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Mémoire pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
par Guillaume Lacave
Présenté et soutenu le 19/10/2011
Evaluation de l’efficacité clinique d’une
antibiothérapie péri-‐opératoire en chirurgie
pancréatique carcinologique
Travail effectué sous la direction du
Pr Catherine PAUGAM – BURTZ et du
Dr Mathilde EURIN
Coordonnateur : Mr le Professeur Didier JOURNOIS
2
TABLE DES MATIERES
Introduction page 3
Méthodes page 5
Résultats page 11
Discussion page 19
Conclusion page 26
Tableaux et graphiques page 27
Annexes page 37
Bibliographie page 43
3
INTRODUCTION
La duodénopancréatectomie céphalique (DPC) est actuellement le seul traitement
curatif des tumeurs périampullaires, en particulier l’adénocarcinome de la tête du
pancréas et l’ampullome vaterien. Cette intervention est aujourd’hui pratiquée de
manière courante dans des centres spécialisés avec une mortalité périopératoire faible
inférieure à 5%, alors qu’elle atteignait 10% au début des années 1980 1-‐3. La réduction
de mortalité est due à une sélection soigneuse des patients, une amélioration des
techniques chirurgicales ainsi qu’une prise en charge périopératoire de meilleure
qualité 4-‐7. En revanche, la morbidité de cette intervention reste élevée avec un taux de
complications postopératoires de l‘ordre de 30 à 50 %. Les complications les plus
fréquentes sont les fistules pancréatiques et les troubles de la vidange gastrique 3, 8. Un
des facteurs de risque essentiel de morbi-‐mortalité périopératoire est l’existence d’un
ictère préopératoire, conséquence de l’obstruction des voies biliaires par la tumeur 9, 10.
Un drainage biliaire préopératoire a donc été proposé, le plus fréquemment réalisé par
voie endoscopique avec pose d’une endoprothèse. Néanmoins, l’efficacité clinique du
drainage biliaire préopératoire est actuellement controversée. Plusieurs travaux
suggèrent en effet une augmentation du taux de complications postopératoires, des
infections postopératoires et de la durée d’hospitalisation après drainage 11-‐14. L’une des
explications avancées est la contamination biliaire induite par la procédure, qui est
aujourd’hui bien démontrée 15-‐22. En effet, dans ces circonstances, la DPC est réalisée
alors que la bile contient des bactéries ce qui correspond à une chirurgie de classe III de
la classification de Altemeier alors que la même chirurgie en présence de bile stérile est
une chirurgie de classe II (annexe 1) 23. Ceci peut expliquer que le taux des infections
postopératoires est augmenté après drainage biliaire préopératoire 12, 15, 16, 24.
L’administration d’une antibioprophylaxie est indispensable lors d’une DPC. Les
recommandations actuelles de SFAR (Société Française d’Anesthésie Réanimation)
comportent l’administration d’une antibioprophylaxie en peropératoire uniquement
(céfoxitine, amoxicilline/acide clavulanique, ou l’association imidazolés avec
gentamicine) 25. Cependant, ce protocole parait discutable au regard des données
existantes sur la microbiologie de la bile après drainage biliaire. Cortes et al. a étudié de
4
manière rétrospective une cohorte de malades opérés d’une DPC entre 2002 et 2003 à
l’hôpital Beaujon (Clichy, APHP) 18. Dans ce travail, la culture de bile peropératoire de
ces patients était fréquemment plurimicrobienne, avec une augmentation des
entérocoques et des entérobactéries nosocomiales. Cette écologie diffère de la flore
biliaire de patients n’ayant eu aucune procédure biliaire préopératoire, qui est
principalement monomicrobienne et composée d’entérobactéries plurisensibles 26, 27.
L’antibioprophylaxie utilisée, la céfazoline, était alors inadaptée chez 97% des patients.
De plus, les auteurs ont mis en évidence une augmentation significative des
complications infectieuses associée à la colonisation biliaire des patients ayant bénéficié
d’une instrumentation biliaire préopératoire. Ces données ont été retrouvées dans
plusieurs autres études 27, 28.
