependencia o abuso DSM-IV ytres o más tratamientos previos con terapiaaversiva en los últimos 3 años, siguen un pro-ceso de desintoxicación previa. Igualmente,todos reciben psicoterapia de apoyo y mantie-

nen su terapia aversiva habitual durante unaño. Las variables de resultado son la tasa deabstinencia y/o recaída, definida ésta como:la ingesta de alcohol ≥ 4 días por semana, laingesta de alcohol ≥ 10 días al mes o la inges-ta de ≥ bebidas/día.

Sus resultados, que se muestran en la tablaadjunta, muestran un efecto favorable de nal-trexona en la tasa de abstinencia y recaídas enla fase de tratamiento activo, que en el caso dela primera variable, pero no en la segunda, semantiene durante la fase de seguimiento. Nose observan, en cambio, diferencias significati-vas ni en la cuantía del consumo ni en la tasade retención en el estudio.


Figura 8

Variable Naltrexona Control Tamaño efecto, valor de p

Abstinencia 11 3 7,49 (1,94, 32,52), p=0,004Recaída 2 8 0,18 (0,04, 0,78), p=0,02Abstinencia en seguimiento 6 0 11,21 (1,93, 65,09), p=0,007Recaída en seguimiento 6 9 0,46 (0,11, 1,89), p=0,3Días ingesta/semana 1,3±2,50 2,40±1,30 –1,1 (–2,53, 0,33), p=0,13Pérdidas 3 5 0,52 (0,11, 2,54), p=0,4

Tratamiento con naltrexona a largo plazo

En un reciente estudio multicéntrico, dobleciego, de 18 meses de duración, y en el queparticipan pacientes con dependencia al-cohólica grave, Krystal y cols.31 no observandiferencias, en el análisis por intención de

tratar, entre naltrexona y placebo en el por-centaje de días de ingesta ni en el número deconsumiciones por día de ingesta, concluyen-do sus autores que naltrexona, combinadacon terapia psicosocial estándar, es ineficazen el tratamiento de la dependencia alcohó-lica.

Análisis de resultados: Seguridad.Efectos adversos

En general, los estudios individuales mues-tran que los efectos adversos son frecuentesen los pacientes estudiados, tanto en los quereciben naltrexona como en aquellos en losque se administra un placebo. Sin embargo,existen enormes diferencias entre dichos es-tudios. Así, por ejemplo, en el estudio deHersh24, que incluye a 64 pacientes, se descri-ben 256 episodios de efectos adversos, que co-rresponden: 152 a los pacientes del grupo nal-trexona (N=31) y 104 a los del grupo placebo(N=33). En el extremo opuesto se encuentranlos estudios de Anton4, Guardia21, Krystal31 ode Volpicelli65 en los que la tasa de efectos ad-versos es notablemente inferior (ver Anexo I,tabla 3).

Los efectos adversos descritos son fundamen-talmente de dos tipos: gastrointestinales yneuropsiquiátricos. Los síntomas gastrointes-tinales son variados e incluyen náuseas, dolorabdominal, vómitos, dispepsia, faringitis, dia-rrea, estreñimiento, hipo y anorexia, bocaseca y epigastralgia. Entre ellos, los más fre-cuentes son, sin duda, las náuseas. Así, Croop,en un amplio estudio realizado con el objetivoprimario de evaluar la seguridad de naltrexo-na, observa que éstas aparecen en el 52% delos pacientes en las primeras 48 horas y hastaen el 71% en la primera semana de trata-miento. En cuanto a su intensidad, se clasifi-can como graves en el 25% de los casos, mo-deradas en el 50% y leves en el 25% de lospacientes. Otros autores30,34,65,66 también des-criben la aparición de náuseas graves queobligan a la suspensión del tratamiento en al-gunos pacientes.

Seis pacientes sufren deterioro de las enzi-mas hepáticas15,33,34, y otros tres, hepatitis15.

Respecto a los síntomas neuropsiquiátricos,los más frecuentemente descritos son cefa-lea, sensación de cansancio con debilidad einestabilidad. En varios de los estudios se des-criben además insomnio, presencia de pesa-dillas, ansiedad y nerviosismo, somnolencia,depresión, disfunción sexual, visión borrosa yconfusión (Anexo I, tabla 3).

Por su gravedad, deben destacarse las tresmuertes por suicidio, dos en el grupo controly una entre los pacientes tratados con naltre-xona, observadas por Landabaso, y las ideas eintentos autolíticos observados por Croop. Enel estudio de Croop, once pacientes presentanideas suicidas (nueve tratados con naltrexonay dos del grupo control), y siete, intentos desuicidio (seis tratados con naltrexona y uncontrol), si bien los autores señalan que todoslos pacientes con ideas suicidas-intentos desuicidio tenían ya historia de ideas-intentossimilares.

Con menor frecuencia se describe la presen-cia de otros efectos adversos tales como ar-tralgia, dolor lumbar o en cualquier localiza-ción, tos, infecciones del tracto respiratoriosuperior, cuadros pseudogripales y polaquiu-ria.

En la tabla adjunta se muestra el número deeventos adversos presentados en cada uno delos grupos y su estimación global junto con elnivel de significación estadística alcanzado.Para la estimación del efecto combinado sehan incluido todos aquellos estudios en losque consta esta variable, independientemen-te de la duración de las fases de tratamientoactivo y seguimiento y de si el grupo de com-paración es un grupo control o se le adminis-tra placebo. En el análisis se incluyen 1.547pacientes en el grupo tratado con naltrexonay 1.017 en el grupo placebo/control.


Tipo de efecto adverso Naltrexona Placebo/control OR (IC95%), valor de p

Gastrointestinales 366 160 2,82 (2,24, 3,55); p<0,0001Neuropsiquiátricos 659 380 1,27 (1,07, 1,49); p=0,004

Además de los resultados globales, se ha reali-zado un análisis de los efectos adversos presen-tados en el estudio de Krystal31 ya que, debido allargo período de tratamiento, puede tener unaextraordinaria importancia clínica. Los resulta-dos de este estudio muestran que los pacientestratados con naltrexona presentaron un mayornúmero de eventos adversos que los pertene-

cientes al grupo placebo. Las diferencias entreambos grupos alcanzaron significado estadísti-co en los eventos neuropsiquiátricos, presentesen 134 pacientes del grupo naltrexona y 46 delgrupo placebo [OR (IC 95%): 1,67 (1,14, 2,46)],pero no en el caso de los gastrointestinales, 33casos en el grupo de tratamiento y 8 en el deplacebo [OR (IC 95%): 1,94 (0,99, 3,8)].

A pesar de los resultados previos, el análisiscombinado (fig. 10) muestra que naltrexonano se asocia de manera significativa con un

mayor número de retiradas prematuras debi-das a la aparición de efectos adversos.


Figura 10

Naltrexona frente a nefazodona

Estos fármacos son comparados por Kranzleren uno de los brazos de su estudio30, sin queexistan diferencias significativas entre ambosen: tasa de abstinencia, tasa de recaída, tiem-po hasta la primera ingesta, tiempo hasta larecaída, porcentaje de días de ingesta, por-centaje de días de ingesta abundante, cravingni niveles de GGT (Anexo I, tablas 1 y 2). Encuanto a la tasa de cumplimiento, nefazodo-na muestra un mayor grado de adherencia altratamiento que naltrexona.

Naltrexona frente a acamprosato

Sólo un estudio56 compara la eficacia de nal-trexona y acamprosato. En dicho estudio,multicéntrico y simple ciego, participaron 157varones con dependencia alcohólica segúncriterio DSM-III-R y con un medio familiar es-table. De ellos, 77 pacientes recibieron 50mg/d de naltrexona y 80 pacientes acampro-sato en dosis entre 1.665 y 1.998 mg/día. Los

resultados de este estudio (ver tabla adjunta)muestran que, frente a acamprosato, el trata-miento con naltrexona reduce el número derecaídas [Peto OR (IC 95%): 0,32 (0,16, 0,63),p=0,001]; logra un mayor número de días deabstinencia —evaluado como días de absti-nencia acumulada— [DPM (IC 95%): 63 (24,80,101,20), p=0,001]; prolonga el tiempo hasta larecaída [DPM (IC 95%): 22 (9,99, 32,01),p=0,0002]; reduce el consumo [DPM (IC 95%):–5 (–7,04, –2,96), p=0,0001] y el grado de com-pulsión [DPM (IC 95%): –4 (–7,48, –0,52),p=0,02].

En cuanto a la tasa de cumplimiento, es signi-ficativamente mayor en el grupo tratado connaltrexona que en el tratado con acamprosa-to [Peto OR (IC 95%): 2,39 (1,03, 5,53), p=0,04].

No se observan diferencias en los niveles deGGT entre los grupos de tratamiento.

Los efectos adversos fueron significativamen-te superiores en el grupo naltrexona que en elde acamprosato y determinaron que dos pa-cientes del grupo naltrexona fueran retiradosprematuramente del estudio.

Nalmefeno

Dos estudios38,39 realizados por los mismosinvestigadores principales en 1994 y 1999comparan el efecto de nalmefeno frente aplacebo en un total de 84 y 42 pacientes, res-pectivamente, con dependencia alcohólicamoderada según criterios DSM-III-R y con pe-ríodo de abstinencia previa de dos semanas.

En ambos casos el tratamiento farmacológicose asocia con terapia psicosocial, aunque enel estudio realizado en 1994 no se incluye deforma específica, sino tan sólo se ofrece a lospacientes dicha posibilidad.

Sus principales características metodológicasse exponen en la tabla.


Variable Naltrexona Acamprosato Tamaño del efecto

Abstinencia 41 pacientes 22 pacientes 2,90 (1,53, 5,48)Recaída 45 pacientes 66 pacientes 0,32 (0,16, 0,63)Días de abstinencia acumulada 243±115 180±129 63 (24,80, 101,20)T.º hasta primer consumo 44±36 39±28 5,00 (–5,11, 15,11)T.º hasta la recaída 63±36 42±32 21,00 (9,99, 32,01)Bebidas/día ingesta 4±6 9±7 –5,00 (–7,04, –2,96)Craving 11,30±10,10 15,30±12,10 –4,00 (–7,48, –0,52)Cumplimiento 69 62 2,39 (1,03, 5,53)Efectos adversos:

Gastrointestinales 41 12 5,47 (2,83, 10,58)Sensación de mareo 25 2 8,09 (3,54, 18,50)Congestión nasal 25 1 9,44 (4,08, 21,84)

Consta el enmas-

caramiento Consta Tamaño Consta Consta en la análisis

Criterios muestral/ cálculo forma Constan evaluación Constan por inclusión/ brazos tamaño aleato- datos del las intención

Estudio exclusión estudio muestral rización basales resultado pérdidas de tratar

94 Sí/Sí 21/3 Piloto No Sí Sí Sí No99 Sí/Sí 105/3 No No Sí Sí Sí Sí

Los resultados combinados de ambos estu-dios muestran que si bien nalmefeno reducela tasa de recaídas [Peto OR (IC 95%): 0,43(0,21, 0,92), p=0,03], no se observan benefi-cios estadísticamente significativos del fár-maco en las restantes variables: días hasta

la recaída [DPM (IC 95%): 12,8 (–1,48, 27,08),p=0,08]; número de consumiciones por díade ingesta [DPM (IC 95%): –1,20 (–2,91, 0,51),p=0,17], y tasa de cumplimiento o retenciónen el estudio [DPM (IC 95%): 1,05 (0,49, 2,27),p=0,9].

La tasa de abstinencia sólo se ha evaluado en elestudio realizado en 1999, en el que 44 de 70pacientes en el grupo de tratamiento y 13 de 35en el grupo placebo no ingirieron ninguna bebi-da durante las 12 semanas de tratamiento acti-vo [Peto OR (IC 95%): 2,50 (1,11, 5,63), p=0,03].

En cuanto a la tasa de cumplimiento con eltratamiento, no se observan diferencias esta-dísticas entre el grupo de nalmefeno y el gru-po placebo.


Figura 11

Figura 12

Nalmefeno se asocia con un mayor porcentajede pacientes que refieren náuseas y síntomasneuropsiquiátricos, entre los que destacan ce-falea, insomnio y sensación de cansancio ymareo. Cuatro pacientes, uno en el grupo pla-cebo y tres en el grupo de nalmefeno, fueronretirados prematuramente del estudio porefectos adversos (Anexo I, tabla 3).

AcamprosatoTodos los estudios comparan acamprosatocon placebo, a excepción del estudio deRubio56, en el que se comparó acamprosatofrente a naltrexona (ver naltrexona).

Asimismo, todos los estudios se desarrollanen ámbito ambulatorio, excepto el de Rous-saux55, que se efectúa a nivel hospitalario.

El número total de pacientes en los estudioses de 4.000, variando desde los 100 hasta los600 sujetos por estudio. Los criterios de inclu-sión son muy similares en todos los estudios;la población estudiada consiste en hombres ymujeres entre 18 y 65 años de edad, con de-pendencia alcohólica diagnosticada mediantelos criterios DSM-III o DSM-III-R; en algunosestudios9,35,54,64,69 se especifica que los nivelesde GGT sean 2 veces el límite superior del va-lor de referencia, uno69 especifica VCM > 93 fl,tres9,54,64 VCM > 95 fl y uno35 VCM > 98 fl parala admisión en el estudio. Asimismo, se re-quiere abstinencia por parte de los sujetos deal menos 5 días antes del comienzo del estu-dio en siete estudios9,12,19,32,54,64,69. Los crite-rios de exclusión comprenden, entre otros:embarazo, trastornos médicos serios conco-mitantes y la utilización de algún medi-camento que afecte a los resultados del estu-dio.

En todos los estudios los sujetos fueron some-tidos a un proceso de desintoxicación previaal tratamiento, con el objetivo de tratar la in-toxicación y su síndrome de abstinencia. En elestudio de Gual20 los pacientes comienzan eltratamiento en el mismo momento de la des-intoxicación y, por tanto, no se completa ladesintoxicación previa ni se aleatoriza tras unmínimo de 5 días de abstinencia.

Se administraron dosis de 1.998 mg/día a pa-cientes de peso superior a 60 Kg y 1.332mg/día a los de peso inferior a 60 Kg en todoslos estudios, a excepción de tres estu-dios12,20,64, en los cuales la dosis fue de 1.998mg/día a todos los sujetos, y de uno35, en elque la dosis fue de 1.332 mg/día para todoslos sujetos.

Además de la administración del fármaco, entodos los estudios, a excepción de tres19,20,69,se llevó a cabo algún tipo de psicoterapia con-comitante.

Atendiendo a la duración del tratamiento ac-tivo, los trabajos fueron agrupados en «estu-dios de corta duración (≤ 6 meses)» y «estu-dios de larga duración (> 6 meses)», conobjeto de evaluar las posibles diferencias encuanto a los resultados obtenidos, en funciónde la administración del fármaco más o me-nos prolongada en el tiempo.

Asimismo, en 9 estudios se mantuvo un pe-ríodo de seguimiento posterior al de trata-miento activo, por lo que se evaluaron las di-ferencias en los resultados obtenidos enambos períodos.

En lo que se refiere a las medidas de resulta-do, los estudios de acamprosato se centraronprincipalmente en medidas de abstinencia yrecaída, entendiendo por abstinencia la au-sencia de todo consumo de alcohol, bien a lolargo del tratamiento o bien entre dos visitasconsecutivas del estudio, y por recaída el con-sumo de cualquier cantidad de alcohol encualquier momento entre dos visitas del estu-dio.

En consecuencia, la abstinencia se expresamediante dos variables: la abstinencia conti-nua, abstinencia completa durante todo elperíodo, y abstinencia acumulada (CAD), defi-nida por la suma del número de días de todoslos períodos transcurridos en abstinencia, esdecir: el número total de días de abstinenciacompleta durante la fase de tratamiento delestudio. Debido a los largos intervalos entrelas visitas y la falta de registro diario de laconducta de bebida, los datos de duraciónexacta de recaída resultaban difícilmente ve-rificables, lo que ha venido a determinar que,para computar los días de abstinencia acu-mulada, se adoptara el convencionalismo deque si el sujeto informaba haber consumidocualquier cantidad de alcohol en cualquiermomento entre dos visitas, se considerasecomo período de recaída o no abstinente todoel período entre esas dos visitas.

Asimismo, como principal medida de la recaí-da destaca el tiempo hasta la primera bebida,que mide la duración de la abstinencia desdeel comienzo del estudio hasta la primera con-sumición alcohólica.

También se han utilizado otras medidas de efi-cacia como: el consumo de alcohol, cantidad yfrecuencia; compulsión, normalmente evaluadaen escalas visuales analógicas, y algunos mar-cadores biológicos como gamma glutamil


transferasa (GGT), aspartato aminotransferasa(ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT),transferrina deficiente en carbohidratos (CDT)y volumen corpuscular medio (VCM).

En 7 estudios se evaluó la adherencia al trata-miento, la cual se valoró de diferentes for-mas: mediante el recuento de los comprimi-dos devueltos en cada visita, mediante laasistencia a las citas para la evaluación, obien a través de los niveles de acamprosatoen un análisis urinario.

Análisis de la calidad metodológica

Los 13 estudios evaluados en acamprosatoson controlados y aleatorizados; además, en 7casos se especifica en la publicación el méto-do empleado para la aleatorización.

A excepción de uno 12, todos los estudios sondoble ciego. Sólo en un artículo49 consta deforma explícita el mantenimiento del ciegodurante todo el estudio. Tan sólo en dos es-tudios12,35 consta que se ha realizado un cál-culo previo del tamaño muestral necesariopara contar con la suficiente potencia deanálisis que permita detectar un efecto clíni-co estadísticamente significativo. En dichosestudios el tamaño muestral se ha calculadosobre criterios de eficacia más que de seguri-dad.

Todos los estudios, a excepción de uno32, in-cluyen más de 100 pacientes, y once son mul-ticéntricos.

En todos los estudios, a excepción del deLhuintre35, el análisis se lleva a cabo por in-tención de tratar.


Consta Consta el enmas-

procedi- caramiento Constan Tamaño Cálculo miento Constan en la Análisis criterios muestral/ previo de caracte- evaluación Constan por

inclusión/ brazos tamaño aleato- rísticas del las intención Estudio exclusión estudio muestral rización basales resultado pérdidas de tratar

Besson Sí 110/2 No Sí Sí No Sí SíChick Sí 581/2 Sí Sí Sí No Sí SíGeerlings Sí 262/2 No Sí Sí No Sí SíGual A Sí 288/2 No No Sí No Sí SíLadewig Sí 61/2 No Sí Dudoso Sí SíLhuintre Sí 569/2 SÍ No Sí No Sí NoPaille Sí 538/3 No No Sí Sí Sí SíPelc Sí 188/3 No No No No Sí SíPoldrugo Sí 246/2 No Sí Sí No Sí SíRoussaux Sí 127/2 No Sí Dudoso Sí SíSass Sí 272/2 No Sí Sí No Sí SíTempesta Sí 330/2 No Sí Sí No Sí SíWhitworth Sí 448/2 No Sí Sí No Sí Sí

En general, la calidad metodológica de los es-tudios incluidos es buena, ya que el 80% deellos obtuvieron una puntuación de 4 puntossegún la escala de Jadad, y el resto obtuvieronuna puntuación de 3 puntos.

Asimismo, todos los estudios ofrecen eviden-cia de grado A1, a excepción de uno, que seclasifica como A2 en la escala de Hadorn.

Resultados

Por medio de un metaanálisis se combi-naron los resultados de los 12 estudios,

que tienen lugar en ámbito ambulatorio,con el fin de mantener la homogeneidaden las condiciones de los sujetos que par-ticipan en el ensayo. Así fue excluido el es-tudio de Roussaux55, debido a que los su-jetos participantes en el mismo estabanhospitalizados y, por tanto, no se encon-traban bajo las mismas condiciones quelos participantes en el resto de los estu-dios.

No fueron incluidas en el análisis de los efec-tos del acamprosato todas las medidas de re-sultado, sino que se evaluaron únicamentelas tres siguientes:

1. Abstinencia continua.

2. Días de abstinencia acumulada (CAD).

3. Cumplimiento (número de pacientes quepermanecen en el tratamiento al finalizarel estudio).

En el caso de la abstinencia continua y delcumplimiento, las variables son dicotómicasy la medida de efecto utilizada para combinarlos resultados de los estudios individuales fueel Odds Ratio, calculado mediante el modelode efectos fijos.

Sin embargo, los días de abstinencia acumu-lada son una variable continua y, por lo tanto,los estimadores de efecto para cada estudio

eran las diferencias entre las medias de losgrupos de intervención y control.

Abstinencia continua

La abstinencia continua a lo largo de todo elestudio se evaluó en 11 artículos9,12,19,20,32,49,50,

54,57,64, con un total de 3.324 sujetos.

El efecto obtenido con el acamprosato fue sig-nificativamente superior al del placebo [PetoOR (95% CI Fixed) 1,88 (1,57, 2,25)] (p<0,00001),con un tamaño global de 417 sujetos en elgrupo de intervención y de 231 sujetos en elgrupo control que se mantuvieron abstinen-tes durante todo el estudio (fig. 13).


Figura 13

Se evaluó también en función de la duracióndel estudio y se obtuvo un efecto a favor delacamprosato en ambos grupos (fig. 14); sinembargo, el estimador combinado del efectotuvo un valor mayor para los estudios de másde 6 meses de duración9,49,57,69 [Peto OR (95%CI Fixed) 2,36 (1,77, 3,13)] (p<0,00001) quepara aquellos de duración12,19,20,32,50,54,64 infe-rior o igual a 6 meses [Peto OR (95% CI Fixed)1,82 (1,47, 2,25)] (p<0,00001).

Asimismo, se vio el efecto en el período deseguimiento, en el cual también se observóun efecto superior para el acamprosato enrelación con el placebo, con un valor del esti-mador combinado mayor en los estudios deduración mayor de 6 meses49,57,69 [Peto OR(95% CI Fixed) 2,22 (1,59, 3,10)] (p<0,00001)en relación con los de menor duración19,54,64

[Peto OR (95% CI Fixed) 1,68 (1,22, 2,31)](p=0,002).

Abstinencia acumulada

Los días de abstinencia acumulada (CAD) fue-ron evaluados en 7 estudios9,19,20,49,54,64,69, conun total de 2.222 sujetos. Los estudios deSass57 y Pelc50 tuvieron que ser retirados delmetaanálisis para obtener una población ho-mogénea (p<0,00001). Los resultados (fig. 15)muestran un efecto a favor del acamprosatoen comparación con el placebo [WMD (95%CI Fixed) 26,55 (17,56, 35,54)] (p<0,00001).

En cuanto a los resultados obtenidos en fun-ción de la duración de los estudios, se observóun efecto a favor del acamprosato indepen-dientemente de la duración (fig. 16), pero elvalor del estimador de efecto combinado re-sultó ser mayor en los estudios de más de 6meses de duración9,57,69 [WMD (95% CI Fixed)47,02 (29,15, 64,90)] (p<0,00001) en compara-ción con los de duración menor o igual a 6meses19,20,54,64 [WMD (95% CI Fixed) 21,19(12,66, 29,71)] (p<0,00001).


Figura 14


Figura 16

Figura 15

En el período de seguimiento se apreció unefecto favorable al acamprosato (fig. 17),manteniéndose el valor mayor del estimadorde efecto combinado en los estudios de ma-yor duración49,57,69 [WMD (95% CI Fixed) 49,52(29,12, 69,92)] (p<0,00001) respecto a los demenor duración54,64 [WMD (95% CI Fixed)34,11 (13,52, 54,70)] (p=0,001). Sin embargo, enlos estudios de mayor duración la poblaciónes heterogénea, posiblemente a causa del es-tudio de Sass57, que difiere bastante en el nú-

mero de pacientes respecto a los de Paille49 yWhitworth69, lo que podría justificar el menorconsumo de dicha población respecto a lasotras. Si en lugar de la diferencia ponderadade medias se calcula la diferencia estandari-zada de medias como medida de efecto, obte-nemos homogeneidad en la población(p=0,11) y se sigue manteniendo la significa-ción estadística a favor del acamprosato[SMD (95% CI Fixed) 0,30 (0,18, 0,41)](p<0,00001).

Marcadores biológicos

En varios estudios sobre acamprosato (verAnexo II, tabla 2) se han utilizado diversosmarcadores biológicos como: gamma gluta-mil transferasa (GGT), aspartato aminotrans-ferasa (ASAT), alanina aminotransferasa(ALAT), transferrina deficiente en carbohidra-tos (CDT) y volumen corpuscular medio(VCM); siendo el valor de GGT, indicador deconsumo reciente de alcohol, el más utiliza-do.

En conjunto, la expresión de estas variableses muy dispar y con frecuencia opaca, por loque no hemos procedido a su análisis integra-do.

La evolución favorable de la GGT resulta signi-ficativa en varios estudios. Así, Sass57 observaque acamprosato reduce dichos valores demanera significativa frente a placebo (OR: –23(–44,23, –1,77; p=0,03). En otros estudios la me-joría en los valores de GGT se expresa median-te el ratio GGT final/GGT inicial, cuyo resulta-do es GI=0,415±0,04 versus GC=0,496±0,04(p=0,024)20; o mediante el porcentaje de suje-tos con valores dentro de límites prefijados:32% menor en GI (p=0,016)35; 42,8% versus29,4% (p=0,011) y 35,3% versus 21,5% (p=0,015)a los 6 y 12 meses, respectivamente49; y tam-bién a los seis meses, 39% versus 21%,(p=0,0017)54. En otros casos9,50 se consigna lamejoría aunque sin cuantificarla.

Compulsión (craving)

Sólo 8 estudios sobre acamprosato9,12,20,49,54,55,

57,64 evalúan el craving o compulsión mediantediferentes instrumentos de medida. La mayo-ría de ellos utilizan escalas visuales analógi-cas de 100 mm9,12,64 ó 200 mm57; Roussaux55

utiliza una escala visual analógica de cuatropuntos; Gual20 una escala de autopuntuaciónde cuatro puntos que abarca desde 1 (indife-rencia por el alcohol) hasta 4 (deseo incontro-lable por el alcohol); y Paille49 lo categoriza entres niveles (nulo, controlable e incontrola-ble). Tal variedad en la medición del efecto yen la expresión de los datos nos ha impedidola realización de un metaanálisis.

Los resultados sólo muestran diferencias sig-nificativas en el trabajo de Chick12, en el quese observa un descenso significativamentemayor en el grupo de intervención tras 2 y 4semanas de tratamiento (p<0,001) y al mesde terminado éste (p=0,022), y en el de Pai-lle49, en que a los tres meses de tratamientono padecía craving el 59,4% del grupo tratadocon mayores dosis de acamprosato, frente al40% del grupo control.

No son significativos los resultados de Gual20,aunque el grupo de acamprosato presentamayor número de pacientes sin craving y du-rante más tiempo que el de control; Rous-saux55, que evalúa los resultados en relacióncon los niveles basales (GI=1,75 vs. 0,20,


Figura 17

GC=1,67 vs. 0,05), y Sass57 a los 12 meses[(GI=65±42 (n=78) vs. GC=71±38 (n=54)] conun OR=–6 (–19,77, 7,77) (p=0,4).

Cumplimiento

El cumplimiento fue evaluado al final del pe-ríodo de tratamiento y al final del período deseguimiento, expresándose como el númerode sujetos que permanecen en el estudio alterminar cada una de las fases del mismo.Así, el cumplimiento al finalizar la fase detratamiento fue valorado en 11 estudios9,12,19,

20,35,49,50,54,57,64,69 sobre un total de 3.832 suje-tos, mientras que el cumplimiento al finalizarla fase de seguimiento, y por tanto todo el es-tudio, fue valorado únicamente en 5 estu-dios19,49,54,57,69 con un total de 966 sujetos. Enambas valoraciones se observó un efecto fa-vorable hacia el acamprosato (fig. 18); sin em-bargo, el valor del estimador combinado delefecto resultó mayor durante la fase de segui-miento [Peto OR (95% CI Fixed) 1,61 (1,32,1,97)] (p<0,00001) que durante la fase de tra-tamiento [Peto OR (95% CI Fixed) 1,30 (1,14,1,49)] (p=0,00009).


Figura 18

Efectos adversos

Los efectos adversos del acamprosato sonpoco frecuentes, se informa principalmentede casos de diarrea y, en ocasiones, de cefa-leas, confusión, vértigo y prurito. Los resulta-dos del metaanálisis (fig. 19) evalúan los efec-tos adversos gastrointestinales, diarrea

principalmente, mostrando un efecto a favordel control [Peto OR (95% CI Fixed) 1,69 (1,38,2,07)] (p<0,00001).

En cuanto a la retirada prematura del estudiopor los efectos adversos (fig. 20), no hay dife-rencias estadísticamente significativas entreel acamprosato y el placebo [Peto OR (95% CIFixed) 1,29 (0,79, 2,11)] (p=0,3).


Figura 19

Figura 20

Aunque el tratamiento farmacológico estáplenamente aceptado en el síndrome de abs-tinencia alcohólica, la experiencia en el trata-miento de la dependencia aún es limitada. Elpresente estudio se ha realizado con el objeti-vo de mostrar una panorámica del papel derecientes enfoques farmacológicos —acam-prosato y antagonistas opiáceos— en el trata-miento de la dependencia alcohólica. Su in-tención última es que pueda ser de utilidadpara orientar las decisiones terapéuticas. Enconsecuencia, dado que la decisión clínica sebasa en la relación entre los posibles benefi-cios y los efectos adversos de dichas medica-ciones, este estudio se centra en el análisis desu eficacia y seguridad.

Con dicho objetivo se ha realizado una revi-sión sistemática de la literatura médica des-de 1990 hasta septiembre de 2002 empleandounos criterios claramente predefinidos. Elanálisis de las medidas de eficacia y de la se-guridad de los fármacos en estudio se ha rea-lizado tanto de manera individual, en cadauno de los estudios finalmente selecciona-dos, como de forma combinada cuando elloha sido posible. Dicho análisis se ha visto enocasiones dificultado por varias razones, en-tre las que destacan las siguientes: no todoslos estudios analizan las mismas variables deinterés; ni describen los resultados de formasimilar; ni presentan datos numéricos pri-marios en las variables examinadas; ni, enlas variables continuas, todos los artículosaportan la medida del grado de dispersión.

Sin embargo, y a pesar de estas diferencias,debe reseñarse que se trata de estudios deuna aceptable calidad; que, dentro de cadaenfoque farmacológico, la metodología em-pleada es bastante similar, y que es notable elgrado de evidencia que puede derivarse desus resultados.

Aunque es posible una tendencia a que losestudios más precoces publiquen unos resul-tados más favorables que los más recientes, adiferencia de algunos autores29, no hemos ob-servado diferencias en los resultados que pu-dieran estar significativamente asociadas alaño de publicación de los estudios.

Por otro lado, aunque no se ha demostrado enla presente revisión, no se puede rechazar la

posibilidad de que exista un sesgo de publica-ción que, al favorecer los estudios con resul-tados positivos frente a aquellos otros con re-sultados negativos o no significativos, actúe afavor del tratamiento experimental. No pode-mos descartar la posibilidad de que la inclu-sión de estudios no publicados probablemen-te hubiera modificado los resultadosobtenidos, sin embargo, en la elaboración deesta revisión se ha optado de forma delibera-da, por las razones ya comentadas, por no in-cluir dichos estudios. Sin embargo, entende-mos que este sesgo se compensaría de algúnmodo en la medida en que hemos incluido losresultados de la población por intención detratar y no sólo de la que completa el trata-miento, lo que determina un desplazamientoconservador sobre el efecto de los fármacosanalizados y hace poco probable que las in-tervenciones parezcan eficaces cuando enrealidad no lo son.

Antagonistas opiáceosRespecto al empleo de antagonistas opiáceos,los resultados obtenidos en esta revisión pa-recen confirmar la eficacia y seguridad de laterapia farmacológica con naltrexona comotratamiento adyuvante de la dependencia al-cohólica. Las principales medidas de resulta-do empleadas en su análisis han sido las si-guientes: el porcentaje de sujetos abstinentesdurante todo el estudio; el porcentaje de re-caídas; el tiempo hasta la recaída; el porcen-taje de días de ingesta; el número de consu-miciones por día de ingesta; el grado deurgencia para la ingesta alcohólica; el porcen-taje de sujetos que completan el período detratamiento, y el número y tipo de efectos ad-versos.

Aunque existen diferencias en los resultadosde los estudios individuales, el valor del esti-mador de efecto combinado indica que el tra-tamiento ambulatorio con naltrexona duran-te 12 semanas parece ser eficaz, reduciendoel consumo de alcohol en los pacientes condependencia alcohólica, pero no modifica sig-nificativamente la tasa de abstinencia. Losbeneficios del tratamiento se han mostradoestadísticamente significativos en las siguien-


Discusión

tes medidas de eficacia: tasa de recaídas tan-to durante la fase de tratamiento activo comodurante el seguimiento; tiempo hasta la re-caída; porcentaje de días de ingesta; días deingesta abundante; número de consumicio-nes estándar por día de ingesta; consumo to-tal, y grado de compulsión. Sin embargo, nal-trexona no modifica significativamente latasa de abstinencia, definida ésta como la au-sencia de consumo de alcohol durante la fasede tratamiento activo o durante la fase de se-guimiento.

Los resultados muestran un mayor grado dediscrepancia en el caso de tratamientos másprolongados. Así, Landabaso33 observa unamejora en la tasa de abstinencia en los pa-cientes que reciben naltrexona durante 6 me-ses. Sin embargo, debe subrayarse que el aná-lisis de los resultados de este estudiopresenta importantes limitaciones, entre lasque destaca el escaso tamaño muestral, loque reduce su validez externa, y la ausenciade referencias a la medicación aversiva. Porotro lado, Krystal31 no observa datos de efica-cia de naltrexona ni sobre el porcentaje dedías de ingesta ni sobre el número de consu-miciones por día de ingesta tras 12 meses detratamiento con naltrexona.

Las diferencias en el efecto del tratamientoobservadas entre los estudios pueden expli-carse por diversos factores, entre los queconsideramos relevantes los siguientes: eltamaño muestral, que en muchas ocasioneses inadecuado y determina un escaso poderestadístico; la diferente tasa de adherencia;el período de abstinencia previo al inicio delestudio; la disparidad en el tipo e intensidadde las terapias psicosociales asociadas; losdiversos instrumentos empleados para lamedición de las variables resultado y su vali-dación, y las características de la poblaciónestudiada. Respecto a este punto, aunque escierto que todos los estudios aplican estric-tos criterios de inclusión, restringiéndolos apacientes con el diagnóstico de dependenciaalcohólica según los criterios DSM-III-R oDSM-IV, su gravedad difiere notablemente,oscilando entre la dependencia leve o mode-rada4,34,37,38 y la grave31. Además, aunque enprácticamente todos ellos se incluye a pa-cientes médicamente estables, sin otras co-morbilidades o dependencias ni, en general,refractarios a tratamientos previos, sí exis-ten disparidades tanto en factores demográ-ficos, como edad, sexo y etnia, como en otrascaracterísticas sociales cuya importanciaestá ampliamente reconocida. Así, no todoslos participantes muestran el mismo gradode estabilidad social, entre la que se incluye

la situación familiar y la laboral. Es sabidoque las personas con dependencia alcohóli-ca que cuentan con adecuado soporte fami-liar y empleo tienen un mejor pronósticoque aquellas que carecen de familia y estándesempleadas17,25, y es evidente que ellopuede modificar los resultados y explicarparte de las discrepancias entre los estudios,pues entre ellos existen importantes diferen-cias en dichos aspectos.

Sin embargo, y a pesar de estas diferen-cias, nuestros resultados son en generalcomparables a los obtenidos por otros au-tores1,2,8,25,29,61,62,68.

En cuanto a la tasa de recaídas, coinciden ple-namente con los obtenidos en varias revisio-nes recientes2,29,61,62,68 en las que se estableceque naltrexona reduce significativamente latasa de recaídas durante la fase de tratamien-to activo. Igualmente, observan que naltrexo-na prolonga el tiempo hasta la recaída2,25,68.

En cuanto a las variables que miden el consu-mo de alcohol, también otros autores obser-van que los sujetos tratados con naltrexonaconsumen significativamente menos alcoholdurante el estudio que los tratados con place-bo, evaluado dicho consumo como el porcen-taje de días de ingesta25,29,61,62,68, el númerode consumiciones estándar por día deingesta29,61,62 o el consumo total2.

Resultados diferentes se observan respecto alas tasas de abstinencia, ya que si bien nues-tros datos coinciden con los obtenidos porAgosti1 y West68, no lo hacen con los de otrosautores29,61,62. En tres revisiones recientes, Sri-surapanont61, Streeton62 y Kranzler29 obser-van que el tratamiento con naltrexona duran-te 12 semanas mejora significativamente latasa de abstinencia. Los datos de Streeton62

indican que, comparada con placebo, la admi-nistración de naltrexona aumenta en un 10%los sujetos que no consumen alcohol durantela fase de tratamiento activo. En nuestro caso,el análisis combinado de las diferencias deriesgo entre los estudios que evalúan esta va-riable muestra que aunque la administraciónde naltrexona se acompaña de un 5% más desujetos abstinentes, el intervalo de confianzaoscila entre cero y el 10% y carece de signifi-cación estadística.

En el presente estudio la abstinencia se haanalizado con 1.077 pacientes correspondien-tes a 10 estudios que han empleado una me-todología similar y de análoga calidad, se hanllevado a cabo en el mismo período de tiempoy han utilizado la misma definición de la va-riable resultado. La consistencia entre los es-


tudios se confirma mediante la homogenei-dad de los datos y, además, el modelo de efec-tos fijos empleado parece el adecuado para elcálculo del estimador de efecto combinado16.Dicho modelo es asimismo el empleado tantopor Srisurapanont como Streeton. Entre lasposibles causas que puedan explicar la dife-rencia de resultados consideramos que el pe-ríodo incluido en la búsqueda —1966-1999 enel caso de Srisurapanont61, 1976-enero de2001 en el de Streeton62 y 1985-2000 en el deKranzler29—, así como la exclusión en el pre-sente informe de estudios no publicados deforma estructurada, condicionan una selec-ción de estudios diferente tanto por su núme-ro como por sus características de pacientesanalizados.

Streeton62 excluye a dos de los estudios24,30

incluidos en el presente análisis, ambos conresultados negativos para naltrexona. Los au-tores justifican la exclusión del estudio deHersh24 aduciendo que incluye pacientes condependencia a alcohol y cocaína, mientrasque, según nuestro criterio, dicha exclusiónno es necesaria por dos motivos: primero,porque dicha población refleja mejor la po-lidependencia que se presenta en la clínica y,segundo, porque no se demuestra heteroge-neidad con su inclusión. Por otra parte, justi-fican la exclusión del estudio de Kranzler30

porque en Australia no se había autorizado lanefazodona, fármaco que se emplea en unode los brazos del estudio. Si bien es cierto queuno de los objetivos de dicho estudio es com-parar la eficacia y seguridad de nefazodonafrente a placebo y frente a naltrexona, nocabe ignorar que otro es la propia compara-ción entre naltrexona y placebo, y en la publi-cación los autores diferencian claramente losresultados de cada una de las comparaciones,por lo que hemos optado por incluir sus re-sultados al considerar que, en tal aspecto,cumple los criterios de inclusión predefini-dos.

Otros estudios no incluidos en dichas revisio-nes anteriores, pues se han publicado en 2001ó 2002, son el de Guardia21, cuyos resultadosno favorecen a naltrexona en relación a lasvariables de abstinencia, y el realizado porKrystal y cols.31 sobre 627 pacientes y quetampoco observa eficacia de naltrexona sobreel porcentaje de días de ingesta.

En consonancia con los hallazgos de otros au-tores68, este estudio muestra que naltrexonaparece reducir el grado de compulsión o nece-sidad imperiosa de ingerir alcohol. Sin embar-go, debe reseñarse que la evaluación de estavariable presenta limitaciones importantes,

ya que si bien se determinan en prácticamen-te todos los estudios, tanto el momento comola herramienta empleada para su mediciónvarían notablemente, lo que dificulta la esti-mación del efecto combinado y reduce lafuerza de la evidencia derivada del resultadoobtenido.

Nuestros resultados, al igual que los de Srisu-rapanont61, indican que los efectos de naltre-xona persisten mientras dura el tratamientoactivo, pero van decayendo progresivamentea lo largo del período de seguimiento, hastaque terminan por desaparecer.

Atendiendo a los parámetros hepáticos, va-rios investigadores3 han demostrado su utili-dad, especialmente la de GGT, como marca-dores biológicos objetivos del consumo dealcohol y señalan la conveniencia de incluirsu determinación en las investigaciones clíni-cas. Gran parte de los estudios que se han in-cluido en el presente análisis han empleadodichos parámetros para describir las caracte-rísticas basales de la población de estudio, co-rroborar los datos proporcionados por el pa-ciente sobre el grado de ingesta alcohólica,como una medida objetiva de la seguridad encaso de fármacos con metabolismo hepáticocomo es el caso de naltrexona, e incluso algu-nos4,13,21,23,34,37,39,41,42,56 los han empleadocomo criterio de exclusión. Los resultados deesta revisión indican que naltrexona reducelos valores de GGT, ASAT y ALAT de manerasignificativa frente a placebo, y no se han de-mostrado efectos hepatotóxicos significati-vos.

Aunque, en sentido estricto, la tasa de adhe-rencia al tratamiento no pueda considerarseuna medida de efecto de los fármacos en es-tudio, ciertamente es importante como indi-cador de la tasa de retención en el estudio y,por tanto, como indicador, al menos indirecto,de los efectos adversos y la eficacia. Diversosautores45,61 han puesto de manifiesto que eltratamiento con naltrexona se acompaña deuna escasa tasa de adherencia al tratamiento,lo que puede tener una gran importancia clí-nica ya que, como sucede en otros muchosprocesos, la adherencia al tratamiento ha de-mostrado ser un factor fundamental en la re-misión de la dependencia alcohólica63. Entrelos autores incluidos en esta revisión, son va-rios los que observan que los efectos de nal-trexona son más favorables en aquellos pa-cientes que completan el tratamiento31,67 otoman al menos el 70-80% de la medica-ción13,41 y asisten a todas las visitas13,34. Aeste respecto, es importante destacar queaunque el número de pacientes tratados con


naltrexona que completan el tratamiento va-ría enormemente entre los diferentes estu-dios, oscilando entre el 40-90% en el conjuntode los incluidos en esta revisión, escasamentelo hace un 60% de los pacientes a los que seadministra naltrexona. Sin embargo, cifras si-milares se observan también en el grupo decomparación sin que existan diferencias sig-nificativas entre ambos. La tasa de cumpli-miento observada en nuestro análisis es algosuperior a la encontrada por otros autores re-cientemente61, quienes además han observa-do una mayor tasa de abandono o incumpli-miento en el grupo tratado con naltrexona. Esprobable que la discrepancia se deba a la dife-rente selección de estudios.

Respecto a las diferencias entre los estudiosindividuales debe señalarse que, en parte, pue-den ser debidas a diversos elementos como eldesigual método empleado para su cálculo;así, en alguno de ellos el grado de adherenciapuede estar sobrevalorado al basarse en el re-cuento de pastillas y en la información de losparticipantes o convivientes y no en otros mé-todos más objetivos, otras características delprograma como el grado de motivación o eltipo de intervenciones asociadas, y no sólo alos efectos adversos del fármaco.

Todos los estudios incorporan cierto tipo deterapia psicosocial, si bien su estructura e in-tensidad son muy diferentes y aún no se haestablecido con claridad cuál de ellas es lamejor8 o la que mejor se ajusta al perfil tera-péutico de naltrexona8,62,63. Estudios como elde Heinala23 sugieren que existe una clara in-teracción entre naltrexona y el tipo de terapiapsicosocial, y que naltrexona ejerce efectossignificativamente favorables en aquellos quereciben un tipo de psicoterapia dirigida a sa-ber manejar situaciones de ingesta limitada,permitiéndoseles la toma de pequeñas canti-dades de alcohol mientras están recibiendo lamedicación (aun cuando el objetivo primariodel estudio sea lograr la abstinencia), en tantoque no ejerce efecto beneficioso alguno, e in-cluso existe una tendencia a aumentar la tasade recaídas, en aquellos que reciben terapiadirigida a mantener la abstinencia absoluta.Por el contrario, los estudios de O’Malley43,44,Latt34 y Monti41 no han encontrado asociaciónalguna entre el tratamiento con naltrexona yel tipo de terapia psicosocial empleado. Estosautores señalan que la eficacia de los antago-nistas opiáceos es independiente del soportepsicoterapéutico, sin que exista interacciónentre ambas formas de tratamiento, y sugie-ren que no está absolutamente comprobadala necesidad de administrar naltrexona juntoa terapia psicosocial formal. Sin embargo,

aunque no esté claramente establecida la ne-cesidad de la psicoterapia8 y exista la posibili-dad de que los antagonistas opiáceos puedanemplearse sólo con ciertas instrucciones paralos pacientes y un mínimo de rehabilitación23,parece aconsejable que naltrexona se admi-nistre en el marco de un programa que inclu-ya alguna forma de terapia psicosocial, hastaque se disponga de datos científicamenteapropiados para sustentar otros abordajes68.

Diversas revisiones, incluido el presente infor-me, han mostrado una elevada tasa de efectosadversos, fundamentalmente gastrointestina-les y neuropsiquiátricos, asociados a la admi-nistración de naltrexona. Dichos efectos ad-versos se han considerado los causantes deuna mala adherencia al tratamiento y, en con-secuencia, responsables de una menor efica-cia45,67. En contra de esta opinión, nuestros re-sultados coinciden con los de Streeton62 eindican que, en general, naltrexona parece seraceptablemente tolerada, sin que los efectosadversos reduzcan significativamente la tasade retención en los estudios. A este respecto,resulta sugestivo evocar el modelo de riesgospropuesto en 1989 por Lubsen y Tijssen36, queparece ajustarse a la experiencia de los anta-gonistas opiáceos en el tratamiento de la de-pendencia alcohólica, según la cual diferentesautores han constatado un aumento de losefectos secundarios en los pacientes con de-pendencia menos severa.

Varios de los resultados que se muestran enesta revisión parecen apoyar una nueva for-ma de plantear el objetivo terapéutico de nal-trexona y sugieren que, en el caso de los anta-gonistas opiáceos, quizá deba replantearse eltratamiento de la dependencia alcohólicaorientada al objetivo prioritario de lograr laabstinencia completa del paciente.

Recientemente se ha comenzado a valorarque la abstinencia constituye un resultadodemasiado estricto y quizá poco realista1, yaunque el porcentaje de pacientes que noconsumen cantidad alguna de alcohol se haconsiderado tradicionalmente la variable fun-damental en el tratamiento de la dependen-cia alcohólica, cada vez cobra mayor impor-tancia la consideración de otras variablesrelacionadas con un menor consumo alcohó-lico, como la tasa de recaídas o los días de in-gesta abundante. De hecho, dos de los más re-cientes estudios incluidos en esta revisión yen los que participa un importante númerode pacientes, como son los de Chick13 y Guar-dia21, tienen como variable principal el tiem-po hasta la recaída, definida habitualmentepor el número de consumiciones por ocasión


de beber, más de cuatro en hombres y de tresen mujeres, o como una ingesta superior a 5días por semana.

Es posible que, de acuerdo a la hipótesis deSinclair60, la naltrexona deba administrarseen diferente forma y con un objetivo diferen-te, con objeto de que el paciente sea capaz dereducir el consumo de alcohol. Dicha reduc-ción disminuye la morbilidad de la dependen-cia alcohólica63 y aparece como un objetivomás fácil de lograr.

La hipótesis de Sinclair sostiene no sólo que sino hay ingesta alcohólica no es posible el efec-to de los antagonistas opiáceos, sino que el in-gerir alcohol mientras un antagonista bloqueael refuerzo positivo causado por el etanol ter-mina por suprimir la ingesta alcohólica y lacompulsión60. Esta hipótesis, según la cual losantagonistas opiáceos ejercen su efecto tera-péutico por un mecanismo denominado de«extinción farmacológica», se basa en estu-dios preclínicos realizados en modelos muri-nos validados10,58-60 en los que se observó quetales antagonistas eran beneficiosos cuandolos animales continuaban bebiendo, de dondese concluyó que dichos fármacos producenuna supresión del consumo voluntario de al-cohol que se hace más fuerte cada día que seproduce una ingesta alcohólica.

Si dichos modelos experimentales son capa-ces de reproducir o predecir lo que sucede enpersonas con dependencia alcohólica, sus re-sultados deben considerarse de tal importan-cia clínica que permitirían modificar las pau-tas de tratamiento de dichos pacientes10. Enese caso y de acuerdo a la hipótesis previa, lanaltrexona debería administrarse, sin períodode abstinencia ni desintoxicación previos, apacientes que continúan consumiendo al-cohol. Además, naltrexona se administraríacon el objetivo de reducir el grado de compul-sión y la ingesta alcohólica de forma progresi-va hasta unos niveles bajos y manejables porel paciente, que llegarían hasta la abstinenciasi éste así lo elige.

Desde el punto de vista clínico, los resultadosde diversos estudios33,48,65-67 apoyan esta for-ma de plantear el uso de naltrexona en el tra-tamiento de la dependencia alcohólica. Enuno de ellos, Volpicelli no observó ningún be-neficio de naltrexona mientras los pacientespermanecían abstinentes. En concreto, no fuemejor que placebo para retrasar la primeratoma de alcohol, pero, como concluyen lospropios autores, el efecto primario de naltre-xona se advirtió en los pacientes que conti-nuaron bebiendo durante la fase de trata-miento activo. De igual manera, en el estudio

de Oslin48, aunque con escaso número de pa-cientes pero realizado sin fase de desintoxica-ción previa, se observa que naltrexona seacompaña de una tasa significativamentemenor de recaídas en el subgrupo de pacien-tes que continúan bebiendo, en tanto que glo-balmente no existen diferencias frente a pla-cebo.