La DPC réalisée en présence de biliculture positive correspond à une chirurgie de classe
III d’Altemeier, il s’agit d’une chirurgie contaminée qui se trouve à la frontière entre
antibioprophylaxie et antibiothérapie curative. Pour ces raisons, une antibiothérapie
péri-‐opératoire est parfois proposée 18, 23. Ceci est appliqué dans notre hôpital depuis
2004 dans les DPC à risque de bilicuture positive (drainage biliaire préopératoire et
ampullomes)18. Chez ces patients, le protocole comprend une antibiothérapie péri-‐
opératoire adaptée à l’écologie bactérienne observée initialement dans l’étude de Cortes
et al. (ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine) et une biliculture peropératoire
systématique. L’antibiothérapie est adaptée aux résultats de la culture de la bile et
poursuive pendant cinq jours postopératoires au total. Cette étude a pour but d’évaluer
l’effet de ce nouveau protocole d’antibiothérapie péri-‐opératoire sur la morbidité
postopératoire des patients opérés d’une DPC avec culture de bile peropératoire
positive.
5
METHODES
1) Sélection des patients
Nous avons mené une étude rétrospective comparant deux cohortes de patients opérés
respectivement en 2002-‐2003 et 2004-‐2009 au centre hospitalier universitaire de
Beaujon (APHP, Clichy) d’une DPC pour ampullome malin ou adénocarcinome
pancréatique céphalique avec une culture de bile peropératoire positive. Le service de
chirurgie hépatobiliaire et pancréatique est un centre à haut volume pour les DPC,
réalisant plus de 250 chirurgies par an. Au début de l’intervention, un prélèvement
bactériologique de bile était systématiquement effectué pour examen direct, culture
bactérienne et réalisation d’un antibiogramme.
2) Protocole d’antibiothérapie préventive péri-‐opératoire Dans le groupe de patients opérés en 2002-‐2003, une antibioprophylaxie peropératoire
par céfazoline était administrée (2 g après induction, puis 1 g toutes les 4 h pendant la
chirurgie). Dans le groupe de patients opérés en 2004-‐2009, les patients recevaient une
antibiothérapie péri-‐opératoire débutée avant l’incision et poursuivie en postopératoire
pour une durée totale de cinq jours. Le protocole ayant été modifié en octobre 2006,
avant cette date, les patients recevaient une bithérapie associant
pipéracilline/tazobactam (4g x 3/jour) et gentamicine (3 mg/kg une fois par jour), puis
à partir d’octobre 2006, une bithérapie par ticarcilline/acide clavulanique (5g x 3/jour)
et gentamicine (3 mg/kg une fois par jour) était administrée. L’antibiothérapie était
poursuivie pendant les 48 premières heures postopératoires puis adaptée aux résultats
bactériologiques et poursuivie pour une durée totale de 5 jours en cas de culture
positive. En cas d’allergie rapportée à la pénicilline, une association de clindamycine
(600 mg toutes les 4 heures pendant la chirurgie puis 600 mg x 2/j), aztréonam (1g x
2/jour) et gentamicine (3 mg/kg une fois par jour) était préconisée dans les deux
groupes.
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3) Protocole péri-‐opératoire
Une duodénopancréatectomie céphalique sans conservation pylorique était réalisée
avec lymphadénectomie élargie incluant les ganglions péri-‐pancréatiques, le pédicule
hépatique, et les axes coeliaques et mésentériques supérieurs. La reconstruction
associait de manière standard une anastomose hépatico-‐jéjunale et une anastomose
gastro-‐jéjunale, ainsi qu’une anastomose pancréatico-‐gastrique ou pancréatico-‐jéjunale.
Un drain en silicone multiperforé était mis en place en fin d’intervention afin d’assurer
le drainage de la cavité abdominale. Un traitement par octréotide (sandostatine 100 μg
x 3/jour par voie sous cutanée) était administré uniquement aux patients présentant un
« pancréas mou ou souple » en peropératoire, en prévention des fistules pancréatiques.
Protocole de réalimentation postopératoire Dans la cohorte historique, en 2002 et 2003, les patients bénéficiaient d’une
alimentation parentérale postopératoire systématique par cathéters centraux posés
pendant l’intervention. La reprise de l’alimentation par voie orale était autorisée à
partir du 7ème jour postopératoire en l’absence de fistule pancréatique ou d’autre
complication intra-‐abdominale.
A partir de 2004, la stratégie de réalimentation postopératoire prévoyait la reprise
d’une alimentation entérale précoce par sonde naso-‐gastrique post-‐anastomotique, en
l’absence de complication postopératoire. Les cathéters centraux n’étaient donc plus
inclus dans le protocole péri-‐opératoire.
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4) Recueil de données
Les données cliniques et paracliniques préopératoires, péri-‐opératoires, et
postopératoires ont été collectées de manière rétrospective par revue des dossiers.