Son varios los estudios4,23,24 que han evaluadolos efectos de naltrexona sin período de absti-nencia o desintoxicación previos, sin que sehayan observado diferencias sustanciales enlos resultados ni efectos adversos significati-vos. Al contrario, sus resultados reproducenlos generales y sus autores concluyen que noes necesaria la desintoxicación previa. De sercierta esta hipótesis, la posibilidad de elimi-nar la necesidad de un período de abstinenciao de un proceso de desintoxicación previosparece tener indudables ventajas. En primerlugar, porque aumentaría la cantidad de pa-cientes que podrían ser tratados. Numerososestudios muestran cómo tales requisitos re-ducen enormemente el número de pacientesque pueden ser incluidos, aleatorizados e in-corporados a los mismos, reflejando la grandiferencia existente entre el número de pa-cientes potencialmente tratables y los que fi-nalmente lo serán. Si lo que sucede en la fasede reclutamiento de estos estudios, realizadospor investigadores y sobre pacientes motiva-dos, es reflejo de lo que sucede en la práctica,la relevancia clínica de este hecho sería enor-me, ya que es posible aventurar que existenmuchos pacientes que o bien no desean pasarpor un proceso de desintoxicación o bien noson capaces de mantener la abstinencia eltiempo suficiente para recibir tratamientocon antagonistas opiáceos. Por otro lado, ladesintoxicación es costosa y no está exentade riesgos potenciales.

En general, todos los estudios utilizan unapauta fija y prácticamente diaria de naltrexo-na, en tanto que Heinala23 plantea la posibili-dad de ajustar la toma de naltrexona segúnlas necesidades y la previsión de ingesta delpaciente. En el diseño de dicho estudio se pre-vé, tras 12 semanas de tratamiento diario,una fase de prolongación de 20 semanas en laque, siguiendo unas sencillas instrucciones, elpaciente toma la medicación sólo si se consi-dera incapaz de resistir el deseo de beber. Losresultados de este estudio, completado por el69% de los pacientes, muestran que éstos nosufrieron efectos adversos significativos, lasvariables de eficacia fueron similares a lasobtenidas por otros autores con pauta fija denaltrexona, y que los pacientes se hicieronmás responsables de su situación y pauta de


medicación, sin experimentar dificultadespara seguir las instrucciones.

La duración óptima del tratamiento farmaco-lógico de la dependencia alcohólica perma-nece como un problema aún no resuelto62.Puesto que se trata de una condición marca-da por la cronicidad y las recurrencias, mu-chos autores proponen prolongarlo, e incluso,de acuerdo a la hipótesis previamente co-mentada, los hay que postulan su adminis-tración mientras subsista el riesgo de recaídaen el consumo de alcohol23,60. Atendiendo aesta cuestión, es importante señalar que sibien parece que no existe ninguna razón teó-rica o experimental que justifique la termi-nación del tratamiento con naltrexona trasun período fijo de tiempo62, diferentes traba-jos sustentan opiniones encontradas. Así, enel estudio de Monti41 los resultados son me-jores tras un período más prolongado de tra-tamiento; otros23 muestran que, aunque losresultados no mejoren, se mantienen, yotros28,31 observan que no hay cambio algunoempleando una pauta más prolongada, loque conduce a pensar que si en un períodocorto de tiempo no se observan resultadosfavorables carece de sentido continuar em-pleando el fármaco y exponer a los pacientesa posibles efectos adversos, lo que convertiríauna pauta prolongada de administración enalgo éticamente injustificable. Sin embargo,la discrepancia de resultados no permite eneste momento tomar una decisión segura aeste respecto.

Por último, debemos reseñar que son variaslas limitaciones que presentan los estudiosincluidos. La mayoría de ellos son de cortaduración, 12 semanas o menos, y no analizanlos efectos de naltrexona sobre las complica-ciones de la dependencia alcohólica ni sobrevariables de capital importancia como la cali-dad de vida o el grado de satisfacción de lospacientes. Pero ni siquiera entre las variablesque pudieran considerarse habituales, todoslos estudios analizan las mismas, por lo queel número de resultados primarios, así comola forma en la que se describen, varían de for-ma notable. Algunos autores14 señalan la fal-ta de idoneidad de alguna de estas variables;así, el número de consumiciones por día deingesta, pues borra la diferencia entre los su-jetos que unas veces beben poco y otras mu-cho y aquellos que siempre beben cantidadesmoderadas de alcohol, aspecto de suma im-portancia si el objetivo del tratamiento no estanto la abstinencia continua, sino el logro deun consumo más responsable y seguro. Ade-más, no puede obviarse el hecho de que enmuchos casos los estudios muestran un esca-

so poder estadístico debido a su reducido ta-maño muestral.

Debe asimismo tenerse en cuenta que prácti-camente todos los estudios aplican estrictoscriterios de inclusión que favorecen a un gru-po poblacional estable, sin otras comorbilida-des o dependencias ni, en general, refracta-rios a tratamientos previos, lo que viene adificultar la generalización de los resultados.De hecho, los resultados del único estudio enel que se incluyen pacientes menos estables ypolidependientes, con dependencia a alcoholy cocaína, no apoyan el uso de naltrexona endicho grupo de pacientes.

En cuanto al antagonista opiáceo nalmefeno,los resultados obtenidos indican que si bienmejora la tasa de recaída y la de abstinenciaen el único estudio que la valora, no muestraventajas en las restantes variables: días hastala recaída, número de consumiciones por díade ingesta, y tasa de cumplimiento o reten-ción en el estudio. Los efectos adversos deter-minaron la retirada prematura de cuatro pa-cientes, uno en el grupo placebo y tres en elgrupo de investigación.

Es necesario señalar que la valoración delefecto de este fármaco está limitada por el es-caso tamaño muestral de los dos estudios quelo investigan, así como por el sesgo favorableque supone la selección de pacientes sólo condependencia alcohólica leve-moderada segúncriterios DSM-III-R o con período de abstinen-cia previa de dos semanas.

AcamprosatoTanto el número de estudios que evalúan laeficacia y seguridad de acamprosato como lasvariables resultado consideradas de interésen los mismos son claramente menores queen el caso de los antagonistas opiáceos y, pa-ralelamente, se observa un mayor grado dehomogeneidad en la literatura revisada. Todoello contribuye a reducir sensiblemente loselementos de discusión de los resultados ob-tenidos.

Las diferencias que se observan en los resul-tados de los estudios se pueden explicar te-niendo en cuenta diversos factores, como elnúmero de sujetos incluidos en los mismos, lavariabilidad de intervenciones psicosocialesempleadas o las características basales de lapoblación que forma parte de dichos estu-dios.


En general, las características de los sujetosparticipantes son bastante homogéneas, yaque todos ellos están asociados a criterios deinclusión similares, entre los que destacancriterios diagnósticos de dependencia alcohó-lica DSM-III o DSM-III-R y períodos previos deabstinencia de al menos cinco días antes delcomienzo del estudio, que en algunos estu-dios se elevan a 1455 o hasta 2857 días. Ade-más, se excluyen aquellos sujetos con algúntipo de enfermedad psiquiátrica u orgánicaasociada, otras dependencias concomitanteso que utilizan otras medicaciones que pue-dan afectar a los resultados del estudio.

No obstante, en algunos casos se dan diferen-cias entre los sujetos en cuanto a caracterís-ticas sociodemográficas, como el sexo, etnia ola estabilidad social, que se determina princi-palmente por el estado laboral y familiar dedichos sujetos; variabilidad que podría expli-car algunas de las diferencias en los resulta-dos obtenidos

Como se señalara en el capítulo de Resultados,en el análisis de los efectos del acamprosato,las variables utilizadas sistemáticamentecomo medidas de eficacia han sido las tres si-guientes: abstinencia continua, días de absti-nencia acumulada (CAD) y cumplimiento(número de pacientes que permanecen en eltratamiento al finalizar el estudio). Las res-tantes variables se han empleado ocasional-mente y la expresión de sus resultados hasido muy dispar, lo que no ha propiciado larealización de metaanálisis.

Los marcadores biológicos se han empleadofundamentalmente para describir las carac-terísticas basales de la población de estudio,corroborar los datos proporcionados por elpaciente sobre el grado de ingesta alcohóli-ca o como una medida objetiva de la seguri-dad. En algunos de los estudios sobre acam-prosato se evalúan: gamma glutamiltransferasa (GGT), aspartato aminotrans-ferasa (ASAT), alanina aminotransferasa(ALAT), transferrina deficiente en carbohi-dratos (CDT) y volumen corpuscular medio(VCM); sin embargo, en los estudios que lasutilizan sus resultados se expresan de modomuy dispar, que resta consistencia a cual-quier comparación.

Así, para la propia GGT, que es el marcadormás utilizado como indicador de consumo re-ciente de alcohol, se expresan cambios signi-ficativos favorables al grupo de acamprosatoen siete artículos 9,20,35,49,50,54,57, pero sin que,en conjunto y pese a su objetividad, quepaprocesarla más que como una variable indi-recta de eficacia del tratamiento.

El acamprosato se viene postulando como unfármaco capaz de reducir la compulsión al-cohólica o craving, pero sólo algunos de los es-tudios revisados investigan este efecto y, fre-cuentemente, con importantes limitacionesmetodológicas. Los resultados que ofrecen ta-les estudios no permiten formular conclusio-nes sólidas sobre este efecto ni, menos, sobrela duración del mismo.

La abstinencia continua a lo largo de todo elestudio se evaluó en 11 artículos con un totalde 3.324 sujetos y, en conjunto, el efecto obte-nido con el acamprosato fue significativa-mente superior al del placebo, cualquiera quefuese la duración del tratamiento, inferior osuperior a los 6 meses, si bien el estimadorcombinado del efecto resulta favorable a lostratamientos más prolongados; fenómenoque se repetía al estudiar la abstinencia du-rante el período de seguimiento posterior altratamiento activo. Contrariamente al restode estudios, en el de Chick12 no se encuentraevidencia a favor del efecto de acamprosato,lo que puede atribuirse a la metodología delestudio y al posible sesgo de selección de lospacientes, ya que, a diferencia de los restan-tes estudios, en éste no se instauró el trata-miento inmediatamente después de la desin-toxicación, sino 2 meses después de lamisma, con lo que un tercio de los sujetos ha-bían recaído al comienzo del tratamiento.

En cualquier caso, el carácter dicotómico deesta variable limita sensiblemente su utilidadcomo medida de resultado en tratamientosprolongados de condiciones adictivas, duran-te los que son frecuentes lapsos compatiblescon el tratamiento.

La abstinencia acumulada se considera unavariable de eficacia más realista, ya que sucálculo incluye todos los períodos de absti-nencia, incluso después del primer episodiode bebida. Se evaluó sobre 7 estudios con untotal de 2.222 sujetos, debido a que por razónde homogeneidad hubieron de desecharse losde Sass57 y Pelc50. En conjunto, se obtuvo unpromedio de 26,55 días más de abstinencia enel grupo de acamprosato que en el de place-bo, efecto que se incrementaba sensiblemen-te con la duración del tratamiento. Así, el va-lor del estimador de efecto combinado, queera de 21 días en los estudios de 6 meses deduración, se elevaba hasta 47 en los de docemeses. Sin embargo, pese a su significaciónestadística, ambas cifras vienen a representartan sólo el 12 y el 13% de los respectivos pe-ríodos de tratamiento, lo que exige extremarla prudencia antes de formular cualquier in-terpretación clínica.


Análogos efectos favorables al acamprosatose reproducen al comparar la abstinenciaacumulada en los períodos de seguimiento,en donde nuevamente el estimador de efectocombinado en los estudios más duraderos su-pera al de los más breves: 49,5 y 34,1 días, res-pectivamente. En este caso, además de reite-rar la advertencia sobre la exigua proporciónque tales cifras representan en el total delplazo de observación, debe significarse adi-cionalmente que en los estudios de mayorduración la población es más heterogénea,posiblemente a causa del estudio de Sass57,que difiere bastante de los de Paille49 y Whit-worth69 en el número de pacientes y duplicaen la duración del seguimiento al de Paille49,de mayor casuística, todo lo cual podría justi-ficar el menor consumo de aquella poblaciónrespecto a estas dos. Si en lugar de la diferen-cia ponderada de medias se calcula la dife-rencia estandarizada de medias como medidade efecto, obtenemos homogeneidad en la po-blación y se sigue manteniendo la significa-ción estadística a favor del acamprosato;efecto favorable al fármaco que también semanifiesta en los estudios de mayor duraciónsobre los más breves.

Por otra parte, se apunta una relación linealentre la dosis y la eficacia del acamprosa-to49,50, así como la sinergia con disulfiram,cuya administración concomitante mejorabala eficacia de los resultados sin ninguna inter-acción adversa entre ambas medicaciones9.

La variable cumplimiento, expresada por elnúmero de sujetos que permanecen en el es-tudio al terminar cada una de las fases delmismo, también ha sido objeto de una dobleevaluación: al final del período de tratamien-to y al final del período de seguimiento. Así, elcumplimiento al finalizar la fase de trata-miento fue valorado en 11 estudios con un to-tal de 3.832 sujetos, mientras que el cumpli-miento al finalizar la fase de seguimiento, ypor tanto todo el estudio, fue valorado única-mente en cinco artículos sobre un total de966 sujetos. En ambas valoraciones el efectoera favorable al acamprosato sobre el placeboy, análogamente a lo observado respecto a laabstinencia, el valor del estimador combina-do del efecto resultó mayor durante la fase deseguimiento que durante la fase de trata-miento. Sin embargo y de modo análogo a loobservado con los antagonistas opiáceos, es-tas proporciones siempre son moderadas, sinllegar al 60% de los sujetos. Si bien esta varia-ble también es dicotómica y presenta simili-tudes con la abstinencia continua, constituyeuna medida de resultado diferente, pues másbien puede interpretarse como una medida

de la aceptación del tratamiento por parte delpaciente que de su eficacia intrínseca.

Los efectos adversos del acamprosato sonpoco frecuentes, se informa principalmentede casos de diarrea y, en ocasiones, de cefa-leas, confusión, vértigo y prurito. Los resulta-dos del metaanálisis evalúan los efectos ad-versos gastrointestinales, mostrando unefecto a favor del control. En cualquier caso,el aspecto que se considera más relevante esque en ninguno de los dos grupos, investiga-ción y control, se aprecian diferencias signifi-cativas en la retirada prematura del estudiodebida a los efectos adversos del fármaco.

En general, los resultados obtenidos en nues-tro estudio son comparables a los presenta-dos en revisiones anteriores8,25,29,37,68,70, queobservan el beneficio del acamprosato en elmantenimiento de la abstinencia en pacien-tes sometidos a tratamiento de deshabitua-ción alcohólica junto con otras medidas psi-coterapéuticas.

Wilde70 subraya que la duración ideal de losestudios es de un año, ya que es durante losprimeros 12 meses siguientes a la desintoxi-cación cuando dichos pacientes están ex-puestos a un mayor riesgo de recaída. Nues-tros resultados coinciden con los del estudiode Hoes25, que muestra un incremento en laabstinencia continua y en los días de absti-nencia acumulada, así como eficacia a largoplazo.

El metaanálisis presentado por Kranzler29, sibien no incluye los mismos estudios que elnuestro, coincide en los mismos resultadosdel fármaco, singularmente en los días deabstinencia acumulada (CAD).

Naltrexona frentea acamprosatoDebido a las diferencias entre las variables deinterés examinadas en los estudios que em-plean acamprosato y en los que utilizan anta-gonistas opiáceos, fundamentalmente naltre-xona, no es posible definir con claridad cuálde ambos fármacos, que parecen ejercer unmoderado y comparable efecto favorable so-bre ciertas variables, pueda ser el más ade-cuado para el tratamiento de la dependenciaalcohólica.

Los autores del único estudio56 que comparaambos fármacos, utilizando conjuntamentelas variables más específicas de cada uno deellos, concluyen que el tratamiento a largo


plazo con naltrexona es más eficaz que conacamprosato. Sin embargo, no debe ignorarseque, aunque con un diseño muy aceptable, setrata de un único estudio cuyas limitacionesdeben superarse para confirmar sus resulta-dos antes de su generalización en la prácticaclínica.

En consecuencia, mientras no haya un ma-yor grado de evidencia científica, parece ra-zonable que la elección del fármaco a utili-zar se sustente en el objetivo de la terapia,así como la familiaridad y experiencia delclínico con cada una de las dos medicacio-nes.


GeneralesLos resultados obtenidos parecen confirmarla eficacia y seguridad de la terapia farmaco-lógica como tratamiento adyuvante de la de-pendencia alcohólica.

1. Tanto acamprosato como naltrexona handemostrado ser seguros y eficaces en el trata-miento de la dependencia alcohólica en ensa-yos clínicos comparados con placebo. Ambosfármacos presentan una elevada tolerabili-dad y un moderado tamaño de efecto.

2. Sin embargo, y aunque en conjunto la li-teratura disponible es suficientemente con-sistente, tratándose de estudios de una acep-table calidad y que emplean una metodologíacorrecta y bastante similar, durante su análi-sis se han identificado diversos problemasque dificultan la posibilidad de extraer con-clusiones concretas y seguras y, asimismo,hacer inferencias sobre los posibles resulta-dos en la práctica clínica.

3. Prácticamente todos los estudios em-plean estrictos criterios de selección favore-ciendo a un grupo poblacional social y médi-camente estable, sin otras comorbilidades odependencias y en general no refractarios atratamientos previos, todo lo cual dificulta lageneralización de los resultados, dado que eseperfil no es plenamente representativo delpaciente con dependencia alcohólica.

4. Las intervenciones psicosociales asocia-das no están estandarizadas y varían amplia-mente entre los estudios, tanto en su estruc-tura como en su intensidad, lo que dificulta laevaluación del efecto propio del fármaco encuestión. Por otro lado, en muchos estudios sedescriben mal y de forma insuficiente.

5. Las variables resultado son múltiples y enocasiones no sistematizadas, ni en su defini-ción ni en el instrumento empleado para sumedición, del que, en un notable número decasos, se desconoce su validación.

6. Por otro lado, la elección de las variablesde resultado parece atenerse más a las parti-cularidades del fármaco en estudio que a lasdel objetivo terapéutico propuesto, y tanto sumagnitud como su propia naturaleza menos-

caban la posible relevancia clínica de los re-sultados. En cualquier caso, cabe cuestionarsu idoneidad, así:

— La abstinencia continua, por su carácterdicotómico, puede resultar poco sensiblecomo medida de resultado en tratamien-tos de condiciones adictivas, en los que sesuelen admitir lapsos y consumos ocasio-nales en número discrecional según cadaprograma en cuestión.

— La abstinencia acumulada puede pareceruna variable de eficacia más realista, yaque su cálculo incluye todos los períodosde abstinencia, incluso después del primerepisodio de bebida; sin embargo, no pro-porciona información relativa a los inter-valos de consumo, como cantidad de la in-gesta o compulsión del paciente.

— El número de consumiciones por día de in-gesta no permite diferenciar los consumosmás desordenados y dispares de aquellosotros más regulares pero moderados, as-pecto de singular importancia si el trata-miento no se orienta a la abstinencia con-tinua, sino a un consumo más responsabley seguro.

— El cumplimiento no supone reciprocidadalguna con la abstinencia continua. Nomide tanto la eficacia del tratamientocomo su aceptación por parte del paciente;más bien sería una variable de adhesión altratamiento que, sólo indirectamente yprevia validación, podría informar de laeficacia del mismo.

7. Ninguno de los estudios incluye variablesque midan calidad de vida relacionada con lasalud, ni la satisfacción de los pacientes, ni elposible efecto de los fármacos sobre la morbi-lidad asociada a la dependencia alcohólica.

8. Existen datos que sugieren que ambosagentes, naltrexona y acamprosato, puedenreducir el grado de compulsión o craving. Sinembargo, la evaluación de esta variable pre-senta importantes limitaciones metodológi-cas en los respectivos grupos de estudios.

9. Con ambos enfoques farmacológicos, elporcentaje de cumplimiento con el trata-miento resulta inferior al 60%, por lo que sólo


Conclusiones

puede calificarse de moderado. El conjunto dela literatura revisada presenta unas elevadastasas de abandono del estudio, cuyas causasno siempre están bien identificadas. La esca-sa tasa de adherencia aparece como un factorenormemente importante no sólo porque di-ficulta la certeza de las evaluaciones de la efi-cacia de los fármacos en estudio, sino ademásporque reduce su posible éxito clínico ya que,como sucede en otros muchos procesos, laadherencia al tratamiento ha demostrado serun factor fundamental en la remisión de ladependencia alcohólica.

10. La duración de los estudios aparececomo claramente insuficiente en ambos gru-pos farmacológicos y actúa como un factor li-mitante en la evaluación de su eficacia clíni-ca como terapia de mantenimiento, algoimprescindible dadas las condiciones de cro-nicidad y recurrencia que caracterizan a ladependencia alcohólica. Tanto en los trata-mientos con naltrexona como con acampro-sato se identifican fases o períodos en los quese obtienen los mejores resultados; sin em-bargo, no se exploran los límites de tales pe-ríodos ni sus posibilidades de prolongación.

11. Tanto naltrexona como acamprosatoparecen ser aceptablemente tolerados, sinque los efectos adversos reduzcan significati-vamente la tasa de retención en los estudiosanalizados.

12. Los estudios analizados no ofrecen laevidencia científica necesaria para evaluar elimpacto del tratamiento con los fármacos es-tudiados sobre la salud y satisfacción de lospacientes. Asimismo, dadas su insuficienteduración o las variables estudiadas, ningunode ellos ha sido capaz de medir los efectos detales agentes sobre la incidencia de complica-ciones secundarias a la ingesta alcohólica.

Específicas de losantagonistas opiáceosa) El tratamiento ambulatorio con naltrexo-na durante 12 semanas parece ser eficaz, re-duciendo el consumo de alcohol en los pa-cientes con dependencia alcohólica, pero nomodifica significativamente la tasa de absti-nencia.

b) Los beneficios del tratamiento con naltre-xona se han mostrado estadísticamente sig-nificativos en las siguientes medidas de efica-cia: tasa de recaídas, tanto durante la fase detratamiento activo como durante el segui-

miento; tiempo hasta la recaída; porcentajede días de ingesta; días de ingesta abundante;número de consumiciones estándar por díade ingesta, y consumo total.

c) Naltrexona reduce significativamente losvalores de GGT y ASAT, no habiéndose de-mostrado efectos hepatotóxicos significati-vos.

d) Los efectos de naltrexona persisten mien-tras dura el tratamiento activo, pero van de-cayendo progresivamente a lo largo del perío-do de seguimiento, hasta que terminan pordesaparecer.

e) Los estudios analizados no ofrecen la evi-dencia científica necesaria para establecercon suficiente grado de certeza cuál es el pa-trón de eficacia de la administración de nal-trexona durante períodos más prolongados.

f) La literatura consultada no ofrece datossuficientes para establecer la eficacia y segu-ridad de naltrexona en pacientes con polide-pendencia. Los resultados del único estudioen el que se incluyen pacientes con depen-dencia a alcohol y cocaína no apoyan el usode naltrexona en dicho grupo de pacientes.

g) Los resultados de varios estudios plan-tean la posibilidad del empleo de naltrexonasin fase de desintoxicación previa.

h) La valoración de la eficacia y seguridadde nalmefeno está claramente limitada por elescaso tamaño muestral de los estudios reali-zados.

Específicasde acamprosatoa) El tratamiento ambulatorio con acam-prosato durante 3, 6 ó 12 meses parece ser efi-caz, aumentando las tasas de abstinenciacontinua, abstinencia acumulada y cumpli-miento en los pacientes con dependencia al-cohólica.

b) La mejoría apreciada en las anterioresvariables se acentúa con la duración del tra-tamiento superior a seis meses y durante losperíodos de seguimiento.

c) Los estudios analizados no han investiga-do los efectos del tratamiento con acampro-sato sobre otras variables como: tasa de re-caídas, tanto durante la fase de tratamientoactivo como durante el seguimiento; tiempohasta la recaída; porcentaje de días de inges-ta; días de ingesta abundante; número de


consumiciones estándar por día de ingesta, yconsumo total.

d) Aunque se ha estudiado el efecto deacamprosato sobre diversos marcadores bio-lógicos como GGT, ASAT y ALAT, CDT y VCM,sólo se comunica reiteradamente una evolu-ción significativamente favorable de la GGT.

e) Los estudios revisados valoran el trata-miento con acamprosato sobre pacientes quesólo padecen dependencia alcohólica, por loque no cabe generalizar sus resultados a pa-cientes con polidependencias.

f) Si bien todos los estudios incorporan cier-to tipo de terapia psicosocial, no es posible se-ñalar si existe interacción entre ambas for-mas de terapia ni cuál de ellas es la quemejor se ajusta al perfil terapéutico de acam-prosato.

g) En todos los casos se practica el trata-miento tras procesos previos de desintoxica-ción o de abstinencia durante más de 5 días.

Naltrexona frentea acamprosatoa) La revisión practicada en el presente in-forme valora por separado los tratamientosde ambos fármacos, sin plantearse en ningúncaso su comparación debido a las diferentesvariables con que se expresan los resultadosde cada uno de ellos.

b) La presente revisión muestra que el nú-mero de estudios practicados sobre naltrexo-na es muy superior al de los realizados sobreacamprosato, que utilizan un mayor número

de variables de resultado y que la combina-ción de las mismas ofrece un conocimiento dela acción del fármaco más completo que en elcaso de éste. Todo ello permite suponer que lanaltrexona ha sido objeto de una investiga-ción más exhaustiva que el acamprosato.

c) El único de los estudios revisados quecompara ambos fármacos ofrece resultadosfavorables a la naltrexona en la mayoría delas variables: recaída, abstinencia acumula-da, tiempo hasta la recaída, consumo, com-pulsión y cumplimiento; sin embargo, losefectos adversos también fueron significati-vamente superiores en el grupo de naltrexonaque en el de acamprosato, que resultó mejortolerado.

Cuanto antecede nos suscita la siguiente re-flexión final. Dada la multiplicidad de siste-mas neurotransmisores afectados por el al-cohol y que pueden influir en su consumo,debe considerarse razonable la posibilidad deque un único agente no sea capaz de producirun efecto suficientemente robusto en el tra-tamiento de la dependencia alcohólica, comoconfirma el hecho de que en algunos estudiosse admite la administración simultánea deotros fármacos, como el disulfiram. Bajo estascircunstancias y dado que naltrexona yacamprosato presentan una elevada tolerabi-lidad, moderada eficacia, diferentes perfilesfarmacológicos y, posiblemente, diferentesefectos sobre las variables resultado, es posi-ble plantear la hipótesis de su potencial usocombinado como tratamiento adyuvante enla dependencia alcohólica. Tratamiento que,en cualquier caso, exigiría la puesta en mar-cha de medidas para mejorar la adherenciade los pacientes al programa terapéutico.


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70. Wilde M, Wagstaff A. Acamprosate, A Review of its Pharmacology and Clinical Potential in th Mana-gement of Alcohol Dependence After Detoxification. Drugs 1997; 56 (6): 1038-1053.


Anexo I. Antagonistas opiáceos

64 «Evaluación de algunas estrategias en el tratamiento de la dependencia alcohólica» (Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato) - AETS - Diciembre / 2002

Tabla 1

Diseño del estudio

Criterios inclusión/ Intervención/Estudio exclusión Cointervención Características basales Medidas de resultado

Anton RF4, 1999

Diseño: EC aleatorizado,doble ciego, controladocon placebo.

Ámbito: Régimen ambula-torio, hospital universita-rio.

Duración: Tratamiento acti-vo: 12 semanas.

Visitas: Semanales.

Anton RF5, 2001


Ámbito: Ambulatorio.

Duración: Seguimiento: 14semanas.

Pacientes pertenecientesal estudio Anton RF, 1999.

Inclusión: 21-65 años, de-pendencia DSM-III-R, con-sumo medio ≥ 5 bebidasen los últimos 30 días, re-sidencia a menos de 1hora de la clínica de estu-dio, convivencia estable,capacidad de mantener lasobriedad al menos 5 díasantes de la participaciónen el estudio.

Exclusión: Desintoxicaciónfarmacológica previa, pre-sencia de otra dependenciao abuso a drogas, enferme-dad médica grave o inesta-ble, tratamiento con fár-macos psicotropos, anti-comiciales o disulfiram,proceso legal activo o pen-diente, valores de ASAT,ALAT ≥ 2,5 veces lo normal.

Inclusión: Pacientes moti-vados, buen nivel educati-vo, estables psicosocial ymédicamente, sin patolo-gía asociada, sin otra de-pendencia.Dependencia leve-mode-rada.

Exclusión: No constan.

Tamaño muestral: 131.

Intervención:N: naltrexona 50 mg/día(N=68).P: placebo (N=63).

Cointervención: Todos tera-pia cognitivo-conductual.

N PSíntomas DSM-III-R 5,9±1,6 5,9±1,7Varones (%) 69 73Etnia blanca (%) 89 82Casados (%) 66 70Empleo estable (%) 81 80Años educación 14±3 14±3Escala dependencia 17±6 17±7Índice gravedad adicción 0,67 0,71OCDS 18±5 17±6ANG 49±24 45±24Días bebida (%) 84±21 82±21Bebidas/día bebida 12±5 12±5GGTc (IU) 104±126 135±253CDTd (U/L) 24±16 27±23

NS en todas las mediciones.OCDS: Obsessive Compulsive Drinking Scale.ANG: Analog Craving Scale.

Las del estudio previo.

T.º hasta la primera recaída. Recaída:≥ 5 bebidas/día en hombres; ≥ 4en mujeres.% de días de abstinencia.Consumo (n.º bebidas/día de in-gesta).Craving: OCDS.Marcadores biológicos.Cumplimiento: Riboflavina añadi-da a los fármacos; informaciónde terceras personas, test de al-cohol en aliento.

Abstinencia.Recaída: ≥ 5 bebidas/día en hom-bres; ≥ 4 en mujeres.Marcadores biológicos.Craving: Escala OCDS.Cumplimiento: Información pa-ciente y convivientes sobre con-sumo de alcohol, salud global yuso de otras drogas.

65«Evaluación de algunas estrategias en el tratamiento de la dependencia alcohólica» (Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato) - AETS - Diciembre / 2002

Tabla 1 (Continuación)

Croop15, 1997. EE.UU.

Diseño: EC multicéntrico,no aleatorizado, abierto,controlado con grupo dereferencia que no recibemedicación.

Ámbito: Ambulatorio, 40centros de alcoholismo.

Duración: 12 semanas.

Chick13, 2000. GB, EE.UU.

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo.Aleatorización estratifica-da por diagnóstico de de-pendencia o abuso.

Ámbito: Ambulatorio, hos-pitales universitarios.

Duración: Tratamiento 12semanas.

Visitas: Quincenales.

Inclusión: 18-65 años, abs-tinencia alcohólica entre1 y 6 semanas, compe-tentes y capaces de en-tender y consentir.

Exclusión para recibir naltre-xona: Contraindicación,previsión de no asistenciaa las visitas programadas(por cirugía hospitaliza-ción o viaje prolongado),proceso que no aconseja,a criterio del investigador,su inclusión. Uso previode naltrexona. Embarazo,lactancia.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R oabuso, abstinencia 5-30días.

Exclusión: Proceso psiquiá-trico que requiere medi-cación, abuso de múlti-ples sustancias, ASAT oALAT > 3 veces valor nor-mal, bilirrubina > 2 vecesnormal, proceso cardíaco,pulmonar o diabetes de-pendiente de insulina, usode antagonistas opiáceos,disulfiram, acamprosato,litio, antidepresivos, anti-psicóticos, benzodiacepi-nas (salvo dosis nocturnacomo hipnótico).


Intervención:N: naltrexona 50 mg/día(N=570).C: grupo de referencia queno recibe medicación(N=295).

Cointervención: Terapia psi-cosocial habitual en cadacentro.

Tamaño muestral:Dependencia: 169.Abuso: 6 (3 en cada grupo).


Cointervención: Terapia psi-cosocial habitual en cadacentro.

N CEdad 39±10 39±11Varones (%) 74 73Etnia blanca (%) 85 74Casados (%) 32 32Viven solos (%) 27 36Empleo estable (%) 55 38Años problemas alcohol 14±9 13,5±9Bebidas/semana 56±52 42±46Abuso múltiples sustancias 25 30,5Abuso cocaína (%) 20 21

NS en todas las mediciones.

N PEdad 43±8 44±10Varones (%) 72 78Empleados (%) 32 21Viven solos (%) 22 31Años ingesta alcohol 23±9 26±11Bebidas/día 10±9 10±7Días abstinencia, mediana 10 (0-30) 11 (0-30)GGT (IU/l)(mediana) 45 36ASAT (U/L) 22 22ALAT (U/L) 26 24

NS en todo los casos.

Seguridad: Efectos adversos des-critos por los participantes u ob-servados por los investigadoresque:

— causan la retirada del pacien-te;

— requieren intervención médi-ca;

— cumplen criterios predefini-dos.

Marcadores biológicos: ASAT, ALAT,GGT.Cumplimiento: Recuento de pasti-llas.

T.º hasta la recaída. Recaída: Inges-ta ≥ 5 bebidas/en una ocasión debeber en varones y ≥ 4 en muje-res.T.º hasta la primera ingesta.Consumo total.N.º días de abstinencia.Craving: OCDS.Marcadores biológicos.Descripción de efectos adversos.Cumplimiento: Recuento de pasti-llas, identificación en orina de6-β-naltrexol.




Guardia21, 2002. España

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo.

Ámbito: Ambulatorio, cen-tros tratamiento depen-dencia alcohólica.


Visitas: Semanales.

Heinala23, 2001

Diseño: EC aleatorizado,factorial, doble ciego, con-trolado con placebo.


Duración: 12 semanas detratamiento diario. Prolon-gación hasta 32 semanascon toma de la medicaciónsólo si el sujeto se conside-ra incapaz de resistir el de-seo de beber.

Visitas: Quincenales-men-suales.

Inclusión: 18-60 años, de-pendencia DSM-IV.

Exclusión: Embarazo o lac-tancia, patología orgánicagrave, ASAT o ALAT > 150U/L, proceso psiquiátricograve, dependencia o abu-so de otras sustancias(salvo nicotina) y < de 5 o> de 30 días desde la últi-ma ingesta.

Inclusión: 21-65 años, de-pendencia DSM-IV, noabstinentes con un con-sumo de 5 o más bebi-das/día en los últimos 30días, vida social estable.

Exclusión: Coexistencia deotra dependencia, abusode opiáceos, proceso psi-quiátrico grave, procesomédico grave o inestable,uso de psicotropos, anti-comiciales o disulfiram,ASAT y ALAT > 250 UI.



Cointervención: Todos des-intoxicación previa. Tera-pia psicosocial de apoyogrupal.Según necesario:Zolpidem 10 mg/d si in-somnio.Paroxetina o fluoxetina20-40 mg/d si síntomas deansiedad-depresión.


Prealeatorización 1 sema-na de placebo-riboflavinaa todos.

Intervención:N: naltrexona 50 mg/d(N=63).P: placebo (N=58).

Cointervención: 2 tipos deterapia psicosocial en 4sesiones:

A: Cognitive Coping Skills(n=67).B: Apoyo a la abstinencia(n=54).

Grupos: NA: 34; NB: 29; PA:33; PB: 25.

N PEdad 41±8 42±9Varones (%) 72 77Empleados (%) 46 44Casados (%) 64 53Años ingesta alcohol 18±9 19±10Bebidas/día 18±9 18±9Detoxificaciones previas 2±3 3±2Síntomas DSM-IV 6±1 6±1Craving basal 3±3 3±3H.ª familiar alcoholismo 60 62GGT (IU/l) mediana 44±14 54±9CDT (%) 6±2 6±2

NS en todos los casos.

Edad 46±8Varones (%) 71Solteros (%) 12Viven solos (%) 21Empleo (%) 75Tratamientos previos alcohol (%)

Ninguno 65Desintoxicación 12Terapia institucionalizados 11

NS entre grupos.

T.º hasta la recaída. Recaída: Inges-ta ≥ 5 bebidas/en una ocasión debeber en varones y ≥ 4 en muje-res o ingesta > 5 días por semana.4. T.º hasta la primera ingesta.5. Consumo total.6. N.º días de abstinencia.Craving: Escala Likert 0-10.Marcadores biológicos.Descripción de efectos adversos.Cumplimiento: Recuento de pasti-llas, alcohol aliento si necesario,información participantes yconvivientes, asistencia a las se-siones y visitas.

Tasa de recaída. Recaída: Ingesta≥ 5 bebidas/en una ocasión debeber; ≥ 5 ocasiones de beber porsemana o acudir ebrio a la con-sulta.Consumo: Diario del sujeto.Craving: OCDS.Efectos adversos.Enzimas hepáticas.Cumplimiento: Detección de ribo-flavina en orina, informe sujeto yconviviente.




Hersh D24, 1998. EE.UU.




Visitas: 1-2 veces/semana.

Knox28, 1999. EE.UU.


Ámbito: Ingreso hospitala-rio, centro privado.

Duración: Tratamiento acti-vo 21 días, seguimiento 6meses.

Kranzler30, 2000. EE.UU.


Ámbito: Centro de investi-gación alcoholismo, ambu-latorio.


Inclusión: 18-45 años, de-pendencia alcohol y co-caína (DSM-III-R).

Exclusión: Dependencia aotras sustancias psicoac-tivas (DSM-III-R); abusode opiáceos pasado o re-ciente; uso preferente decocaína iv; necesidad dedesintoxicación previa;patología grave médica opsiquiátrica.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-IV, desin-toxicación previa.

Exclusión: Dependencia oabuso de opiáceos, patolo-gía psiquiátrica tipo psi-cosis o demencia, uso demedicación para sínto-mas psiquiátricos, emba-razo, historia de procesomédico inestable o grave,enfermedad hepática.

Inclusión: 18-60 años, de-pendencia DSM-III-R, deseode mantener la abstinen-cia 12 semanas, acceder aproceso de aleatorizacióny terapia psicosocial, abs-tinentes al menos 3 días,capaces de leer en inglés ycompletar las evaluacio-nes del estudio, sin capa-cidad reproductiva.



Cointervención: Psicotera-pia 1-2 veces/semana.



Cointervención: Terapia cog-nitivo-conductual según elmodelo de Glasser (1984).


Intervención:N: naltrexona 50 mg/día(N=61).NEF: nefazodona: 100 mg/2 veces al día seguido de200 mg/2 veces día.Posibilidad de aumentar a300/12 horas si fracaso(N=59).

N CEdad 35±6 36±6Educación (años) 13±1,3 13±1,5Etnia blanca (%) 77 76Empleo actual (%) 90 73Varones (%) 93,5 91Días de ingesta (%) 48±28 54±29N.º bebidas/día 9,2±4,8 9,1±5,4Media de bebidas/día 4,6±3,8 5±4GGT (IU/l) (media) 35 34

Diferencias NS en todos los valores.

N PEdad media (años) 33 33Varones (%) 74 69Etnia blanca (%) 84 91Casados (%) 3 15Vive solo (%) 36 31Uso otras drogas (%) 20 6Tratamientos previos (%) 58 62Craving 22 20Días bebida/6 meses (%) 87±20 87±21Bebidas/día 12±5 12±5


N NEF PEdad 40±8 41±9 42±8Varones (%) 80 78 75Etnia blanca (%) 97 91 90Casado (%) 39 49 46Años educación 14±3 14±2 14±2Empleo estable 74 71 70Índice MAST* 26±11 27±12 27±11BDI** 1,9±3 1,7±2 2,2±4Ttos. previos 1±2,6 1±1,3 1,4±4GGT 66±84 71±80 87±126

T.º en semanas hasta la primera in-gesta alcohólica.T.º en semanas hasta la primera in-gesta abundante (> 5 bebidas/díaen hombres; > 4 en mujeres).Días de ingesta.Días de ingesta abundante.Marcadores biológicos.Efectos adversos.Alcohol Urges Questionnaire (AUQ).Cumplimiento: Niveles en orina deriboflavina 2 veces/semana; in-formación del paciente; alcoholen aliento/2 veces semana.

Abstinencia.Craving: AUQ, Craving Scale.Efectos adversos.

Abstinencia.T.º hasta la primera ingesta.T.º hasta la primera ingesta impor-tante: ≥ 5 bebidas/día en hombres;≥ 4 en mujeres.Días de ingesta.Consumo medio (n.º bebidas/día).Marcadores biológicos.Craving: Escala OCDS.Descripción subjetiva de efectos ad-versos.

Tabla 1 (Continuación)Tabla 1 (Continuación)



Krystal31, 2001. EE.UU.

Diseño: EC aleatorizado,multicéntrico, doble ciego,controlado con placebo.


Duración: 18 meses.Tto. activo: 12 meses.Seguimiento: 6 meses.

Landabaso33, 1999. España

Diseño: EC aleatorizadoabierto.

Exclusión: Dependientesde otras sustancias psico-activas, historia de depen-dencia a opiáceos, uso demedicación psicoactiva odisulfiram, ideas suicidas,maníacas o psicóticas, pa-tología médica no contro-lada, sin techo, abstinen-cia > 28 días.

Inclusión: 18 años, historiareciente de intoxicación(ingesta abundante dos ve-ces en una misma semanaen los 30 días previos) y de-pendencia DSM-IV, absti-nencia previa 5 días.

Exclusión: Hepatopatía,uso previo de naltrexona,proceso psiquiátrico conmedicación concomitan-te, otro tipo de adicción odependencia excepto ta-baco o marihuana ocasio-nal, adicción previa aopiáceos, dependencia demarihuana. Pacientes concargos legales pendienteso que reciben subsidio poralcoholismo.

Inclusión: Dependencia oabuso DSM-IV y 3 o mástratamientos previos conterapia aversiva en los úl-timos 3 años.

P: placebo (N=63).

Cointervención: Todos 12sesiones terapia psicoso-cial conductual específicapara evitar la recaída al-cohólica (MacCrady, Mon-ti).


Intervención:GI: naltrexona 50 mg/ddurante 12 meses (N=209).GII: naltrexona 50 mg/ddurante 3 meses y place-bo durante 9 meses (N=209).GIII: placebo 12 meses(N=209).

Cointervención: Tratamien-to psicosocial estándarpara lograr la abstinencia.Intervenciones para mejo-rar la adherencia al trata-miento.


Intervención:N: naltrexona 25 mg/día(N=15).

N NEF PDías de ingesta (%) 72±22 75±21 70±23Días de ingesta

abundante (%) 65±25 63±27 59±30Ingesta media 8±4 7±4,5 7±4,5Craving. OCDS*** 17±6 16±5 17±12

NS en todas las comparaciones.

GI GII GIIIEdad 49±10 48,5±10 49,5±10Varones (%) 97 98 99,5Etnia

Blanca 61 68 60Negra 31 26 32Hispanos 6 5 6

Estado civilPareja estable 33,5 37 33Separado, viudo 51 45 48

Uso psicoactivosCocaína 8 11 6Cannabis 15 20 21

Edad intoxicaciónetílica habitual 23±9 23±10 23±9

Días de ingestaen los 90 díasprevios 66±30 69±29 66±29

No diferencias entre los grupos.

N PEdad media 31±6 39±6Varones (%) 73 73Casados 60 47Empleados 73 80

Cumplimiento: Análisis de orina deriboflavina añadida a los fárma-cos; información de convivientes.

Tiempo hasta la recaída en los 3 pri-meros meses.Recaída: El primer día de una in-gesta ≥ 6 bebidas/día en hom-bres; ≥ 4 en mujeres.Días de ingesta en 12 meses (%) (n.ºde días de ingesta descritos divi-dido por el n.º de días en los quehay datos).Días de ingesta abundante en 12meses (n.º de bebidas descritasdurante el período dividido por eln.º de días en los que se refiere elconsumo de una o más bebidas).Cumplimiento: Plasma 6-beta-nal-trexol semana 13 y 24. Númerode días en los que se abre el fras-co de la medicación (diario, sesio-nes).

Abstinencia y/o recaída:1. ingesta de alcohol ≥ 4 días por

semana;2. ingesta de alcohol ≥10 días/

mes;




Ámbito: No consta.

Duración: Tratamiento acti-vo: 6 meses. Seguimiento:24 meses.

Visitas: Semanales 6 mesesy luego mensuales hasta24 meses.

Latt34, 2002. Australia

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo.

Ámbito: Ambulatorio, ser-vicios de alcoholismo de 4hospitales.

Duración: Tratamiento acti-vo: 12 semanas. Opción aparticipar 3 meses más.

Visitas: Semanas 1-4, 6, 8,12.

Mason38, 1994. EE.UU.


Ámbito: Hospital universi-tario, ambulatorio.


Visitas: No consta periodi-cidad.

Exclusión: No constan deforma específica.

Inclusión: 18-70 años, de-pendencia DSM-IV.

Exclusión: Embarazo, edadfértil sin protección anti-conceptiva, uso de drogasilícitas, uso de opioides,alteración enzimática he-pática (≥ 2 cifras normalesGGT, ALAT, ASAT), intentode suicidio reciente, pato-logía grave médica o psi-quiátrica, depresión graveno tratada.

Inclusión:18-65 años, dependenciaDSM-III-R

Exclusión: Procesos psi-quiátricos, procesos médi-cos asociados, trastornofunción hepática con bili-rrubina o enzimas > 2,5veces el valor normal, em-barazo, lactancia o ausen-cia de un método seguro

C: nada (grupo control)(N=15).

Cointervención: Todos desin-toxicación previa, su tera-pia aversiva habitual du-rante 1 año y psicoterapiade apoyo.



Cointervención: Desintoxi-cación previa (71% domi-cilio, 29% hospitalización).Apoyo y consejo médicoen cada visita. A todos seles ofrece, además, tera-pia psicosocial.


Intervención:GI: nalmefene 10 mg/día(N=7).GII: nalmefene 40 mg/día(N=7).P: placebo (N=7) (en 2 do-sis/día).

Cointervención: Ningunaespecífica. Se permite la


Edad media: 45 años (23-70); 69% varones.72% asistencia previa a AA.55% desintoxicación previa institucional.75% H.ª familiar de alcoholismo.77% H.ª de intoxicación aguda.36% H.ª de violencia o delincuencia.

N PEdad inicio ingesta alcohólica 23 22,2Edad inicio problemas alcohol 31 30,6Duración problemas

alcohol (años) 14,5 13,6Ingesta basal alcohol

(gr/semana) 1.200 1.152

No diferencias significativas en ninguna va-riable.

Edad 42±9Varones (%) 71Etnia blanca (%) 91Año inicio dependencia 28±8Ingesta media/día 9±5Días de ingesta/semana 3,3±3Craving 2,3±2,8Global Assessment Scale 72±12Hamilton Depression Scale 7±3ASAT 23±12ALAT 26±23

3. ingesta de ≥ bebidas/día.

Tasa de recaída acumulada.N.º medio de bebidas por semana.Cumplimiento.

Tasa de Recaída: Ingesta alcohólicasimilar a la preinclusión.T.º en días hasta la recaída.Descripción subjetiva de efectos ad-versos.Marcadores biológicos.Craving: Escala OCDS.Cumplimiento: Asistencia a las vi-sitas programadas, recuento pas-tillas y test de aliento al azar.

Recaída: ≥ 5 bebidas/día o ≥ 5 díasde ingesta/semana.N.º de días de abstinencia.Frecuencia de consumo.Consumo medio (n.º bebidas/día).Craving: Escala visual analógica(0-9).Cumplimiento: Diario de los pa-cientes, test de alcohol en alien-to, recuento pastillas.Marcadores biológicos.Efectos adversos.




Mason39, 1999. EE.UU.


Ámbito: Hospital universi-tario, ambulatorio.


Visitas: Semanales.

Monti41, 2001. EE.UU.


de anticoncepción, tomade disulfiram, cocaína ofármacos psicoactivos.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R, abs-tinencia 2 semanas.

Exclusión: Dependenciaopiáceos, procesos psi-quiátricos —incluyendoansiedad y trastornos hu-mor— o médicos asocia-dos, hepatopatía con enzi-mas > 2,5 veces el valornormal, embarazo, lac-tancia o ausencia de unmétodo anticonceptivoseguro, toma de naltrexo-na, disulfiram, narcóticoso fármacos psicoactivos.

Inclusión: DependenciaDSM-IV.

Exclusión: Uso de opiáceoso su detección en orina,

asistencia a grupos de Al-cohólicos Anónimos yotras terapias psicosocia-les.


Intervención:GI: nalmefene 20 mg/día(N=35).GII: nalmefene 80 mg/día(N=35).P: placebo (N=35)(en dos dosis/día).

Cointervención: Terapia psi-cosocial (cognitivo-con-ductual).


Intervención:N: naltrexona 50 mg/día(N=64).

No constan datos por subgrupos, apuntan queno existen diferencias significativas entreellos.Días de abstinencia en la semana previa alinicio:

GI GII PLA p1,8±2,4 3,1±2,6 3,5±2,8 NS

Ingesta media/día de ingesta en la semanaprevia al inicio de la medicación:

GI GII PLA p6,6±2,9 5,1±4,2 3,2±2,1 NS

PLA NALEdad 42±10 42±8Empleados (%) 77 66Casados (%) 31 41Varones (%) 63 69Educación > 12 años (%) 90 87Etnia blanca (%) 83 81Alcohol Dependence Scale 18±8 16±8Edad inicio alcoholismo 26±11 25±11Días abstinencia/3 meses 42 33Bebidas/día 8±4 8±5Días abstinencia previos 16±20 13±17Craving EVA (0-10) 6,4±2,6 6,5±3GGT (IU/l) 36±34 39,5±30OCDS (0-56) 17±6 16±6H.ª familiar alcoholismo (%) 71 64


Edad 39±9Varones (%) 76Etnia blanca (%) 97Casado (%) 46Años educación 13,5±2

Tasa de recaída. Recaída: ≥ 6 bebi-das/día varones, ≥ 4 mujeres.% días de abstinencia.Frecuencia de consumo.Consumo medio (n.º bebidas/día).Craving: OCDS.Cumplimiento: Diario de los pa-cientes, test de alcohol en alien-to, información convivientes, sis-tema específico de recuento demedicación.Efectos adversos.Marcadores biológicos.

Días de ingesta.Consumo medio (número bebidas/día).Abstinencia.T.º hasta la primera ingesta.




Ámbito: Programa abusosustancias hospital psi-quiátrico privado, ambula-torio.