1 -‐ Données préopératoires
Les paramètres démographiques préopératoires recueillis comprenaient le sexe, l’âge,
le poids, la taille, l’index de masse corporelle, la présence d’un surpoids et/ou d’une
obésité, d’une perte de poids et d’une dénutrition préopératoire, la classification ASA.
Les comorbidités préopératoires telles qu’un diabète, des antécédents cardiovasculaires
(coronaropathie, hypertension artérielle), des pathologies respiratoires (broncho-‐
pneumopathie chronique obstructive, insuffisance respiratoire chronique), une
dyslipidémie, une insuffisance rénale chronique (définie par le calcul de la clairance de
la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault), une intoxication tabagique ont été
collectées. Les données biologiques préopératoires recueillies incluaient le TP (temps
de prothrombine), le taux de bilirubine totale, l’hémoglobine et la créatininémie.
L’indication opératoire (adénocarcinome pancréatique céphalique ou ampullome) était
notée ainsi que l’administration d’une chimiothérapie néoadjuvante. La réalisation
préopératoire d’instrumentation sur les voies biliaires incluant une cholangiographie
rétrograde isolée, une sphinctérotomie endoscopique seule ou associé à un drainage
biliaire avec pose d’une endoprothèse, ainsi qu’un drainage externe percutané
transhépatique, était recueillie.
2 -‐ Données peropératoires
Les données peropératoires incluaient la durée de la chirurgie, les pertes sanguines
peropératoires, la transfusion de culots globulaires, la consistance du pancréas (dur,
souple ou mou), et le type d’anastomose pancréatique réalisée (pancréatico-‐gastrique
ou pancréatico-‐jéjunale).
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3 -‐ Antibiothérapie péri-‐opératoire et postopératoire
La nature et la durée de l’antibiothérapie péri-‐opératoire administrée ont été
recueillies. Après analyse de la culture et des antibiogrammes des germes isolés sur les
prélèvements de bile peropératoire, l’antibiothérapie effectivement reçue par les
patients était classée en adaptée si au moins un antibiotique était efficace sur le ou les
germe(s) isolé(s), et inadaptée si aucun antibiotique n’était actif sur la flore retrouvée.
4 -‐ Complications postopératoires
La mortalité postopératoire précoce dans les 30 jours suivant la chirurgie, la durée
d’hospitalisation totale ainsi que la durée de séjour en réanimation ou en unité de soins
continus ont été recueillies.
a) Complications postopératoires infectieuses
Pour retenir le diagnostic d’infection postopératoire, toutes les infections devaient être
prouvées par des cultures bactériologiques positives et/ou nécessiter l’introduction
d’une antibiothérapie curative ou un geste de drainage chirurgical ou percutané.
Les diagnostics d’infection de site opératoire, d’abcès de paroi et d’abcès profonds
étaient établis selon les définitions du rapport du Comité Technique des Infections
Nosocomiales et des Infections Liées aux Soins paru en mai 2007 (annexe 2) 29. Le
diagnostic de surinfection de fistule pancréatique était défini par la présence d’une
fistule pancréatique, associée à une culture bactérienne de liquide de drainage positive
et des signes généraux de sepsis motivant l’introduction d’une antibiothérapie curative,
et en l’absence d’autre foyer infectieux patent. Les infections liées aux cathéters étaient
affirmées en cas de bactériémie avec culture de cathéter positive au même germe ou de
bactériémie associée à de signes généraux d’infection régressant à l’ablation du
dispositif, selon le rapport du Comité technique des infections nosocomiales et des
infections liées aux soins paru en mai 2007 (annexe 3) 29. Le diagnostic de
pneumopathie postopératoire était défini par l’association prélèvement pulmonaire
profond positif et de signes cliniques et radiologiques 30.
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La nature et la durée de l’antibiothérapie postopératoire administrée en cas de
complication infectieuse étaient recueillies. La durée totale d’antibiothérapie par
patient était finalement calculée en additionnant les durées d’antibiothérapie péri-‐
opératoire et d’antibiothérapie curative postopératoire traitant une éventuelle
complication infectieuse. Le nombre de patients recevant une antibiothérapie
supérieure à 7 jours a été calculé.