Duración: 12 semanas.Seguimiento: Hasta 12 me-ses.

Visitas: Semanales 1 mes,luego cada 2 semanas.

Morris42, 2001. Australia


Ámbito: Programa abusosustancias hospital psi-quiátrico privado, ambula-torio.


Visitas: Semanales.

síntomas psicóticos o tras-torno orgánico, embarazo,lactancia o ausencia de unmétodo anticonceptivo se-guro, desorden suicida,homicida o estrés pos-traumático, uso de medi-cación disulfiram, trastor-no función hepática.

Inclusión: Varones, 18-65años, dependencia DSM-III-R, puntuación de al me-nos 5 en el Michigan Al-cohol Screeening Test, resi-dencia próxima al hospital,abstinencia previa de másde 3 días y menos de 30.

Exclusión: Uso de cualquierotra sustancia adictiva aexcepción de nicotina, usode opiáceos o disulfiram,psicosis aguda, demenciao comportamiento suici-da, daño hepatocelulargrave con valores deASAT/ALAT > 5 veces lonormal o bilirrubina ele-vada. Tratamiento con fár-macos psicotropos en do-sis inestables.

P: placebo (N=64).

Cointervención: 2 tipos deterapia psicosocial en for-ma doble ciego y aleatori-zada por mes de inclusióndurante 8 semanas:

A: Cue Exposure & CopingSkills (CET-CST) específicapara evitar la recaída (n=63).B: Education and Relaxa-tion Control (ERC) (n=65).

Se inicia la medicación 3días después de la terapiapsicosocial.



Cointervención: Psicoedu-cación y soporte social.

Sin empleo (%) 84Años alcoholismo 19±8ASI alcohol 0,69±0,16ASI otras drogas 0,07±0,11Días de ingesta (%) 66±28Días de ingesta abundante (%) 49±32Ingesta media 12±7

Uso drogas (%): Cocaína 23; Sedantes 8; Opiá-ceos 4.No constan datos por subgrupos, apuntan queno existen diferencias significativas.

N PEdad 47±8 48±8Casados (%) 45 50Comorbilidad

psiquiátrica (%) 60 56Edad 1.ª bebida 17±5 17±2Años de ingesta 30±8 30±8Días bebida/semana 5±2 5±2Bebidas/semana 89±55 74±35Bilirrubina 10±8 10±4GGT (IU/l) 117±94 197±384ALAT (U/L) 55±44 53±39Días entre la última

bebida y el inicio de la medicación del estudio 8±5 9±6

Medicación psicotropa (%) 38 38


T.º hasta la primera ingesta impor-tante o recaída: ≥ 6 bebidas/día enhombres; ≥ 5 en mujeres.Días en el hospital o cárcel.Días de uso de sustancias ilegales.Craving: Coping with Alcohol-Relevant Situations.Descripción subjetiva de efectos ad-versos.Cumplimiento: Análisis de orina deriboflavina; recuento de pastillas,información del paciente y convi-vientes, niveles en aliento, nive-les de metabolitos de naltrexona.

Mantenimiento de la abstinencia.Recaída: ≥ 5 bebidas/día o ingesta≥ 5 días por semana o nivel de al-cohol en aliento superior a 100mg/dl en dos o más semanasconsecutivas.Días de ingesta.N.º de bebidas por semana.% de días de abstinencia.Cumplimiento.




O’Malley43, 1992. EE.UU.


Ámbito: Ambulatorio enunidad de dependencia al-cohólica de centro de sa-lud mental.

Duración: Tratamiento 12semanas.

Visitas: 1 vez/semana.

O’Malley44, 1996

Seguimiento a los 6 mesesde los pacientes de este es-tudio.

Oslin47, 1997. EE.UU.


Ámbito: hospitalario, régi-men ambulatorio.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R, abs-tinencia 7-30 días.

Exclusión: DiagnósticoDSM-III-R de dependenciaa otras sustancias excep-to nicotina; abuso deopiáceos; historia de psi-cosis; síntomas actualesde suicidio, homicidio opsiquiátricos que requie-ran medicación; uso dedisulfiram; enfermedadcardíaca, cerebral, renal otiroidea; historia de cirro-sis o signos analíticos dedaño hepatocelular; em-barazo, lactancia o au-sencia de un método anti-conceptivo eficaz.

Inclusión: 50-70 años, de-pendencia DSM-III-R, mé-dicamente estables.

Exclusión: Demencia grave,psicosis, convulsiones, re-traso mental, peligrosopara otros, uso de otras



Cointervención: Antes dealeatorizar, 1 semana deplacebo a todos.

A: Terapia psicosocial es-pecífica para evitar la re-caída (modelo de Marlatt-Gordon).B: Terapia de soporte noespecífica y no dirigida.

Grupos: NA: 29; NB: 23; PA:25; PB: 23.


Intervención:N: naltrexona (N=21).

Lunes-miércoles 100 mg/día.Viernes 150 mg/día.

P: placebo (N=23).

Varones: 74%.Etnia blanca: 93%.Desempleados: 73%.No casados: 66%.Edad media: 40±10 años.Episodios de tratamiento previo de problemasrelacionados con alcohol: 1±1,6.Gravedad de los problemas relacionados conel alcohol: 7,3±1.Días de bebida en los últimos dos meses: 60%.N.º medio de bebidas/ocasión: 11,2±9.

Diferencias NS entre grupos.

El grupo de terapia de soporte sufre mayoresproblemas relacionados con el alcohol que elde terapia específica:

Addiction Severity Index: 7,5±1 vs 7,0±1.Ingesta por ocasión: 13,5±1,3 vs 8,8±1,3.

Edad 58±6Etnia (%)

Blancos 31Negros 69

Casado (%) 14Años educación 12±3Ingesta media/ocasión 11±7GGT (IU/l) 81±59

T.º hasta la primera ingesta.T.º hasta la recaída.Recaída: Ingesta ≥ 5 bebidas/enuna ocasión de beber en varonesy ≥ en mujeres.Addiction Severity Index (ASI).Craving (EVA 20 puntos).Días de ingesta (%).Marcadores biológicos.Descripción subjetiva de efectos ad-versos.Cumplimiento: Riboflavina 25 mgincorporada en las cápsulas; ins-pección luz ultravioleta de orina2 por semana, información delpaciente y convivientes.

Seguimiento: Estatus de ingestaalcohólica mediante entrevistatelefónica y categorización: a) nobebe (no ingesta en un períodode 30 días seguidos); b) bebedorleve-moderado (≥ 1 día de inges-ta 1-4 bebidas en varones y 1-3en mujeres); bebedor importante(≥ 5 bebidas en varones y ≥ 4 enmujeres). Momento de evalua-ción 1-6 meses.

Recaída: Ingesta ≥ 5 bebidas/enuna ocasión de beber; ≥ 5 ocasio-nes de beber por semana o acudira la consulta con una concentra-ción de alcohol en sangre de 100mg/dl.T.º hasta la recaída.T.º hasta la 1.ª ingesta.





Visitas: 3/semana.

Rubio56, 2001. España

Diseño: EC aleatorizado,simple ciego, controlado,multicéntrico.

Ámbito: Ambulatorio enhospital universitario.

Duración: 12 meses.

Visitas: Semanales durante3 meses; después, quince-nales.

Volpicelli65, 1992. EE.UU.



sustancias psicoactivas,uso de opiáceos la sema-na previa a la inclusión,positivo en screening paraanfetaminas, opiáceos,cocaína, benzodiacepinas,barbitúricos, hepatitis oenfermedad hepática.

Inclusión: Varones, 18-65años, dependencia DSM-III-R, desintoxicación pre-via, medio familiar esta-ble.

Exclusión: Uso de cual-quier otra sustancia adic-tiva a excepción de nico-tina, presencia de otrodiagnóstico psiquiátricoDSM-III-R, proceso médi-co que pueda reducir laadherencia, daño hepato-celular grave con valoresde ASAT/ALAT > 3 veceslo normal, empleo previode naltrexona o acam-prosato.

Inclusión: Varones, 21-65años, dependencia con almenos 5 de los 9 criteriosDSM-III-R, desintoxica-ción reciente o abstinen-cia en los últimos 21 días,más de 5 puntos en la es-cala Michigan Alcohol

Cointervención: Terapia degrupo semanal.


Intervención:N: naltrexona 50 mg/día(N=77).A: acamprosato 1.665-1.998 mg/día (N=80).

Cointervención: Oferta deterapia de soporte grupalsemanal. Refuerzo de abs-tinencia.Tratamiento farmacológi-co sintomático: sertralinaen caso de ansiedad o de-presión e hidroxicina encaso de insomnio.Posibilidad de asociar di-sulfiram (2-3 semanas) sirecaída de difícil control.



ASAT (IU/l) 33±22ASI alcohol 0,47±0,18

NS entre grupos.

N AEdad 43±10 44±12Empleados (%) 75 75Casados (%) 95 92Educación secundaria (%) 84 85Alcohol Dependence Scale 29±5 28±6Addiction Severity Index 0,7±0,1 0,7±0.1Días bebida/6 meses (%) 87±20 87±21Bebidas/día 12,3±5 12,2±5,1Craving 52±19 51±22GGT (IU/l) 110±98 125±101ASAT (U/L) 81±21 84±19ALAT (U/L) 64±30 67±31CDT (U/L) 25±17 26±20Días entre la última

bebida y el inicio de lamedicación del estudio 15±3 16±5

NS en todo los casos.

N PEdad 43±9 43±9Etnia (%)

Blanca 24 17Afroamericana 74 83Otras 2 0

Empleo actual (%) 49 34Casados (%) 43 46

Craving.Parámetros biológicos.Efectos adversos. Tolerabilidad.Cumplimiento: Asistencia a la con-sulta donde se administra la me-dicación.

Abstinencia acumulada (días).Recaída: Más de 5 bebidas o 40 grde etanol/día.T.º hasta la recaída.Consumo por semana.Consumo por ocasión.Craving.Marcadores biológicos: GGT.Cumplimiento: Información delpaciente y convivientes.

T.º hasta la primera ingesta abun-dante (beber más de 5 días por se-mana, 5 o más bebidas en unaocasión de beber o un nivel de al-cohol en sangre > a 100 mg/dl).Craving (criterio subjetivo Escala0-10).Días de ingesta (%).





Visitas: Semanales.





Visitas: Semanales.



Screening Test, capaces deentender las obligacionesdel estudio y completarun formulario.

Exclusión: Daño hepatoce-lular grave con aumentode bilirrubina, uso de nar-cóticos en el mes previo,test positivo opiáceos, co-caína, anfetaminas o bar-bitúricos, proceso gravemédico-psiquiátrico.

Inclusión: Varones, 21-65años, más de 5 puntos enla escala Michigan Al-cohol Screening Test, nouso de narcóticos en elmes previo, ausencia derestos de anfetaminas,opiáceos, cocaína o barbi-túricos en orina, sin dañohepático grave, sin patolo-gía médica o psiquiátrica.

Exclusión: No constan demanera específica.

Inclusión: 21-65 años, de-pendencia DSM-III-R, des-intoxicación reciente.

Exclusión: Daño hepatoce-lular grave con aumentode bilirrubina, uso de nar-

Cointervención: Antes dealeatorizar, 1 semana deplacebo a todos.Durante el primer mes,tratamiento rehabilitadoren la unidad de depen-dencias. Programa de hos-pital de día. Luego, psico-terapia grupal 2 veces/se-mana durante 11 meses.



Cointervención: Antes dealeatorizar, 1 semana deplacebo a todos. Duranteel primer mes programade hospital de día (27 ho-ras/semana). Luego, tera-pia grupal psicosocial 2veces/semana hasta el findel estudio.



N PAños de ingesta 20±7 19±4,5Días de bebida 0,02±0,07 0,06±0,13Craving 2,54±2 3,08±2,7GGT (IU/l) 140±266 180±243ASAT (U/L) 45±36 65±69BPRS 23±7 24±7Ansiedad fóbica 0,24±0,5 0,6±0,7*

* p<0,05.

Solteros: 65%.Sin empleo: 60%.Afroamericanos: 77%.Más de 20 años de importante ingesta: 77%.

N P pCraving 2,1±2,03 2,6±2,5 NSGGT (U/L) 200±332 192±241 NSASAT (U/L) 46±37 54±59 NS

N PEdad 39±9 38±8Etnia (%)

Blanca 34 40Afroamericana 6 2Otras 59 58

Empleo actual (%) 71 64

Marcadores biológicos.Alteraciones psicológicas.Euforia o refuerzo positivo por el al-cohol (menos, igual, más) (n.º).Descripción de efectos adversos.Cumplimiento: Cada semana testde aliento, medidas de craving yconsumo. Además, informacióndel paciente y convivientes.

Recaída: Beber más de 5 días porsemana; 5 o más bebidas por epi-sodio de ingesta; nivel de alcoholen sangre > a 100 mg/dl.Craving.Días de ingesta (%).Marcadores biológicos.Alteraciones psicológicas.Descripción efectos adversos.

T.º hasta la primera ingesta abun-dante (> 5 bebidas/en una ocasiónde beber o alcohol en aliento > a100 mg/dl).Craving (Escala 0-10).Días de ingesta.Marcadores biológicos.






Visitas: 1 vez/semana.

cóticos en el mes previo,tratamiento activo con di-sulfiram, embarazo, lac-tancia o ausencia de buenmétodo de anticoncep-ción, abstinencia alcohóli-ca mayor de 21 días, pato-logía grave médica o psi-quiátrica.

Cointervención: Antes dealeatorizar, 1 semana deplacebo a todos.Terapia psicosocial 2 ve-ces/semana primer mes;luego, 1 vez/semana.

N PVarones (%) 73 82Casados (%) 43 46Años de ingesta 15±9 6±10Días de bebida 13±9 15±9GGT (IU/l) 66±69 79±98ASAL (U/L) 29±14 35±38


Alteraciones psicológicas.Euforia o refuerzo positivo por el al-cohol (menos, igual, más) (n.º).Descripción efectos adversos.Cumplimiento: Recuento de pasti-llas, información del paciente yconvivientes.



Tabla 2

Resultados

Autor Abstinencia/Recaída Otras Parámetros biológicos Cumplimiento/Pérdidas Comentarios

Anton4, 1999

Anton5, 2001

Croop15,1997

Abstinencia completaN P p

47% 33% NS

RecaídasN P p

38% 60% 0,01

T.º hasta recaídaN P p

60±33 48±32 0,02

% días abstinentesN P p

90±19 82±23 0,03

AbstinenciaN P p

44% 32% 0,048

Recaída (%)Semana N P p1-4 26 47,5 0,025-8 33 43 NS9-14 42 52 NS

No evaluadas.

N.º de bebidas/día ingestaN P p

2,5±3,3 4,2±4,3 0,01

T.º hasta la 1.ª ingestaN P p

48±33 40±40 NS

OCDSN P p

2,2±2,8 3,7±3,8 0,02

OCDSN P p

4,7±5,1 5,1±4,9 NS

GGT (u/l)Final tratamiento

N P p51±47 71±78 NS

CDT (u/l)Final tratamiento

N P p19±11 20±51 NS

GGT (u/l)N P p

61±65 90±120 NS

CDT (u/l)N P p

22±19 26±25 NS

No se aportan cifras.

Total: 83%; N: 87%; P: 78%.

Causas:Deterioro clínico: 1 N, 2 P.Efectos adversos: 1 N, 1 P.No asistencia citas: 7 N, 11 P.

NS entre grupos.

Completan: 95%.No constan causas de laspérdidas.

Completan estudio:N: 38,6% (220); C: 49,2% (145).

Retirada prematura:N: 48,1% (274); C: 30,2% (89).

Causas:No seguimiento: N: 167; C:76.Efectos adversos: N: 74; C: 3.No conocida: N: 76; C: 76.

Al final del tratamiento acti-vo hay una aceleración en latasa de ingesta importanteen el grupo naltrexona y unadeceleración en el grupo pla-cebo, aunque el hallazgo noes significativo.




Chick13, 2000

Guardia21,2002

Heinala23,2001

12 semanas:Recaída

N P p70% 69% NS

Abstinencia totalN P p

18% 19% NS

RecaídaN P p

8% 19% 0,05

No diferencias entre centrosni entre géneros.

T.º hasta recaídaN: 79 (IC 95%: 75-83)P: 74 (IC 95%: 69-78)p<0,05

Recaída 12 semanasNA: 22; NB: 27; PA: 31; PB: 20NSNA vs PA: 0,003

Recaída 32 semanasNA: 73%; PA: 97%; p<0,05NB: 93%; PB: 87%; NS

N.º bebidas consumidas en lasúltimas 4 semanas del estudio.Población total

N P p49±12 86±15 NS

Consumo total. Población adhe-rente

N P p80±25 180±20 <0,05

T.º hasta 1.ª ingesta (días)N P p

30±23 29±21 NS

% días de abstinenciaN P p

65±23 63±27 NS

N.º bebidas/día ingestaN P p

0,71±1,6 1,2±2,1 NS

CravingN P p

1,6±1,7 1,8±1,9 NS

N.º pastillas por semana/últi-mas 20 semanas

A B pN 2,1±0,2 3,4±0,3 0,05P 2,7±0,3 2,4±0,5 NS

Consumo (g/semana) en las úl-timas 8 semanasNA: 231±40; NB: 357±81PA: 354±62; PB: 326±80NA frente al resto: p=0,05

Reducción mediana en el es-tudio:GGT (IU/l)

N P p19-27 5-8 <,05

Sin datos de ASAT ni ALAT.

Reducción mediana en el es-tudio:GGT (IU/l) mediana

N P p17 23 NS

CDT(%)N P p

3,7 4,05 NS

No constan.

Completa: N: 41%; P: 42%.Retiradas:Violación protocolo:N: 18; P: 12.Retirada consentimiento:N: 3; P: 9.Efectos adversos: N 13; P: 11.Escasa adherencia: N: 2; P: 1.Pérdida seguimiento:N: 17; P: 16.

Completa 12 semanas:N: 60%; P: 58%Buena adherencia: comple-tan el tratamiento y acudena todas las visitas:N: 22%; P: 23%.

No completan: N: 32; P: 23.Causas:Negativa tratamiento:N: 11; P: 9.No toman la medicación ono acuden a 2 visitas segui-das: N: 15; P: 11.Efectos adversos: N 2.Otras: N: 4; P: 3.

Completan:12 semanas: 83,5%.Todo el programa: 69%.

Pérdidas:12 semanas: 16,5%.Fin estudio: 33%.

NS entre grupos.No indican las causas.

Adherencia: consumo de almenos el 80% de la medica-ción y asistencia a todas lasvisitas.

No hay diferencias significa-tivas en el análisis por sub-grupos.

Reciben fluoxetina o paroxe-tina: N: 9%, P: 13%.

Análisis de subgrupos:T.º hasta la 1.ª ingesta: NSentre los que reciben medi-cación adyuvante.




Hersh24,1998

Knox28, 1999

Kranzler30,2000

Abstinencia (%)N P p

27,5 24 NS

T.º hasta la primera ingesta(semanas tras inicio)

N P p2,1±2,6 2,5±6 NS

T.º hasta la primera ingestaabundante(semanas tras inicio)

N P p3,2±2,9 4,0±2,9 NS

Abstinencia3 meses

N P p8/16 10/14

6 mesesN P p

3/6 5/11 NS

Abstinencia: Total: 32%NTX NEF PLA p30% 32% 35% NS

RecaídaNTX NEF PLA p48% 58% 50% NS

T.º hasta la 1.ª ingesta (semanas)NTX NEF PLA p6±4,7 5,3±4,6 5,7±4,5 NS

T.º hasta recaídaNTX NEF PLA p

7,2±4,67,2±4,6 8±4 NS

Frecuencia ingesta (%)N P p

18±23 20±22,4 NS

Intensidad de ingesta: n.º bebi-das/día bebida

N P p2,4±3,3 4,0±3,8 NS

Media bebidas/día estudioN P p

1±1,5 1,2±1,6 NS

AUQ: No asociación entre eltratamiento y el cambio endicha escala.

CravingN P p

9,9 10 NS

Frecuencia de consumo(Días de ingesta, %)NTX NEF PLA p

21±29 17±23 16±21 NS

Días de ingesta abundante (%)NTX NEF PLA p

12±21 11±23 8±16 NS

Craving, OCDSNTX NEF PLA p8±6 7±6 7,5±5 NS

GGT (u/l) (media)N P p27 23 NS

GGT (u/l)NTX NEF PLA p

43±72 47±53 48±65 NS

61% completan el estudioN: 64,5%; P: 58%; NS

Sólo 11% completan 12 se-siones psicoterapia.N.º de sesiones:N: 8±3,5; P: 8,4±3,3; NS

Retiradas por efectos adver-sos: 3 (1 N; 2 P).No indican resto de causasen las pérdidas.

Completan: 90%.12 días: 6 (1 N, 5 P).

No completan:Cirugía: 1 N.No efecto: 5 P.Efecto adverso: 3 N.

Fase de tto. activo: 70,5%:PLA: 79%; NEF: 73%; NTX:59%; p: 0,02.Riboflavina positiva:PLA: 80%; NEF: 77%; NTX:66%*.* vs PLA: 0,02.

Pérdidas: fundamentalmen-te a partir de 3.ª semana ypor efectos adversos en elgrupo NTX.

Tras realizar análisis porsubgrupos y multivariantecon búsqueda de posibles in-teracciones no encuentranningún efecto favorable denaltrexona en sus pacientes.

Nuevo ingreso para trata-miento a los 6 meses: N=6;P=7.

No observan efectos benefi-ciosos de NTX o NEF paraprevenir o moderar la recaí-da o la conducta alcohólica.Indican que cuanta mayoradherencia al tto. con NTXmayores efectos adversos(no constan los datos), loque limita la utilidad clínicade NTX.




Krystal31,2001

Landabaso33,1999

A los 3 meses:Días hasta la recaída

GI+GII GIII p72±36 64±34 NS

Tasa de recaída (%)GI+GII GIII p

38 44 NS

12 meses:Días ingesta (%)

GI GII GIII p15±23 19±26 18±25 NS

Bebidas por día ingestaGI GII GIII p

9,6±10 10,5±8 9,3±7 NS

Tasa recaída (%) a los 6 mesesN: 13,3%; C: 53,3%; NS

Incidencia acumulada de recaí-da* mes evaluación

N C RR6 2/13 7/10 0,2 (0,06-0,81)

12 2/13 7/10 0,2 (0,06-0,81)18 3/13 9/10 0,2 (0,09-0,7)024 6/12 9/90 0,5 (0,28-0,88)

Beben durante el estudio (%)N: 47; C: 87; p=0,053

Abstinencia Función media-na global de supervivenciade abstinencia:N: 27; C: 20 semanas

Días ingesta/semanaN C p

1,3±2,5 2,4±1,3 NS

No determinados. Cumplimiento (%):— 3 meses:GI+GII: 72±31; GIII: 70±31— 12 meses (Total: 73%):GI: 44±34; GII: 43±33; GIII:42±33

Pérdidas: 27%.No referencia grupo.95 no dato seguimiento.21 retiradas.14 traslados.12 exitus.28 otras causas.

Pérdidas:2 retirados por deterioro he-pático:

1 N; 1 C3 muertes suicidio:

1 N; 2 C4 causa desconocida:

1 N; 3 control

Dependencia alcohólica gra-ve.El análisis de covarianzamuestra las siguientes aso-ciaciones:— días hasta recaída y asis-tencia a sesiones de counse-ling (p<0,007);— días de ingesta: counselingy AA (p=0,001);— ingesta: adherencia a lamedicación (p=0,03) (no rela-ción causal).

No indican la terapia aversi-va empleada.Excluyen 5 pacientes delanálisis.




Latt34, 2001

Mason38,1994

Tasa recaídaN P p

34% 53% p=0,04

T.º hasta recaída (mediana)N: 92 días; P: 42 días; p=0,04

Regresión de Cox: el efectode naltrexona es más impor-tante durante los primeros42 días (p=0,001); ambascurvas de supervivenciatienden a unirse a partir delos 80 días.

Recaída: Total: 63%GI GII PLA p6/6 2/7* 4/6 *≤0,05

A los 3 meses:Días ingesta/semana

N P p2,2±0,6 2,26±0,7 NS

Consumo alcohol**(gr/semana) (media, IC)

N P p162,5 228 NS

(80-245) (130-325)

OCDS** (media, IC)N P p

9,2 9,1 NS(6,6-12) (6,4-12)

Asistencia visitas***: NS.

Frecuencia de consumo(Días de abstinencia por sema-na, media)

GI GII PLA p2,4±2,1 4,7±2,2 4±2,9 NS

Ingesta media/día de ingestaGI GII PLA p

4,7±2,5 3,4±3,4 3±2,3 NS

Craving (EVA)GI GII PLA p

0,8±0,7 0,3±0,8 0,0±0,1 NS

GGT (u/l) (media, IC)N P p26 28 NS

(18-35) (22-37)

ASAT(u/l) (media, IC)N P p24 22 NS

(20,5-28) (20-25)

ALAT(u/l) (media, IC)N P p24 23 NS

(19-31) (19-27)

En todos los casos y gruposhay reducción significativarespecto al valor basal.

No constan.

63% cumplen 12 semanas:59% del grupo N.67% del grupo P.