b) Autres complications postopératoires Les fistules pancréatiques étaient définies par la présence d’un liquide de drainage
chirurgical contenant un taux d’amylase supérieur à trois fois le taux d’amylase sérique
au delà du troisième jour postopératoire, quelque soit le volume de liquide drainé et la
localisation du drainage. Les fistules pancréatiques étaient classées en trois grades (A,
B, C) selon leur impact clinique (annexe 4) 31. Les troubles de la vidange gastrique
étaient définis par la nécessité d’une aspiration digestive par sonde naso-‐gastrique au
delà du dixième jour postopératoire, et classés en trois grades (A, B, C) selon leurs
conséquences cliniques (annexe 5) 32. L’insuffisance rénale aigue postopératoire était
définie par une élévation de la créatinine plasmatique supérieure à 50% et/ou 45
μmol/L par rapport aux chiffres préopératoires. La nécessité d’une réintervention
chirurgicale et d’un geste de drainage percutané était notée. Les complications
postopératoires ont été classées en fonction de leur sévérité selon la classification de
Clavien-‐Dindo stratifiant les complications en cinq grades selon leurs conséquences
thérapeutiques et leur impact clinique (annexe 6) 33. Une complication postopératoire
dite « majeure » selon l’étude antérieure de Cortes et al., correspondait à un décès, la
nécessité d’une reprise chirurgicale, une hémorragie intra-‐abdominale, une fistule
anastomotique biliaire ou pancréatique, une pneumopathie, un abcès intra-‐abdominal,
une infection de cathéter, une insuffisance rénale postopératoire 18.
10
5) Données bactériologiques
L’écologie bactérienne de la bile peropératoire, les antibiogrammes et les mécanismes
de résistance des germes isolés ont été analysés de manière systématique.
Nous avons étudié l’efficacité respective de différentes molécules et protocoles
d’antibioprophylaxie sur les germes retrouvés sur la culture peropératoire de bile. Ont
ainsi été testés le taux d’adaptation du protocole actuellement en vigueur dans le
service (association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine), ainsi que les
différentes molécules recommandées par la SFAR (Société Française d’Anesthésie
Réanimation) pour l’antibioprophylaxie peropératoire des malades opérés d’une
duodénopancréatectomie céphalique (céfoxitine, amoxicilline/acide clavulanique, et
l’association imidazolés avec gentamicine) 25.
6) Statistiques La première partie de ce travail a consisté à analyser les données cliniques, biologiques
et bactériologiques des patients opérés entre 2004 et 2009, et ayant reçu le nouveau
protocole d’antibiothérapie péri-‐opératoire. La deuxième partie de notre étude a
comparé ces données à celles observées dans la cohorte historique de Cortes et al. Les
données de cette série historique étaient disponibles de façon complète. Les
caractéristiques démographiques préopératoires, peropératoires et postopératoires des
patients des 2 cohortes ont été comparées en analyse univariée. Les variables
quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles] et ont été comparées à l’aide
d’un test de Mann-‐Whitney. Les variables qualitatives ont été comparées par un test
exact de Fisher et sont exprimées en nombre et pourcentage (%). Les tests étaient
bilatéraux et la valeur de p<0,05 a été retenue comme seuil de significativité. Les
analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel Stata® 9.2 (Texas, USA).
7) Considérations éthiques
Ce travail est basé une analyse rétrospective de dossiers. Il ne comporte aucune
modification de procédures de soin. Il ne rentre pas dans le cadre de la législation sur la
recherche biomédicale.
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RESULTATS La première cohorte de malades a inclus un groupe historique de 35 patients opérés
d’une DPC avec biliculture positive entre 2002 et 2003, dont les données ont été
rapportées dans l’étude de Cortes et al. publiée en 2006 18. La deuxième cohorte de
malades comprenait 92 patients opérés d’une DPC avec biliculture positive entre mars
2004 et décembre 2009. La première partie de notre travail a consisté à analyser les
données cliniques, biologiques et bactériologiques des patients opérés entre 2004 et
2009. La deuxième partie de notre étude a comparé ces données à celles observées dans
la cohorte historique de Cortes et al.