El 45% (30/67) elige conti-nuar 3 meses +:

16 previamente grupo N.14 previamente grupo P.

Pérdidas: causas no conoci-das:

N: 18.P: 15.

Retiradas:N: 1 cirugía, 4 efectos ad-

versos.P: 2 sobredosis.

12 semanas: Total: 38%.PLA: 2/7 (29%).GI: 3/7 (43%).GII: 3/7 (43%).NS

Abandonos:1 paciente en cada grupo porrazones laborales;2 (1 P, 1 GI) antes de la 1.ª se-mana por causas no conoci-das;2 (1 P, 1 GII) por cirugía elec-tiva;4 (1 P, 2 GI, 1 GII) por efectosadversos.

Dependencia alcohólica mo-derada-grave.Aceptan la terapia psicoso-cial 33 pacientes (31%) sindiferencias entre grupos.No hay diferencias entre losque reciben/no terapia psi-cosocial.** En ambos casos se obser-van diferencias estadísticassignificativas con relación alos valores basales para am-bos grupos.*** Los que no asistieron a lasvisitas programadas mostra-ron una mayor tendencia(p=0,003) a la recaída comple-ta (ingesta similar a la prein-clusión). En cambio, la asisten-cia a las reuniones de AA no seasocia con los resultados.

Dependencia leve-moderada.Aquellos que no toman másdel 75% de la medicación endos visitas consecutivas sonretirados del estudio por fal-ta de cumplimiento.Sólo 2 sujetos (P) asisten areuniones de AA.Al comparar el resultadopost-tratamiento con el datobasal en la semana previa alinicio de la toma de medica-ción observan diferenciassignificativas:— días de abstinencia porsemana en el grupo GII;— ingesta media/día ingestaen los grupos GI y GII.




Mason39,1999

Monti41,2001

RecaídaNAL PLA p37% 59% 0,02

OR: 2,4 (IC95%: 1,05-5,59)

N.º de recaídasNAL PLA p

1,5±3,8 1,9±2,5 0,02

Días hasta recaídaNAL PLA p

46,3±37,5 33,5±34 NS

Días abstinenciaNAL PLA p80 83 NS

Tasa de recaídas (%)12 semanas:— Muestra completa (AIT)N: 28%; P: 33%; NS.

12 meses:— Muestra completa (AIT)N: 50%; P: 48%; NS.— Grupo de > adherencia:No constan datos primariospor grupos pero indican quelas diferencias son NS.

T.º hasta la recaída: no indicancifras, señalan que son NS.

A las 12 semanas vuelve abeber el 40% de la muestra.

Ingesta/díaNAL PLA p

4,1±3,3 5,3±4,6 0,06

Pacientes que ingieren al menos1 bebida (%)

NAL PLA p56,5 80 <0,03

Craving: no constan datosprimarios; NS entre los gru-pos.

Días de ingesta importante12 semanas (% ± DS):

N P p0,5±1,4 1,7±2,9 <0,05

12 meses:No constan datos primariospero apuntan que las dife-rencias son NS.

N.º medio bebidas/día ingestaimportante12 semanas:— AIT: no aportan datos pri-marios pero diferencias sonNS.— Grupo de > adherencia:N: 4,9±3,4; P: 8,8±6,1; p<0,056 y 12 meses:No constan datos primariospero apuntan que las dife-rencias son NS.

No constan datos primarios,NS entre grupos.

No constan datos primarios.

Completan: 68.N: 45; P: 23.

Abandonos:Efectos adversos:

3 N dosis 80 mg.

Toman la medicación las 12semanas: 38%.Toman la medicación el 70%del tiempo: 77%.No indican tasa de cumpli-miento en cada grupo peroapuntan que el comporta-miento es similar.

Causas no completar:— Deterioro clínico: 5.— Efectos adversos: 16.— Legales o pérdidas: 9.— Desconocidas: 22.

No se especifica por subgru-pos. Reseñan que no existendiferencias.

Datos de seguimiento:— 6 meses: 88% (113).— 12 meses: 87% (111).

No efectos aparentes de lamayor dosis de nalmefene.

Análisis sobre todos los pa-cientes y sobre los que to-man la medicación al menosel 70% de los días.En cuanto al tto. psicosocialen el AIT a los 6 meses: Re-caída 24% grupo CET-CST ydel 41% en el grupo ERC,p<0,05.A los 12 meses: sólo hay di-ferencias en el grupo de tto.psicosocial: recaída del 38%en el grupo CET-CST y del64% en el grupo ERC.Sobre el n.º de días de ingestaimportante observan diferen-cias estadísticamente signifi-cativas a favor de la terapiaCET-CST vs ERC. Concluyenque aunque N no reduce latasa de recaída a los 3 meses,en los que siguen el trata-




Morris42,2001

O’Malley43,1992

Abstinencia (%)N P p30 15 0,004

T.º hasta la recaídaN P p

6,7 4,2 NS

Recaída (%)N P p50 79 0,03

Tasa de recaídas (AIT)N P p12 36 <0,05

T.º mediano hasta la recaída(días)NA: >80; NB: >80PA: 25 días; PB: 35 días

Abstinencia completaAIT:

N P p22/52 10/52 <0,05

CravingN P p

2,53±1,8 3,54±2,35 <0,05

T.º hasta la 1.ª ingesta (sema-nas)

N P p2,5 2,4 NS

% tiempo abstinentesN P p

75±28 64±30 NS

Días de ingestaN P p

21±24 30±26 NS

Bebidas/día ingestaN P p

6±3 9±5 0,008

Total bebidas estándarN P p

139±177 279±264 0,009

Craving semana previa (AIT) NSNA: 3±0,8; NB: 4,4±0,9.PA: 5,3±0,8; PB: 4,7±0,8.

Días de ingesta % (AIT)N P p

4,3±9,5 9,9±9,28 <0,05

N.º total de bebidas: p<0,01.NA: 13±9; NB: 15±9.PA: 47±9; PB: 29±9.

GGT (IU/l)N P p

94±33 152±368 NS

ALAT (IU/l)N P p

34±33 39±22 NS

GGT: no aportan valores.Indican que valores menorescon p<0,05 en grupo N queen P.

ALAT: no aportan valores.Indican que valores menorescon p<0,05 en grupo N queen P.

ASAT: no aportan valores, di-ferencias NS.

Completan: 71.N: 38; P: 33; NS.

Causas:Pérdida seguimiento: 6.Problemas laborales: 4.Petición paciente: 3.Ingreso hospital: 3.Complicación médica: 1.No cooperación: 1.Deterioro de depresión y an-siedad: 3.Analgesia narcótica: 1.Recaídas: 18 (7 N; 11 P).

Riboflavina + en orina:N: 92% de las muestras.P: 78%.

Media permanencia en el es-tudio (semanas):9,8±3,6

Completan:NA: 66% (n=19).NB: 78% (n=18).PA: 60% (n=15).PB: 59% (n=16).

miento al menos el 70% delos días el consumo es menory, por tanto, la gravedad de larecurrencia.

El objetivo es incluir pacien-tes similares a los que se en-cuentran en la práctica clíni-ca y especialmente con res-pecto a la existencia decomorbilidad psiquiátrica.

No hay diferencias en elanálisis por subgrupos: pre-sencia/no de patología psi-quiátrica o medicación psi-cotropa.

Sobre las variables significa-tivas el efecto de naltrexonase mantiene cuando se haceanálisis por subgrupos, loque indica que es indepen-diente de esas variables.

Análisis de supervivencia:

1. Sobre 97 pacientes (to-man la medicación al menos1 semana) (NA: 24; NB: 22;PA: 24; PB: 27).2. Sobre 68 que la toman almenos 10 semanas.

Seguimiento sobre 80 pa-cientes, 40 en cada grupo.El efecto de naltrexona sobrela abstinencia persiste sólo




O’Malley44,1996

Oslin47, 1997

Rubio56, 2001

Subgrupos:NA: 28%; NB: 61%; p<0,05.PA: 21%; PB: 19%; NS.

SeguimientoBeben: NS entre grupos.Bebedor importante:

N (n=40) P (n=40)1.er mes 15% (6) 55% (22)*2.º mes 27 (11) 60 (24)*3.er mes 32 (13) 57 (23)*4.º mes 35 (14) 57 (23)*5.º mes 37 (15) 50 (20)6.º mes 32 (13) 35 (14)Total 55% (22) 77% (31)** p<0,05.

Abstinencia (%)N P p71 65 NS

Recaída (%)N P p14 35 NS

Recaída en los que beben (%)N P p50 100 0,02

Abstinencia 12 mesesN A p41 22 <0,01

Abstinencia acumulada (días)N A p

243±115 180±129 <0,05

RecaídasN A p32 14 <0,01

N.º medio de bebidas/ocasiónAIT: NS

NA: 3,7±1,2; NB: 6,4±1,5.PA: 7,1±1; PB: 6,5±1.

Completan tratamiento:NA: 3,5±1,2*; NB: 6,4±1,6.

PA: 8,6±1,3*; PB: 5,3±1,3.* p<0,05.

Días de ingesta (%)N P p

1,9 6,5 NS

N.º sesiones psicoterapiaN P p

8,2±3,5 7,1±4,2 NS

N.º bebidas/ocasiónN A p

4±6 9±7 0,01

CravingN A p

11,3±10,1 15,3±12,1 0,01

N.º sesiones psicoterapiaN A p

43±5 32±8 0,01

GGT (IU/l)N P p

36±15 43±44 NS

ASAT (IU/l)N P p

23±8 27±23 NS

GGT (u/l) 12 mesesN A p

87±62 107±90 NS

Causas no terminación:N P

Pérdidas 8 16Deterioro 1 2Traslado 0 1Efectos adversos 5 1Proceso médico

intercurrente 1 1

Completan: 26.Pérdidas: 18.Problemas de transporte olaborales: 2 N; 2 P.Recaídas: N 2; P 5.Efectos adversos: 1 P.Deterioro clínico: 1 N.Desconocidas: 2 N; 1 P.Problemas legales: 1 P.

Completan el tratamientoN: 69; A: 62; NS.

N.º semanas permanenciaN A p

44±6 35±6 NS

Retiradas: 26.Efectos adversos: N: 2; A: 0.Rechazo a continuar tras re-caída: N: 1; A: 13.

el primer mes tras la sus-pensión del tratamiento.En cuanto a la ingesta abun-dante los efectos parecenmantenerse de forma signi-ficativa estadísticamentehasta el 4.º mes.No hay efecto sobre el resul-tado del tipo de psicoterapia.

No hay efectos adversos sig-nificativos de la N a la dosisque ellos administran y noencuentran deterioro de lafunción hepática.

Instrucciones específicas afamiliares, pacientes y médi-cos para no desvelar el ciego.Abandonos considerados re-caídas.Dependencia moderada.

Sertralina a 2 pacientes (1N,1P).Hidroxicina a 16 NS entregrupos.




Volpicelli65,1992

Volpicelli66,1995

T.º hasta primer consumoN A p

44±36 39±28 NS

T.º hasta la recaídaN A p

63±38 42±32 <0,05


Tasa recaída (%)N P p23 54 <0,01

T.º mediano hasta la recaída(semanas)

N P>12 8


Tasa de recaída (%)N P p

18,5 38 03

CravingN P p

1,41 3,42 <0,01

Días ingesta (% medio)N P p

1,6 8,3 <0,01

Días ingesta en los que bebenN P p

3,6 14 <0,05

BPRSN P p

20±6 22±7 NS

CravingN P p

1,54±1,4 2,5±2,5 0,02

Días de ingesta (% medio)N P p

1,6 4,8 0,04

Euforia o refuerzo positivo porel alcohol (media)

N P p–0,53 0,059 0,02

GGT (U/L)N P p

51±37 127±221 0,08

ASAT (U/L)N P p

24±10 50±78 NS

GGT (U/L)N P p

73±94 106±151 NS

ASAT (U/L)N P p

30±19 46±72 NS

No asistencia visitas:N: 5; A: 5.

Pérdidas:N: 31%; P: 40%.

P: 11 recaídas;3 no seguimiento;1 problemas familiares.

N: 5 recaídas;2 náuseas graves;2 no seguimiento;2 causa laboral.

No constan.

Disulfiram:N: 17; A: 42; p<0,01.

Sugieren que la mayor adhe-rencia a las sesiones de psi-coterapia puede ser en parteresponsable de los resulta-dos.




Volpicelli67,1997

Recaída (%)Total muestra (AIT):

N P p35 53 NS

Completan tratamiento:N P p26 53 0,02

Buena adherencia:N P p14 52 0,002

Abstinencia (%)Total muestra (AIT):

N P p44 35 NS

Completan tratamiento:N P p49 39 NS

Buena adherencia:N P p64 35 0,03

T.º hasta la recaídaBuena adherencia: comienzaa partir de la 4.ª semana enel grupo N y en la 1.ª en elgrupo P.No adherentes: comienza enambos grupos ya en la 1.ª se-mana.

Frecuencia ingesta (%)Total muestra (AIT):

N P p6,2±1,6 11±2,3 NS

Completan tratamiento:N P p

5,4 13 0,03

Buena adherencia:N P p

2,83 11 0,01

CravingTotal muestra:

N P p2,8±0,3 3,1±0,4 NS


2,4±0,4 3,4±0,5 NS

Grado de refuerzo positivo porel alcohol (menos, igual, más)(n.º)Total muestra:

N P p10, 11, 1 7, 17, 4 0,05


9, 7, 0 5, 13, 3 0,02

GGT (u/l) (media)Total muestra:

N P p45±7 66±15 0,03


44±8 69±6 0,01

ASAT (u/l) (media)Total muestra:

N P p27±2 34±4 0,006


26±2 35±5 0,005

Completan tratamiento:P: 36; N: 35.

Toman la medicación > 90%de los días: N=28; P: 23.

De los 36 del GP, 12 se retiranpor problemas médicos:— 10 excesiva ingesta al-

cohólica;— 1 efectos adversos;— 1 necesidad de narcóti-

cos.

De los 35 del GN, 3 se retiranpor deterioro clínico:— 1 excesiva ingesta al-

cohólica;— 2 náuseas graves.

Definen buena adherenciacomo la toma de la medica-ción al menos el 90% de losdías.Naltrexona:Reduce— el n.º de sujetos con recaí-

da;— el n.º de días de ingesta

alcohólica.Mejora los datos de labora-torio.No evita que consuman al-cohol pero sí reduce la eufo-ria tras la ingesta. No reduceel craving.No observan diferencias sig-nificativas respecto a lostrastornos psicológicos.Los efectos son significativosespecialmente en los sujetoscon alta adherencia. En lospoco adherentes no hay me-jora en el resultado.Observan una correlaciónnegativa entre la adherenciaal tratamiento con naltrexo-na y el % de días de ingesta.Recomiendan que se asociea programas de psicoterapiaque favorezcan la adheren-cia.


Tabla 3

Efectos adversos

PacientesAutor evaluables Gastrointestinales Neuropsiquiátricos Otros Graves Comentarios

Anton4

Croop15

Chick13

Guardia21

N: 68P: 63

N: 500C: 238

N: 85P: 78

N: 101P: 101

Dolor abdominal: 1 N

N CNáusea 49 0Vómitos 13 0Boca seca 9 0Dispepsia 9 0Faringitis 4 5Hepatitis 3 0> ALAT 3 0

N P pNáusea 27 13 <0,05Vómitos 15 11 NSDiarrea 11 9 NSAnorexia 8 1 <0,05Dolor 11 9 NSDispepsia 2 9 <0,05

(%) N P pDolor 9 1 <0,05Náusea 6

Disfunción sexual: 1 P

N CCefalea 33 4Sensación de mareo 22 1Cansancio 18 1Nerviosismo 19 0Insomnio 15 0Ansiedad 10 2Somnolencia 10 1Depresión 7 4Ideas suicidas 9 2Intento suicidio 6 1

N P pCefalea 37 40 NSInsomnio 4 15 ”Depresión 13 13 ”Somnolencia 15 7 ”Mareo 10 11 ”Ansiedad 12 7 ”Cansancio 10 9 ”

N P pCefalea (%) 7,5 1 <0,05Mareo 5,4

N PInfección

respiratoria 29 17Tos 9 3Artralgia 8 12Dolor lumbar 9 10Dolor* 13 3* p<0,05

— Recaídasprecisandoingreso: N:13; C: 8— Hepatitis:N: 3— 25% náu-seas— Otras: in-greso por pa-tología psi-quiátrica op r o b l e m a smédicos es-perables: N:32; C: 12

Abandono por efectos adver-sos: 1 N; 1 P

Pacientes con ≥ 1 efecto ad-verso: N: 188; C: 42

Excluidos los retirados antesde la descripción de efectosadversos.

Abandonos por efectos ad-versos: N: 13; P: 11

Abandonos por efectos ad-versos: N 2




Heinala23

Hersh24

Knox28

Kranzler30

Krystal31

Landabaso33

N: 63P: 58

N: 31P: 33

N: 31P: 32

N: 61P: 63

N: 418P: 209

N: 15C: 15

N PDolor abdominal 12 6Náusea 7 2Boca seca 4 3

N: 62%; P: 41,4; NS

Náuseas y malestar:N: 61%; P: 50%

(%) P NCualquier síntoma

gastrointestinal 52 77*Boca seca 32 39*Hiporexia 14 38*Náusea 14 33*Vómitos 5 20*Epigastralgia 13 29*Estreñimiento 16 26*Diarrea 21 34** p<0,05 (ajuste Bonferroni)

(%) N PNáusea 8 4

2 deterioro hepático: 1 N; 1 C

N PCefalea 6 10Disfunción sexual 9 4Cansancio 9 4

N: 69%; P: 72,5%; NS

Cefaleas

(%) P NCualquier síntoma 69 87*Aturdimiento 36 62*Inestabilidad 13 26*Cefalea 46 46*Debilidad 14 44*Insomnio 40 44*Cansancio 52 59*Somnolencia 38 47*Confusión 8 26*Visión borrosa 3 16*Incoordinación 2 16** p<0,05 (ajuste Bonferroni)

(%) N PCefalea 13 11Astenia 7 4Inestabilidad 7 5Somnolencia 5 2

3 muertes por suicidio:1 N; 2 C

N PPolaquiuria 4 2Otros 18 12

N P(%)Dolor 22 19Cuadro gripal 18 17Dolor lumbar 12 11

N: 2; P: 11NS

3 N

3 muertes

Total: N: 38; P: 26NS entre grupos

Total: 256: N 152; P: 104Retiradas por efectos adver-sos: 3 (1 N; 2 P)

Retiradas por efecto adverso:3 N

Cualquier síntoma (%):P N NS81 90

Numerosas pérdidas a partirde la 3.ª semana y por efectosadversos en el grupo N

Diferencias entre los gruposno significativas

2 retirados por deterioro he-pático: 1 N; 1 C3 muertes suicidio: 1 N; 2 C




Latt34

Mason38

Mason39

Morris42

O’Malley43

N: 56P: 51

P: 7Nalmef: 14GI: 7; GII: 7

Nalmef: 70P: 35

N: 55P: 56

N: 52P: 52

N: 2 naúseas; 1 diarrea; 1 de-terioro de la función hepática(hepatitis C previa).

P NalmefeneNáusea 0 5

P Nalmef pNáusea — 13% p=0,03

N PNáusea 19 10

(%) N PNáusea 33 14Pérdida de peso 25 8

N P pCefaleas (%) 14,5 32 0,03

P NalmefeneSensación

mareo 1 2Cefalea 6Insomnio 5

P NalmefeneCefalea 20 17%Insomnio 6 14%Cansancio 6 10%

N PMareo 8 6Inestabilidad 6 0Cefalea 17 16Cansancio 15 8Ansiedad 11 11Insomnio 7 6Pesadilla/

alucinación 7 0

(%) N PSensación

de mareo 35 16

P NalmefeneRash 0 1

GI: 4 N Retiradas: 4 N por efectos ad-versos.

4 retiradas del estudio (1 P,2 GI, 1 GII) por efectos adver-sos

Abandonos por efectos ad-versos: 3 nalmefene (80 mg)

Abandonos:

N: 8

— Ingreso para detoxifica-ción

— Txs faciales tras reyerta— Esofagitis por reflujo— Dolor torácico atípico— Intento autolisis— Hipopotasemia

P: 6

— Ingreso detoxificación: 3— Sobredosis warfarina— Ansiedad— Reacción pérdida

Abandonos: N: 5; P: 1




Oslin47

Rubio56

Volpicelli65

Volpicelli66

Volpicelli67

N: 21P: 23

N: 77A: 80

N: 35P: 35

N: 54P: 45

N: 35P: 36

N PNáusea 3 4Vómitos 1 0

(%) N A pNáuseas: 25 4 <0,01Dolor

abdominal 23 4 <0,01Molestias

gástricas 4 4Diarrea 1 4

N: 2 náuseas

(n.º) N PNáusea 7 2Vómito 0 1

N: 2 náuseas graves

N PCefalea 6 6Cansancio 6 6Ansiedad 7 9Trastornos

del sueño 8 8

(%) N A pSensación

de mareo 32 2 <0,01

(n.º) N PCefalea 11 5Mayor libido 8 7Agitación/ansiedad 9 8

(%) N P pAumento

de libido 35 18 0,06

N PArtralgia 5 5

(%) N A pCongestión

nasal 23 1 <0,01

2 N náuseas

Náuseas

Diferencias entre grupos nosignificativasAbandono: 1 P

Abandonos: N: 2; A: 0

Abandonos: 2 N náuseas

N: 2 abandonos por náuseasgraves

Anexo II. Acamprosato


Tabla 1

Diseño del estudio


Besson9, 1998. Suiza

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, paralelo, do-ble-ciego, placebo-contro-lado.

Método de aleatorización:Aleatorización equilibradaentre placebo y acampro-sato, y ambos grupos detratamiento estratificadospor la ingesta voluntariade disulfiram.

Ámbito: Clínicas psiquiátri-cas.

Duración tratamiento activo:12 meses.

T.º seguimiento: 12 meses.

Chick12, 2000. Reino Unido

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, placebo-con-trolado.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III, histo-rial dependencia al menos12 meses, GGT 2 veces lí-mite superior valor re-ferencia, MVC > 95 fl, mí-nimo 5 días abstinenciatras tratamiento SAA, con-sentimiento informado.

Exclusión: Mujeres emba-razadas o premenopáusi-cas que no practican con-tracepción, enfermedadespsiquiátricas que necesi-ten tratamiento farmaco-lógico, enfermedades sis-témicas (diabetes inade-cuadamente controlada,fallo cardíaco, tuberculo-sis activa y cáncer), epi-lepsia no relacionada conalcoholismo, fallo renal(creatinina > 120 µM/l),hipoglucemia, pacientessin residencia fija, pacien-tes hospitalizados y resi-dentes en institucionespostratamiento.

Inclusión: 18-65 años, peso> 60 Kg (más tarde modifi-cado a 50 Kg), dependen-cia DSM-III, historial almenos 12 meses, retiradade alcohol durante las 5

Intervención:GI=≥ 60 Kg; 6 comprimi-dos de 0,333 mg de acam-prosato/día (2+2+2=1.998mg/día);< 60 Kg: 4 comprimidos de0,333 mg de acamprosa-to/día (2+1+1=1,3 g/día).GC=igual para placebo.

N=110GI=55GC=5510 sujetos dosis bajaacamprosato

Cointervención:Thioridazina (30 mg/díaansiolítico): GI=18; GC=15.Dibencepina (antidepresi-vo): GI=7; GC=6.Disulfiram: GI=24; GC=22.

Tratamiento de apoyo: se-siones cortas (15-20 minu-tos) de apoyo y evaluaciónpsicosocial aproximada-mente 2 veces al mes.

Intervención:GI=Acamprosato: 1.998 mg(dos comprimidos de 333mg cada uno tres veces aldía).GC=lo mismo.

GI GCEdad (años) 42,7 42,2Sexo (n.º hombres) 46 42Peso (Kg) 73,2 71,5GGT (media) 3,34 4,17VCM (fl) (media) 1,02 1,02Craving (VAS) (media) 37,4 42,4Patrón de bebida crónico 41 46MAST (media) 32,7 30,5Dependencia psicológica 39 43Dependencia fisiológica 42 42Adaptación psicosocial buena 9 8Escala Hamilton (ansiedad) 28,36 28,95Escala Hamilton (depresión) 41,95 42,36Uso previo antabuse 30 26Psicoterapia previa 37 18Asistencia previa Alcohólicos

Anónimos 13 11Desintoxicación previa 35 32Duración media enfermedad

(años) 15,95 13,96Resultados positivos

de tratamiento previo 23 24Conocimiento de enfermedad 52 54Historia familiar 29 30

GI GCEdad (años) 42,8 43,8Género (% varones) 87 80Estado civil (% solteros) 43 45Estado laboral

(% desempleados) 51 46

Dependencia física y psicológica.

Abstinencia:Abstinencia continua.CAD.

Craving: Escala visual analógicade 100 mm (0 mm: ningún deseo-100 mm: deseo incontrolable).

Cumplimiento: Recuento de com-primidos devueltos.

Marcadores biológicos: GGT, VCM.

Abstinencia:Tarjeta diaria disponible que noinforme de bebida y niveles de al-cohol en orina y/o aliento negativos.CAD.Abstinencia continua.



Método de aleatorización: Porbloques (de ocho).

Ámbito: 20 clínicas del Rei-no Unido.


T.º seguimiento: 1 mes.

Geerlings19, 1997. PaísesBajos, Bélgica y Luxem-burgo

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, placebo-con-trolado, doble-ciego.

Método de aleatorización: Porbloques (4+4).



semanas precedentes,abstinencia al menos 5días antes participaciónestudio, consentimientoinformado.

Exclusión: Pacientes quereciben disulfiram o car-bamida cálcica, fármacosinductores de enzimashepáticas a excepción deanticonceptivos orales, otranquilizantes de formaregular. Abuso de drogas12 meses previos, trastor-no médico o psiquiátricograve, embarazadas o ariesgo de estarlo.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III, con-sentimiento para recibirtratamiento SAA, absti-nencia al menos 5 díasantes de medicación.

Exclusión: Posibilidad deembarazo, patología so-mática grave (diabetesmellitus descompensada,hipertensión, fallo cardía-co, sepsis, tuberculosis ac-tiva, o malignidades), fun-ción renal alterada (crea-

N=581GI=289GC=292

Cointervención: Terapia degrupo cognitivo-conduc-tual (CBT): 13 centros. Gru-pos de apoyo a pacientesexternos: 9 centros. Gru-pos educacionales: 8 cen-tros. Terapia matrimonial:5 centros. Entrenamientoen habilidades sociales: 5centros. Alcohólicos Anó-nimos: 14 centros.

Intervención:GI=Acamprosato: 6 com-primidos (1.998 mg) al díaadministrados en tres do-sis (2-2-2) para sujetos demás de 60 Kg de peso, y 4comprimidos (1.332 mg)administrados en tres do-sis (2-1-1) para sujetos demenos de 60 Kg.GC=igual.

N=262GI=128 (49%)GC=134 (51%)

Patrón de bebida: «episódico» = 1/3 de cadagrupo.Evaluación de severidad:SADQ: Puntuación de 30: dependencia severa(intervalo 0-60): puntuación media (GI=34,GC=33).CAGE: Puntuación de 2: probable problemacon alcohol (intervalo 0-4): puntuación de 4en 76% (GI) y 74% (GC).MAST: Puntuación de 5: «alcohólico» (interva-lo 0-52): puntuación media 38 (GI), 37 (GC) (in-cluyendo puntuación de ítems con compo-nente antisocial (implicación en peleas, serarrestado, problemas con la policía, conducirbebido)

Marcadores biológicos:VCM sanguíneo (GI=98,3, GC=98,2 fl).GGT sérica (GI=122 U/l, GC=108 U/l, NS).

Craving: Media en condiciones basales (GI=24mm, GC=22 mm, NS).

GI GC PCaracterísticas

sociodemográficas (n=128) (n=134)Edad media (años) 40,3±9,2 41,7±8,1 NSSexo (% hombres) 76 76 NSAdicciónDuración media

problemascon alcohol (años) 12,2±9,2 10,2±6,6 NS

Tipo de uso(% continuo) 58 64 NS

Consumo diario(% > 10 bebidas/día) 77 70 NS

Frecuencia(% diariamente) 63 68 NS

Craving: Escala analógica visualde 100 mm [ningún deseo por elalcohol (0 mm) hasta deseo in-controlable por el alcohol (100mm)].


Marcadores biológicos: VCM, GGT,AST concentración urinaria deetanol.

Abstinencia (definida como absti-nencia completa entre dos visitasconsecutivas):CAD.Abstinencia continua.

Recaída: Tiempo hasta la primerarecaída (ingesta de cualquiercantidad de alcohol en cualquiermomento entre dos visitas en elestudio).






Gual20, 2001. España

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, doble-ciego,placebo-controlado, para-lelo.

Método de aleatorización: Noconsta.



T.º seguimiento: No segui-miento.

tinina sérica > 124 micro-moles/l) hipercalcemia, outilización de uno o másde los siguientes medi-camentos al comienzo delestudio o justo antes: an-tidepresivos, neurolépti-cos, benzodiacepinas, bar-bitúricos, meprobamato,fármacos anti-epilépticos,disulfiram, clormetiazol, ofármacos que provoqueninducción enzimática degamma GT, como clonidi-na.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R, de-pendencia al menos 1año, consentimiento paraemprender programa abs-tinencia y haber consumi-do alcohol en 7 días pre-vios.

Exclusión: Enfermedad psi-quiátrica que requieratratamiento durante estu-dio, abuso de drogas (seexcluye el tabaco) 6 me-ses previos.

Intervención:GI=Acamprosato; 2 com-primidos de 333 mg 3 ve-ces/día.GC=igual para placebo.

N=288GI=141GC=147

Cointervención: Se permitetetrabamato y clormetia-zol como medicación deSAA agudo durante losprimeros 14 días, pero nodespués. Para el resto delestudio se permiten ami-triptilina o imipraminacomo antidepresivos, clor-diacepóxido o cloracepatodipotásico como medica-

GI GC PDependencia

psicológica (%) 59 62 NSDependencia física (%) 54 52 NSAjuste psicosocial (%)

Bueno 21 17 NSPreocupado 39 41 NSSeriamente

preocupado 29 30 NSExtremadamente

preocupado 11 12 NSN.º curas previas 2,3±3,8 2,6±4,6 NSPeríodo más largo

libre de alcohol trascuras previas (días) 100±122 161±229 0,041

Período curas antesestudio (días) 21,3±20,1 17,2±17,5 NS

GI GC PEdad (años) 41,4±9 40,7±9,5 0,77% hombres 80 79 0,79Cantidad alcohol

(bebidas/día)* (%) 0,76<5 4 3>10 64 69

Frecuencia alcoholconsumido (%) 0,712 veces/semana 2 2Diariamente 82 86

Tipo de consumo (%) 0,24Episódico 16 11Continuo 84 89

Prescripción disulfiram(% Sí) 26 30 0,52

Puntuación MAST 28±8 27,4±9 0,38Duración dependencia

(años) 12,64±8 13±7,59 0,78

* Bebida: 10-12 gr alcohol puro.

Marcadores biológicos: VCM, GGT,ASAT, ALAT, CDT.

Abstinencia:Abstinencia continua.CAD.SRD (duración recuperación esta-ble): n.º días abstinencia entre úl-tima recaída y fin estudio.

Craving: Escala de autopuntua-ción de 4 puntos (1: indiferenciaal alcohol - 4: deseo incontroladopor alcohol).

Cumplimiento: Comprimidos/día.

Marcadores biológicos: GGT, CDT.




Ladewig32, 1993. Suiza

Diseño: EC, placebo-contro-lado, doble-ciego, aleatori-zado.





Lhuintre35, 1990. Francia

Diseño: EC multicéntrico,placebo-controlado, doble-ciego, aleatorizado.




T.º seguimiento: No consta.

Inclusión: DependenciaDSM-III-R, abstinenciaprevia de 5 días.

Inclusión: 18-65 años, al me-nos 1 signo dependencia,GGT ≥ 2 valor normal (25-60 I.U/l) o VCM > 98 fl, con-sentimiento informado.

Exclusión: Mujeres emba-razadas o edad fértil sinmétodo anticonceptivoadecuado, encefalopatía,epilepsia tratada, cirrosishepática con ascitis o ic-tericia, colelitiasis, fallocardíaco congestivo, fallorenal con concentraciónsérica creatinina > 360

ción ansiolítica no más de15 días y triazolam o te-macepam como hipnóti-cos (para trastornos delsueño).

Intervención:GI=Acamprosato: 1.998mg si ≥ 60 Kg, 1.332 mg si< 60 Kg.GC=placebo.

N=61GI=29GC=32

Cointervención: No consta.

Intervención:GI=Acamprosato (compri-midos de 333 mg), dosisde 4 comprimidos/día (2por la mañana, 1 por latarde y 1 por la noche).GC=idéntico a GI pero pla-cebo.

N=569GI=279GC=290

Cointervención: Tratamien-tos permitidos; meproba-mato, hipnóticos no-bar-

No consta.

GI GCEdad (años) 42,58±9,45 42,42±9,55Sexo (H/M) 228/51 238/52Ratio H/M 4,48 4,58Peso (Kg) 67,68±11,78 67,33±12,03Casados 176 191Activos/sin trabajo 178/67 175/78Apoyo psicológico 132 139Asociación

bebedores 64 54Ingesta alcohol

(g/día) 198±119 191±111,4

No hay diferencias entre los grupos.

Abstinencia:CAD.Abstinencia continua.

Escala de Covi (puntuación de ansie-dad).Autoevaluación de apetencia por al-cohol (VAS):


Marcadores biológicos: GGT, ASAT,VCM, Alcohol en sangre.

Tabla 1 (Continuación)Tabla 1 (Continuación)



Paille49, 1995. Francia

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, doble-ciego,placebo-controlado.

Método de aleatorización: Lis-ta predeterminada.

Ámbito: Ambulatorio (pa-cientes de centros especia-listas en alcohol).


T.º seguimiento: 6 meses(simple ciego, sólo place-bo).

µmol/l, anemia perniciosa,incremento GGT o VCM,enfermedad orgánica opsiquiátrica grave trata-mientos que incrementanniveles GGT, terapia conBZD 6 meses previos, des-intoxicación con apomor-fina, disulfiram, sulfato demagnesio, antidepresivos,y neurolépticos excepto abaja dosis como hipnóti-cos, clonidina, residentesen centros de tratamientoalcohólico, o incapaces departicipar en el estudio.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R, des-intoxicación y abstinen-cia, paciente ambulatoriode centro especializadopara alcoholismo, consen-timiento informado.

Exclusión: Enfermedad psi-quiátrica u orgánica grave,fallo renal o hipercalce-mia, embarazo, materni-dad, medicación concomi-tante no permitida, inten-to de desintoxicación entres ocasiones en últimosdos años y no tener direc-ción fija.

bitúricos y no-BZD, BZD siel tratamiento comenzóal menos 6 meses antesde la inclusión, anticon-ceptivos orales (sin cam-bios), cualquier otro trata-miento necesario para en-fermedades asociadasllevado a cabo previamen-te.Psicoterapia.

Intervención:GC=placebo.GI=acamprosato 1,3 g/día.GII=acamprosato 2,0 g/día.

N=538GC=177GI=188GII=173

Cointervención:Psicoterapia de apoyo.Medicación concomitan-te: bajo circunstancias es-peciales:Maprotilina (75-150 mg/día).Lorazepam (dosis máx.7,5 mg/día).Permitida terapia sinto-mática comenzada 3 me-ses previos al estudio.

GI GII GCEdad (años) 43,7±8,6 43,3±8,3 42,5±8,9Sexo

Hombres 146 137 147Mujeres 42 36 30

Condiciones vidacon familia 145 133 131

Estado laboralempleado 138 114 115

Consumo alcohol(g/día) 189±161 180±89,5 192±108

Duración consumo(años) 9,8±7,7 10,1±7,1 8,5±6,5

Más de unadesintoxicación 89 86 92

Duración mediaabstinencia(días) 17,6±8,4 18,7±8,4 17,2±8,1

Desintoxicaciónhospitalaria 147 138 136


Recaída: Tiempo hasta la primerarecaída.

Craving: Se categoriza en 3 nive-les: nada, controlable, incontrola-ble.


Marcadores biológicos: GGT, ALAT,ASAT, MVC, Alcohol en sangre.




Pelc50, 1997. Bélgica, Fran-cia

Diseño: EC multicéntrico,aleatorizado, doble-ciego,paralelo placebo-controla-do.




T.º seguimiento: No segui-miento.

Poldrugo54, 1997. Italia

Diseño: EC multicéntrico,doble-ciego, aleatorizado,placebo-controlado, condos grupos paralelos.

Método de aleatorización:Aleatorización individualde los sujetos.

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R, peso≥ 60 Kg, historial bebida almenos 12 meses, desinto-xicación hospitalaria 14días.

Exclusión: Mujeres emba-razadas o premenopáusi-cas que no practiquencontracepción, enferme-dad psiquiátrica o somáti-ca asociada, hipercalce-mias, tratamiento previocon acamprosato.

Inclusión: DependenciaDSM-III, 18-65 años, GGT 2veces el límite superiornormal y VCM > 95 µ3, mí-nimo 5 días abstinencia,consentimiento informado.

Exclusión: Mujeres emba-razadas o que estén dan-

Intervención:GC=placebo (2 comprimi-dos por la mañana, a me-diodía y por la noche).GI=Acamprosato 1.332 mg/día (2 comprimidos de 333mg de acamprosato por lamañana, un comprimidode acamprosato y otro deplacebo a medio día y uncomprimido de placebopor la noche).GII=Acamprosato 1.998mg/día (2 comprimidos deacamprosato por la ma-ñana, a medio día y por lanoche).

N=188GC=62GI=63GII=63

Cointervención: Todos reci-bieron consejo de apoyo yapoyo social cuando fuenecesario, no se usó nin-gún método psicoterapéu-tico específico.

Intervención: Tratamientode desintoxicación previaen unidades de trata-miento de alcoholismo.

Tratamiento:GI=≥ 60 Kg; Acamprosato:1.998 mg/día (comprimi-dos de 333 mg: 2 por la ma-

No consta.

GI GCEdad (años) 43±10 45±9Sexo (% hombres) 68,85 76,61Historia familiar

de alcoholismo (sí) (%) 50,8 50,8Patrón bebida (crónico) (%) 97,5 98,4Cantidad bebida/día (%)

< 5 bebidas 4,9 5,6> 10 bebidas 77,0 73,4

Escala de depresión de Hamilton(1960).Escala de ansiedad de Hamilton(1959).Escala de impresión clínica glo-bal (CGI).Dependencia psicológica: escalacategórica de 4 pasos.


Recaída: Tiempo hasta 1.ª recaída.

Cumplimiento: Recuento de com-primidos devueltos y asistenciadel paciente para la evaluación.

Marcadores biológicos: GGT, ALAT,ASAT, VCM.

Abstinencia:CAD.Abstinencia mes 6 y 12.

Recaída: Tiempo hasta 1.ª recaída.

Craving:Escala visual analógica.Escalas de depresión y ansiedadde Hamilton.




Ámbito: Programa de reha-bilitación alcohólica am-bulatorio basado en comu-nidad.



Roussaux55, 1996. Bélgica

Diseño: EC aleatorizado,doble-ciego, placebo-con-trolado.

Ámbito: Hospitalario.


Sass57, 1996. Alemania


Método de aleatorización: So-bre cerrado [por bloquesde 8 (4 por medicación deestudio)].

do el pecho, patología psi-quiátrica o somática aso-ciada, falta de coopera-ción durante tratamientoSAA, residencia no fijaday ausencia de parientes oamigos que pudieranaportar información en elprogreso del paciente.

Inclusión: DependenciaDSM-III, abstinencia pre-via 14 días.

Inclusión: DependenciaDSM-III-R, alcohólico-de-pendiente de acuerdo testalcoholismo de Munich,abstinencia completa en-tre 14-28 días, ningún sín-toma SAA antes admisiónestudio (período desinto-xicación).

ñana, 2 por la tarde, 2 porla noche);< 60 Kg: Acamprosato:1.332 mg/día (comprimi-dos de 333 mg: 2 por lamañana, 2 por la tarde, 2por la noche).GC=igual para placebo.

N=246GI=122GC=124

Cointervención: Programa derehabilitación alcohólica.

Intervención:GI=Acamprosato (dosismáxima 1.998 mg/día).GC=placebo.

N=127GI=63GC=64

Cointervención: Consejo in-dividual, en grupo o fami-liar.

Intervención:GI=1.998 mg/día (2 com-primidos de 333 mg 3 ve-ces al día) si ≥ 60 Kg;1.332 mg/día (4 comprimi-dos de 333 mg, 2 por lamañana, 1 a mediodía y 1por la noche) si < 60 Kg.GC=igual para placebo.

GI GCFrecuencia bebida/semana (%)

< 3 días 0,8 1,67 días 86,1 85,5

Uso psicoterapia (sí) (%) 26,2 31,5MAST total 26,2±10,28 28,0±10,57Escala depresión

Hamilton (total) 23,33±3,55 23,35±3,03Escala ansiedad

Hamilton (total) 3,60±5,56 3,99±5,80

NS en ningún caso.

GI GCEdad (años) 42,7 41,7% hombres 78 63

GI GCEdad media 41,9±8,4 40,5±8,6Peso (Kg) 72,3±12 73,9±13Sexo (% hombres) 75 80Estado civil (% casados) 43 50% viven solos 42 34Estado laboral

(% desempleados) 26 27

NS

Cumplimiento.

Marcadores biológicos: GGT, AST,ALT, VCM.

Abstinencia: Abstinencia continua.

Recaída: Sujetos que vuelven abeber.

Craving: Escala visual analógicade 4 puntos.

Cumplimiento: Recuento de com-primidos sobrantes.

Marcadores biológicos: GGT, VCM.


Recaída: Tiempo hasta 1.ª bebida.

Craving: Escala visual analógica200 mm.




Ámbito: Clínicas psiquiátri-cas ambulatorias.



Tempesta64, 2000. Italia


Método de aleatorización: So-bres cerrados, por bloquesde 8.

Ámbito: Ambulatorio (18centros).



Exclusión: Deficienciamental o psiquiátrica oenfermedad que requieramedicación psicotrópicao estancia en clínica psi-quiátrica, politoxicoma-nía, trastorno neurológicoo físico grave (cirrosis he-pática, hiperparatiroidis-mo).

Inclusión: 18-65 años, de-pendencia DSM-III-R, GGTal menos 2 veces límitesuperior basal y/o VCM ≥95 fl, consentimiento pararecibir terapia para serabstinente al menos 5días antes comienzo estu-dio, historial dependenciaal menos 12 meses.

Exclusión: Embarazo, pro-blema psiquiátrico contratamiento farmacológi-co o interfiera en evalua-ción, epilepsia no relacio-nada con alcoholismo, fa-llo renal o cardíaco,hipercalcemia, hiperpara-tiroidismo, neoplasia, co-lelitiasis, pobre control dediabetes, anemia perni-ciosa, enfermedad hepáti-ca descompensada. Pa-cientes en centros depost-tratamiento sin resi-dencia fija y desconoci-

N=272GI=136GC=136

Cointervención: Psicotera-pia (terapia de apoyo indi-vidual o de grupo).

Intervención:GI=Acamprosato: 2 com-primidos de 333 mg 3 ve-ces/día (1.998 mg/día).GC=lo equivalente en pla-cebo.

N=330GI=164GC=166

Cointervención: Consejo in-dividual de apoyo orienta-do a la conducta (1-2 se-siones/semana, 1 hora porsesión) y Alcohólicos Anó-nimos (2-3 veces/sema-na).

GI GCEdad (años) 46±11 46±11Historia de bebida (años) 11±10 10±8Puntuación total MAST 22±10,59 23±11GGT (IU/l) 206±206 216,4±261VCM (fl) 100±4 100±3,7Sexo (mujeres 25 32Consumo con conciencia

(n)* 129 147Tratamiento previo

alcoholismo (n)* 11 22Cantidad alcohol

>10 bebidas/día (n) 90 85Frecuencia alcohol

(n) diaria 141 140

MAST: Michigan Alcoholism Screening Test.* p<0,05.

Cumplimiento:Análisis urinario niveles acam-prosato.Recuento de comprimidos de-vueltos.

Marcadores biológicos: CDT, GGT,MVC.


Recaída (cualquier consumo dealcohol): Tiempo hasta primerarecaída.

Craving: Escala visual analógicade 10 cm.





Whitworth69, 1996. Austria


Método de aleatorización: Lis-ta generada por ordenadoren bloques de 8, en sobrecerrado.




miento cónyuges o fami-liares para facilitar infor-mación en resultadospost-desintoxicación.

Inclusión: DependenciaDSM-III al menos 12 me-ses, 18-65 años, abstinen-cia al menos 5 días antesestudio, GGT al menosdos veces límite superiorintervalo normal o VCM ≥93 fl, o ambos, y consenti-miento informado. Se usóel cuestionario CAGE y eltest de investigación dealcoholismo de Michiganpara evaluar la gravedadde los pacientes.

Exclusión: Enfermedad gra-ve coexistente (DiabetesMellitus inadecuadamen-te controlada, hiperten-sión, fallo cardíaco, septi-cemia, tuberculosis activa,enfermedad neoplásica,fallo renal con concentra-ción sérica de creatinina ≥120 µmol/l e hipercalce-mia, epilepsia no relacio-nada con alcoholismo; ytrastorno psiquiátrico quenecesite tratamiento, mu-jeres embarazadas, y mu-jeres en edad fértil que noestuvieran usando méto-do anticonceptivo.

Intervención:GC=número apropiado decomprimidos para su peso.GI=> 60 Kg: 1.998 mgacamprosato diariamente(en tres dosis de dos com-primidos cada una);≤ 60 Kg: 1.332 mg acam-prosato diariamente (2comprimidos por la ma-ñana, uno a mediodía,uno por la noche).

N=448GI=224GC=224

Cointervención: Medicaciónconcomitante:Neurolépticos (thioridazi-na):GC=34 pacientes (61 pres-cripciones);GI=31 pacientes (52 pres-cripciones).Antidepresivos (dibenze-pina):GC=20 pacientes (38 pres-cripciones);GI=16 pacientes (35 pres-cripciones).Benzodiacepinas, hipnóti-cos, ansiolíticos (23 pa-cientes)

GI GCEdad (SD) (años) 41,9 (8,2) 42,0 (8,8)Sexo (H/M) 168/56 185/39Peso (SD) (Kg) 74,7 (13,4) 75,9 (13,1)IMC (SD) (Kg 7 m2) 24,7 (3,55) 25,1 (3,65)Patrón bebida crónico 187 183MAST (SD) 32,4 (8,87) 32,7 (8,63)VCM (día 0) 1,00 (0,06) 1,00 (0,07)GGT (día 0) 2,7 (4,6) 3,1 (5,3)Consumo alcoholdiario (g)

≤ 59 14 13≥ 121 141 140


Recaída: Tiempo hasta 1.ª recaída(días).

Marcadores biológicos: Cantidad deeritocitos, serie blanca y plaque-tas, VCM, concentración de he-moglobina y protrombina, con-centración sérica de sodio, pota-sio, cloruro cálcico, fosfato, urea,creatinina, ácido úrico, glucosaen sangre, AST, ALT, fosfatasa al-calina, bilirrubina total, coleste-rol, triglicéridos, GGT, y albúmi-na.



Tabla 2

Resultados

Autor Abstinencia/Recaída Otras Marcadores biológicos Cumplimiento/Pérdidas Comentarios

Besson9,1998

Chick12,2000

Abstinencia continua (n)GI GC p14 3 0,048

CAD (días)GI GC p

137±147 75±108 0,013

CAD (por subgrupos)

Disulfiram:GI (n=24); 185±151GC (n=22); 112±107

No Disulfiram:GI (n=31); 100±135GC (n=33); 50±103

Abstinencia continua (n)GI GC p35 32

CAD (días)GI GC p77 81 0,492

Craving, dependencia, esca-las de Hamilton: no signifi-cativo.

Craving:Mayor descenso en GI trasdos y cuatro semanas de tra-tamiento (p<0,001).Tendencia semana 1 (p=0,079) y 12 (p=0,069).Mayor descenso en GI unmes tras fase de medicación(p=0,022, n=486).

GGT:GC mayor que GI.P<0,02.

NS

Razón GI (n) GC (n)

Hospitalización 17 20Efecto adverso — 1Enfermedad concurrente 7 1Muerte 1 1Renuncia a continuar 7 4Incumplimiento 1 1Medicación concurrente

prohibida — —Otras violaciones

del protocolo — —Pérdida seguimiento 9 8Retirada (total) 36 36Cumplimiento (total) 19 19

Solamente 18 pacientes (GI: 10; GC: 8) com-pletaron los 2 años de observación: propor-cionan datos estadísticos que no contribu-yen a la interpretación.

Adherencia: No hay diferencias significati-vas entre los 2 grupos durante el trata-miento, excepto el último día, en que GCtomaron significativamente menos medi-cación que GI.

Adherencia:GI=27%; GC=28%

Cumplimiento/Pérdidas: 203 pacientes com-pletaron el estudio:GI=100; GC=103

Pérdidas:Razón GI GC

Pérdida de seguimiento 3 73Efectos adversos 40 26

Se concluyó queacamprosato era unafarmacoterapia útil ysegura en el trata-miento a largo plazodel alcoholismo. Laadministración con-comitante de disulfi-ram mejoró la eficaciadel acamprosato.

No se encuentra evi-dencia del efecto delacamprosato sobre labebida en los 6 mesestras la desintoxica-ción.




Geerlings19,1997

Gual20,2001

Abstinencia continua trata-miento (n)

GI GC p26 13 0,024

Abstinencia continua segui-miento (n)

GI GC14 7

CAD (días)GI GC p

61±70 43±58 0,025

Tiempo hasta 1.ª recaída (días)GI GC p45 15 <0,05

Abstinencia continua (n)GI GC p49 38 0,068

CAD (días)GI GC p

93±75 74±75 0,006

SRD (días)GI GC p

64±81 48±75 0,021

No consta.

Craving:% pacientes sin craving:GI=26; CG=16; P=0,52Duración total sin craving(días):GI=89±74; GC=80±73; P=0,07Éxito evaluado por el investi-gador:% pacientes con éxito:GI=55; GC=50; P=0,335Duración total tratamientocon éxito (días)GI=128±67; GC=119±71; P=0,05

CDT:Significativamentemenor día 60 (p=0,016)y día 90 (p=0,037) enGI.

Ratio CDT final/CDTbasal:GC=0,802±0,042GI=0,733±0,042P=0,059

Ratio GGT final/GGTbasal:GC=0,496±0,04GI=0,415±0,04P=0,024

Razón GI GC

Condición empeorada 20 26Medicación rechazada 32 23Falta de cumplimiento 17 26

Adherencia:GI=86%; GC=88%

Pérdidas (n):Razón GI GC

Efectos secundarios 7 4Condición médica

concomitante 2 1Recaída por hospitalización 30 38Ilocalizables tras retirada 18 20Negativa a participar 15 19Falta de cumplimiento 5 6Comedicación incompatible 1 3Otras infracciones

del protocolo 0 1Total retiradas 76 92Total cumplimiento 52 42

Cumplimiento 6 meses seguimiento: 53completaron 12 meses estudio:GI=30; GC=23

Razón GI (n=141) GC (n=147)

Eventos adversos 2 1Enfermedad

concurrente 1 3Pérdida seguimiento 21 27Recaída grave 4 7Violación protocolo 9 7Renuncia a continuar 5 10Pérdida cumplimiento 3 2Retirada 45 57Cumplimiento 96 90

Puede ser atribuidoun claro efecto positi-vo al uso de acampro-sato en la prevenciónde recaídas.

Limitaciones: Elevadoíndice de retirada.

Acamprosato puedeser utilizado desde elcomienzo de la fasede retirada sin ningu-na interacción desfa-vorable con la medi-cación del SAA, a pe-sar que el diseño deeste estudio no permi-te concluir si es mejoresta opción que co-menzar tras la desin-toxicación.




Ladewig32,1993

Lhuintre35,1990

Paille49,1995

Abstinencia continua (n)GI GC p12 7 ns

CAD (días)GI GC p

122 78 0,039

No consta.

Abstinencia continua (n)Mes GI GII GC P12 34 33 19 0,09618 20 25 16 0,266

CAD (días) (tras seguimiento)GI=198±133 (p=0,055)GII=223±134 (p=0,0005)GC=173±126

Éxito evaluado por el pacien-te:% pacientes con éxito:GI=62; GC=51; P=0,044Duración total tratamientocon éxito (días)GI=136±63; GC=123±67;P=0,01

No consta.

Escala de Covi: La puntua-ción de ansiedad disminuyóen los 2 grupos, pero más enGI que en GC (p=0,08).

Autoevaluación de apetenciapor alcohol (VAS):GI=15,3±21,2 mmGC=18,4±22,4 mmP=0,19, NS

Craving: Única diferenciasignificativa a los 3 meses:no sufren craving 40% en GCfrente 59,4% en GII.

No consta.

GGT: Valores 32% másbajos en GI que en GC(p<0,016).

ASAT, VCM, Alcoholen sangre: NS.

GGT, VCM: Valoresnormales NS.

El % de sujetos con ni-veles de GGT dentrodel intervalo normalsignif icativamentemayor en GI que enGC a los 6 meses(42,8% versus 29,4%,p=0,011) y 12 meses

Adherencia: En el 62% que completaron elestudio, el n.º medio de comprimidos toma-dos por día fue 5,49 en GC y 5,87 en GI.

Cumplimiento:Total=66%

Cumplimiento:Total=62,6%GI=175 pacientesGC=181 pacientes

Retirada: No hay diferencias en n.º y causaentre los grupos.

Cumplimiento (n):Mes GI GII GC P12 85 90 62 0,00518 70 74 53 0,034

Retirada (n):Final estudio (mes 18):

Razón GI GII GC P

Efectos adversos/enfermedad 16 12 15 0,82

Acamprosato muestraeficacia sobre placebo.El número de recaídasen el grupo de inter-vención fue significa-tivamente menor du-rante el primer mes.

Acamprosato disminu-ye más que el placebolos signos biológicos yclínicos de alcoholiza-ción en alcohólicosdesintoxicados.

Relación dosis-res-puesta.Se confirma la efecti-vidad y seguridad delacamprosato en elmanejo de alcohó-licos.




Pelc50, 1997

Poldrugo54,1997

Tiempo hasta primera recaída(días)GI=135±189GII=153±197GC=102±165

Diferencias entre grupos NS,análisis global (p=0,032).

Abstinencia continua (n)GI GII GC P26 26 9 <0,001

CAD (días)GI GII GC P

52±5 56,6±4 34±4 NS

Tiempo hasta 1.ª recaída (días)GI GII GC

55,5 56,3 15

Comparación global, <0,001;GC vs. GI, <0,002; GC vs. GII,<0,001, NS entre 2 grupos ac-tivos.

Abstinencia mes 6 (n)GI GC p59 40 0,035

GCI:Día GI GII GC P8 51 48 32 NS15 52 60 45 <0,05030 44 65 40 <0,00145 44 62 35 <0,01060 43 57 31 <0,00275 37 59 29 <0,00190 38 56 24 <0,001

Resultados=%

Dependencia psicológica:Ningún deseo de alcohol:GI=57%; GII=58%; GC=31%Deseo irresistible dirigido ala búsqueda compulsiva dealcohol:GI=13%; GII=11%; GC=22%Día 90 (p<0,03)

Escalas depresión y ansie-dad: NS.

Craving: NS.

(35,3% versus 21,5%,P=0,015), lo mismoque en niveles de al-cohol en sangre yASAT.Diferencias entre gru-pos para ALAT y VCMestadísticamente sig-nificativas sólo a los 6meses.

GGT, ASAT: Valoressignif icativamentemenores en grupos deacamprosato.

ALAT, VCM: Valoresmenores en grupos deacamprosato.NS.

GGT: Valor menor 1,3veces límite superiornormal a los 6 meses:GI=48GC=26P=0,0017

Razón GI GII GC P

Pérdida seguimiento 27 28 28 0,87Renuncia tratamiento/

incumplimiento 17 16 27 0,10Muerte 2 2 2 0,99Razones externas/

accidente/embarazo 5 3 2 0,55Prescripción

no permitida 0 0 4 0,01

Adherencia: Buen cumplimiento, más del95% de los comprimidos no fueron devuel-tos a los centros de investigación.

Cumplimiento: 119 pacientes completaronel estudio:GI=44GII=43GC=32

Retirada:Razón GI GII GC

Efecto adverso grave 2 1 1Enfermedad concurrente 2 1 3Recaída grave 6 9 10Pérdida seguimiento 6 6 15Violación protocolo 1Negativa del paciente

a continuar 1 1 1Incumplimiento 1Total retiradas 19 20 30

Tratamiento Seguimiento

GI GC GI GCN=122 N=124 N=65 N=47

Cumplimiento 65* 47 60 41Retirada 57* 77 5 6

Acamprosato pareceser un agente far-macológico efectivoen el tratamiento dealcohólicos desintoxi-cados, pero sólo tienesentido si es organiza-do un programa deseguimiento acertado.Se observó una ten-dencia hacia mejoresresultados en los suje-tos tratados con lamayor dosis de acam-prosato. La diferenciaentre ambas dosis nofue estadísticamentesignificativa, proba-blemente debido alpequeño tamañomuestral.

Acamprosato puedeser un componentefarmacológico útilpara el tratamiento alargo plazo de la de-pendencia alcohólica




Roussaux55,1996

Abstinencia mes 12 (n)GI GC p53 37 0,050

CAD mes 6 (días)GI GC p

99±80 70±74 0,004

CAD mes 12 (días)GI GC p

168±151 120±147 0,014

Tiempo hasta 1.ª recaída (días)GI GC p

150,5 60,9 0,0004

Abstinencia continua (n)GI GC18 21

Recaída

GI=48% al primer mes71% al tercer mes

GC=48% al primer mes67% al tercer mes

p=no significativa

Craving:GI:Principio=0,20Final=1,75

GC:Principio=0,05Final=1,67

p=no consta

GGT (U/L):Día 0:GI=52±43GC=18±18,5

Día 90:GI=42±38GC=36±29P=no consta

VCM (f/L):Día 0:GI=98±8GC=98±7

Día 90:GI=94±5,5GC=97±4,5P=no consta

Razón recaídagrave 20 29 2 4

Incumpliento 11 7Renuncia

a continuar 10 16 3 1Enfermedad

concurrente 8 8Pérdida

seguimiento 4 5 0 1Efectos adversos 2 8Violación

protocolo 1 4Muerte 1 0

* p<0,05 (diferencia entre grupos).

Cumplimiento a los 12 meses:GI=49,1%; GC=33,8%

Cumplimiento:GI=44 sujetosGC=46 sujetos

aplicado en un pro-grama de rehabilita-ción.

No se observaron dife-rencias estadística-mente significativasentre los dos grupos.Este resultado negati-vo podría ser explica-do por la gravedad dela patología en estapoblación de alcohó-licos hospitalizados.




Sass57, 1996

Tempesta64,2000

Abstinencia continua trata-miento (n)

GI GC p61 34 0,005

Abstinencia continua segui-miento (n)

GI GC p54 23 0,003

CAD 12 meses (días)GI GC p

225±137 162±132 0,001


387±280 251±245 <0,001


165±144 112±126,5 0,005

Abstinencia continua 6 meses(n)

GI GC p79 55 (33) <0,01


GI GC p62 (38) 48 (29)

Craving (a 12 meses):GI=65,3±41,6 mm (n=78)GC=70,6±38,5 mm (n=54)NS

NS.No se muestran los datos.

A 12 meses:

GGT (U/L):GI=26±32GC=49±75P=NS

CDT (U/L):GI=13±11GC=21±19P=0,1

VCM (fl):GI=91±5GC=92±6P=0,25

No consta.

Período tratamiento:Razón GI GC

Efecto adverso grave 2 1Enfermedad concurrente 0 1Muerte 2 1Rehospitalización por recaída 7 5No disponible para seguimiento 26 28No dispuesto a continuar* 20 45Total retirada** 57 81Cumplimiento 79 55Total 136 136

* Significativo.** p=0,01.

Período seguimiento:GI (n=79) GC (n=55)

Retirada 13 17Cumplimiento 66 38

Adherencia: Los análisis de orina mostra-ron presencia de acamprosato en el 82% delos pacientes abstinentes y en el 67% de lospacientes que sufrieron recaídas.El recuento de comprimidos devueltosmostró sólo del 3 al 6% de cajas con máscomprimidos devueltos que lo esperado se-gún la dosis prescrita, sin diferencia esta-dísticamente significativa entre los grupos.

Adherencia:N.º medio de comprimidos devueltos:8,8±18,5; 11,7±22,3Cumplimiento:6,9%; 84,5%

Cumplimiento: El 75% completaron el tra-tamiento:GI=124GC=122

Acamprosato es unaayuda segura y efecti-va en el tratamientode pacientes alcohóli-co-dependientes y enel mantenimiento dela abstinencia en di-chos pacientes duran-te 2 años.

Limitaciones:N.º pacientes por cen-tro no igual.No aleatorización depsicoterapia entrecentros.

El tratamiento conacamprosato tras 180días fue consistente-mente más efectivoque el placebo en elmantenimiento de laabstinencia y en ladisminución de lagravedad de la recaí-da.




Whitworth69,1996


110±77 89±77 0,016


155±114 127±115 0,028


135 58 <0,01


GI GC p41 16 0,007


GI GC p27 11 <0,05


139±137,5104±119 0,012


230±259 183±235 0,039

Tiempo hasta 1.ª recaída (días)GI GC p55 43 <0,05

No se encuentran diferen-cias entre los grupos en lacantidad y frecuencia de be-bida, dependencia física ypsicológica, adaptación psi-cosocial, asistencia a Al-cohólicos Anónimos y pun-tuaciones de depresión deHamilton.

No consta.

Retirada (n):GI GC Total

Efectos adversos 2 0 2Rehospitalización

por recaída grave 11 11 22Pérdida seguimiento 16 15 31Renuncia del paciente

o incapacidadpara continuar 9 16 25

Mal cumplimiento 2 2 4Subtotal de retiradas 40 44 84

Cumplimiento:Tratamiento: 179

GI=94GC=85

Seguimiento: 148GI=79GC=69

Retirada:Tratamiento:

GI GCRazón (n=129) (n=139)

Recaída 52 52Pérdida seguimiento 33 36Renuncia a continuar 31 32Enfermedad concurrente 5 11Efecto adverso grave 6 4Incumplimiento 0 3Muerte 2

Seguimiento:Razón GI GC

Recaída 58 56Pérdida seguimiento 36 39Renuncia a continuar 37 37

La cantidad de consu-mo fue significativa-mente menor en to-das las evaluaciones,excepto en los días 90y 120, y la frecuenciaen todas excepto en eldía 120. Diferenciasentre grupos estadís-ticamente significati-vas hasta final trata-miento, no en períodoseguimiento.

Acamprosato es efec-tivo y seguro para eltratamiento de pa-cientes dependientesde alcohol junto aprogramas de trata-miento conductual ypsicosocial.


Tabla 3

Efectos adversos


Besson9

Chick12

Geerlings19

GI=55GC=55

GI=289GC=292

GI=128GC=134

GI GC pDiarrea 17 4 0,003Estreñimiento 2 12 0,003

Diarrea, náuseas, vómitos: elprotocolo permitió una re-ducción de la dosis diaria to-tal de 6 a 4 comprimidos/díasi los síntomas eran angus-tiosos, esto sucedió en los si-guientes casos:GI=11,4%; GC=9,2%.

GI GC pDiarrea 19,5% 11,5% 0,06

GI=28% (93pacientes)GC=29% (83pacientes)

No se observan signos de in-teracción entre acamprosatoy disulfiram.Retirada por efectos adver-sos:GI=0; GC=1.Ocurrieron dos muertes du-rante el estudio. Un paciente(en acamprosato y disulfiram)se suicidó y el otro (en place-bo) falleció por fallo cardíacorelacionado con hipertensióne infarto de miocardio.

Retirada por efectos adver-sos:GI=14GC=9

Retirada por efectos adver-sos:GI=7 (5,5%); 3 casos relacio-nados con la medicación(diarrea, estreñimiento, pru-rito) y 4 por trastornos sin re-lación causal conocida rela-cionada con la medicación(hemorroides, insomnio, pa-restesia, somnolencia).GC=4 (3%); 3 casos de dolorgástrico y 1 de prurito.




Gual20

Ladewig32

Lhuintre35

GI=141GC=147

GI=29GC=32

408

Diarrea, dispepsia, estreñi-miento y flatulencia:GI=61GC=46

GI GC (%) (%) p

Diarrea 13,1 7 0,04Dolor abdo-

minal 5,2 6,0 NSGastralgia 13,4 14,4 NSEstreñi-

miento 3,7 5,5 NSNáuseas 8,6 8,6 NSVómitos 5,3 3,6 NS

GI GC (%) (%) p

Trastornosdel sueño 16,2 15,9 NS

Duraciónsueñoincre-mentado 8,9 10,8 NS

Sueño inefi-ciente 13,5 10,1 NS

Despertarsepor lanoche 23,4 25,0 NS

Noche enblanco 22,7 18,7 NS

Somnolencia 11,6 9,7 NSFalta de

memoria 5,0 6,3 NSConfusión 4,3 1,6 0,08Vértigo 4,9 9,9 0,05Debilidad 4,7 5,1 NSExcitación 23,6 19,1 NSDolor de

cabeza 13,7 13,4 NS

Prurito: GI=7; GC=5

N.º pacientes que presenta-ron al menos un efecto ad-verso nuevo en el estudio:GI=99; GC=94

Generales (%):GI GC p

Parestesia 12,8 10,6 NS

Músculo-esquelético (%):GI GC p

Lumbago 5,9 10,5 0,07Dolor

muscular 5,4 9,7 0,08

Cardiovasculares (%):GI GC p

Precordalgia 5,7 3,2 NSPalpitaciones 8,5 8,8 NS

Dermatológicos (%):GI GC p

Prurito 10,7 6,8 NSSudoración 15,0 16,8 NSOtros 5,7 3,4 NS

Respiratorios (%):GI GC p

Disnea 14,6 11,6 NS

No hay interacción entre lamedicación de estudio y lamedicación de desintoxica-ción aguda utilizada en las 2primeras semanas de estu-dio.Retirada por efectos adver-sos:GI=2; GC=1.

Acamprosato causó muy po-cos efectos secundarios.

No hay diferencias en la tole-rancia global entre GC y GI.

Tres pacientes murieron du-rante el estudio: uno en GIpor fallo cirrótico hepático, ydos en GC, uno por accidentey otro por ictus.

Un paciente de GI intentósuicidarse y dos en GC.




Paliie49 GI=361GC=177

Diarrea: efecto dosis-depen-diente con 14 (GI) y 21 (GII)casos (p<0,01), se comparacon 6 casos en GC.Gastritis, náuseas, gananciade peso: igual distribuciónentre los tres grupos.

GI GC (%) (%) p

Dificultad deconcentra-ción 4,0 7,9 NS

Dolor de cabeza, vértigo:igual distribución entre lostres grupos.

Genitourinario (%):GI GC p

Incrementolibido 7,5 6,6 NS

Disminuciónlibido 15,6 12,9 NS

Frigidez,impotencia 10,7 8,8 NS

Trastornomenstrual 18,5 13,3 NS

Trastornourinario 5,6 4,9 NS

Otros (%):GI GC p

Fatiga 16,8 20,7 NSEdema de

rodilla 2,7 1,1 NSIntolerancia

al frío 11,0 9,1 NSIntolerancia

al calor 6,9 5,9 NSHiporexia 15,1 14,5 nsSequedad

de boca 11,7 15,6 NSAmargor

de boca 3,5 6,5 NSTinnitus 2,4 1,5 NSTrastorno

visual 5,5 8,1 NS

Prurito, erupción cutánea:igual distribución entre lostres grupos.

6 sujetos fallecieron duranteel estudio, pero en ningúncaso las causas estuvieron re-lacionadas con el tratamiento.

Retirada por efectos adver-sos: 33 sujetos.




Pelc50

Poldrugo54

Sass57

Tempesta64

GI=63GII=63GC=62

GI=122GC=124

GI=136GC=136

GI=164GC=166

GI GII GC PDiarrea 43% 48% 39% NS

GI GCDiarrea 10 11

GI GCDiarrea 3,0% 2,4%Malestar

epigástrico 1,2% 5,6%NS

Dolor cabeza: más frecuenteGI=4,1%; NS

GI GCDolor de cabeza 7 9Suicidio 1 1

GI GCDolor de cabeza 7,3% 6,6%

Incremento de la libido:GI=0 pacientesGII=7 pacientesGC=2 pacientes(p<0,05)

GI=8:Depresión: 2Cansancio: 2Hemorragiagástrica: 1Malestar ab-dominal: 1Infarto demiocardio: 1Dislocacióndel hombro: 1GC=7

En el GC, 61 sujetos informa-ron de 129 efectos adversos;en GI, 67 sujetos informaronde 136 efectos adversos, y enGII, 69 sujetos informaron de190 efectos adversos.La diferencia entre los 3 gru-pos no fue significativa.Globalmente, la seguridaddel acamprosato fue buena.

Retirada por efectos adversos:GI=2GII=1GC=1

Retirada por efectos adversos:GC=8; GI=2

Retirada por efectos adversos:GI=2 (1,5%)GC=1 (0,7%)

Retirada por efectos adversos:GI=2 (1,2%): por edema en ex-tremidades inferioresGC=0




Whitworth69 GI=224GC=224

GI GC pDiarrea 20,1% 12,1% 0,021

Retirada por efectos adversosgraves:GI=6 (2,7%)GC=4 (1,8%)

1. Antagonistas opiáceosMEDLINE

1. «Alcohol related disorders/all topical subheadings/all age subheadings» (603 referencias)2. «Alcohol*/therapy/all age subheadings» (7.326 referencias)3. («narcotic-antagonists/therapeutic use/all subheadings) (1.042 referencias)4. («narcotic antagonists»/therapeutic use/all subheadings) and («alcohol dependence») and («the-

rapy») (99 referencias)5. (“opioid antagonist” or «narcotic antagonist») and (“alcohol*”) and (TG=HUMAN) and (PY=1990-2002)

(52 referencias)6. “opioid antagonist” and “alcohol dependence” and (TG=HUMAN) and (PY=1990-2002) (24 referencias)7. ((“opioid antagonist” or “naltrexone” or “nalmefene”)) and “alcohol*” and (TG=HUMAN) and

(PY=1990-2002) (293 referencias)8. ((“opioid antagonist” or “naltrexone” or “nalmefene”)) and “alcohol dependence” and (TG=HUMAN)

and (PY=1990-2002) (139 referencias)9. “opioid antagonist” and “alcohol dependence” and (TG=HUMAN) and (PY=1990-2002) and (PT=CLINI-

CAL-TRIAL) (14 referencias)10. “opioid antagonist” and “alcohol dependence” and (TG=HUMAN) and (PY=1990-2002)) and (PT=RAN-

DOMIZED-CONTROLLED-TRIAL) (12 referencias)11. ((“opioid antagonist” or “naltrexone” or “nalmefene”)) and “alcohol dependence” and (TG=HUMAN)

and (PT=RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL) and (PY=1990-2002) (41 referencias)

CINAHL

1. (alcoholism drug therapy in MJ) (62 referencias)2. (alcoholism drug therapy in MJ) and (DT=CLINICAL TRIAL) and (PY=1990-2002) (5 referencias)3. narcotic-antagonists-therapeutic use in MJ (41 referencias)4. (narcotic-antagonists-therapeutic use in MJ) and (DT=CLINICAL TRIAL) and (PY=1990-2002) (3 re-

ferencias)5. «naltrexone» «and alcohol dependence» (40 referencias)6. «naltrexone» «and alcohol dependence» and (DT=CLINICAL TRIAL) and (PY=1990-2002) (2 referen-

cias)7. «nalmefene» and alcohol dependence (7 referencias)8. «nalmefene» and «alcohol dependence» and (DT=CLINICAL TRIAL) and (PY=1990-2002) (0 referen-

cias)

EMBASE

1. «alcohol dependence» (603 referencias)2. «alcohol dependence» and ((therapy) or (treatment)) (342 referencias)3. «alcohol dependence» and ((therapy) or (treatment)) and (DT=ARTICLE) and (PY=1990-2002) (119 re-

ferencias)4. «dependency-drug-therapy» (31 referencias)5. «alcohol-dependence» (12 referencias)6. «naltrexone-clinical trial) (32 referencias)7. ((narcotic antagonists) or (opioid antagonists)) and (DT=ARTICLE) and (PY=1990-2002) 11 referencias8. «alcohol dependence» and ((therapy) or (treatment)) and naltrexone and (PT=JOURNAL ARTICLE)

and (PY=1990-2002) (9 referencias)9. «Nalmefene-clinical-trial» (6 referencias)

10. «alcohol dependence» and ((therapy) or (treatment)) and nalmefene and (DT=ARTICLE) and(PY=1990-2002) (1 referencia)


Anexo III. Estrategia de búsqueda

2. AcamprosatoMEDLINE

#1 (acamprosate) and (alcohol*) and (TG=HUMAN) and (PY=1990-2002) (99 referencias)#2 (acamprosate) and (alcohol* dependence) and (TG=HUMAN) and (PY=1990-2002) (36 referencias)#3 (acamprosate) and (alcohol*) and (TG=HUMAN) and (PT=RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL) and(PY=1990-2002) (22 referencias)#4 (acamprosate) and (alcohol* dependence) and (TG=HUMAN) and (PT=RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL) and (PY=1990-2002) (9 referencias)#5 (acamprosate) and (alcohol*) and (TG=HUMAN) and (PT=CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL) and(PY=1990-2002) (3 referencias)#6 (acamprosate) and (alcohol* dependence) and (TG=HUMAN) and (PT=CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL)and (PY=1990-2002) (2 referencias)

CINAHL

#1 (acamprosate) and (alcohol*) and (PY=1990-2002) (12 referencias)#2 (acamprosate) and (alcohol* dependence) and (PY=1990-2002) (8 referencias)#3 (acamprosate) and (alcohol*) and (clinical trial) and (PY=1990-2002) (1 referencia)#4 (acamprosate) and (alcohol*) and (randomised controlled trial) and (PY=1990-2002) (1 referencia)

EMBASE

#1 (acamprosate) and (alcohol*) and (DT=ARTICLE) and (PY=1990-2002) (23 referencias)#2 (acamprosate) and (alcohol* dependence) and (DT=ARTICLE) and (PY=1990-2002) (4 referencias)#3 (acamprosate) and (alcohol*) and (clinical trial) and (DT=ARTICLE) and (PY=1990-2002) (5 referencias)#4 (acamprosate) and (alcohol*) and (randomised controlled trial) and (DT=ARTICLE) and (PY=1990-2002)(3 referencias)


http://www.isciii.es/aets

EVALUACIÓN DE ALGUNAS ESTRATEGIASEN EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA ALCOHÓLICA(Influencia de antagonistas opiáceos y acamprosato)


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evaluaciÓn de algunas estrategias en el tratamiento …

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