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I -‐ ANALYSE DE LA COHORTE DE 92 PATIENTS OPERES ENTRE 2004 ET 2009 1) Données préopératoires
Quatre vingt douze patients opérés d’une duodénopancréatectomie avec culture de bile
peropératoire positive ont été étudiés. L’âge médian des patients était de 62 ans [55 –
70], avec une majorité d’hommes (n=53 ; 58%). Une pathologie cardiovasculaire était
présente chez 35% des malades (n=32), un diabète dans 25% des cas (n=23), suivie
d’une insuffisance rénale chronique (n=13 ; 14%), une dyslipidémie (n=12 ; 13%), une
obésité (n=9 ; 12%), des antécédents respiratoires (n=8 ; 9%). Une dénutrition était
retrouvée chez 40 patients (43%) avec une perte de poids médiane de 8 kg [5 – 12]. La
majorité des patients étaient classés ASA 2 (n=70 ; 79%). L’indication opératoire était
un adénocarcinome de la tête du pancréas chez 57% des patients (n=52) et un
ampullome dans 43% des cas (n=40). Chez 68% des patients (n=63), une procédure
préopératoire touchant les voies biliaires était présente, celle-‐ci correspondant à un
drainage biliaire endoscopique par endoprothèse pour la quasi totalité des malades
(n=57 ; 62%). Neuf patients ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante préopératoire
(10%). Les valeurs préopératoires des paramètres biologiques étaient de 95% pour le
TP [81 -‐ 108], 17 μmol/L pour la bilirubinémie totale [9,5 – 42,5], 13 g/dL pour
l’hémoglobine [12 -‐ 14], et 80,5 μmol/L pour la créatinine [40 -‐ 126].
Les données préopératoires des patients sont résumées dans le tableau 1.
2) Données peropératoires
L’anastomose pancréatique était de type pancréatico-‐gastrique dans 67% des cas
(n=62) et pancréatico-‐jéjunale dans 31% des cas (n=29). La durée médiane
d’intervention était de 480 minutes [400 – 540]. Le volume médian de pertes sanguines
était de 400 mL [300 – 650] et 21% des patients ont été transfusés pendant la chirurgie
(n=19), le nombre moyen de culots globulaires transfusés étant de 0,5 ± 1,08.
Les données peropératoires sont résumées dans le tableau 2.
13
3) Données postopératoires
La mortalité postopératoire précoce observée a été de 1% (n=1). En revanche, 70% des
patients ont présenté au moins une complication postopératoire (n=64). Ces
complications étaient principalement des infections (n=29 ; 31%) et des fistules
pancréatiques (n=29 ; 31%). Un trouble de la vidange gastrique n’a été observé que
chez 13% des malades (n=12). Les incidences respectives des pneumopathies, de
l’insuffisance rénale et des hémorragies intra-‐abdominales postopératoires étaient de
4% (n=4), 1% (n=1) et 5% (n=5). La majorité des complications étaient classées grade 1
ou 2 de la classification Clavien-‐Dindo, résolutives après traitement médical (n=46 ;
50%), tandis que 16% des malades ont présentés des complications de grade 3 (n=15),
nécessitant une reprise chirurgicale ou une drainage radiologique, dans respectivement
11% et 5% des cas. Deux complications ont entraîné une défaillance d’organe
responsable d’une menace vitale (grade 4) (2%). Les fistules pancréatiques étaient
exclusivement de grade A et B (n=14 ; 15% et n=15 ; 16%). Trois patients ont développé
un choc septique ou un sepsis sévère (3%).
La durée médiane d’hospitalisation était de 21 jours [15 – 30], et de un jour en unités de
soins intensifs [0 – 4].
L’ensemble des données postopératoires recueillies est résumé dans le tableau 3.
4) Complications infectieuses
Vingt neuf patients ont présentés au moins une infection postopératoire (31%).
Ces infections concernaient principalement le site opératoire (n=16 ; 17%), incluant les
abcès de paroi (n=4 ; 4%), les abcès intra abdominaux (n=4 ; 4%) et des fistules
pancréatiques surinfectées (n=5 ; 5%). Le reste des complications, d’ordre médical,
comprenaient des infections liées aux cathéters (n=5 ; 5%), des infections urinaires
(n=5 ; 5%), des colites à Clostridium difficile (n=3 ; 3%), des pneumopathies (n=2 ; 2%),
et un cas de candidémie (1%). Six malades ont présentés une bactériémie
postopératoire (6%), principalement associée à une infection de cathéter.
Les complications infectieuses postopératoires sont résumées dans le tableau 4.
14
5) Analyse bactériologique
Cinquante six prélèvements de bile peropératoire étaient colonisés par plusieurs
germes (60%).
Enterococcus représente la principale espèce isolée (n =43 ; 46%) avec une majorité de
souches sensibles à l’amoxicilline (33% d’Enterococcus faecalis ; n=31). Seulement trois
souches d’Enterococcus faecium résistants à l’amoxicilline ont été isolées (3% des
prélèvements).
Les entérobactéries constituent le deuxième genre retrouvé avec, par ordre décroissant,
Escherichia coli (n=36 ; 39%), Klebsiella (n=24 ; 26%), et les entérobactéries du groupe
3 (n=23 ; 25%), comprenant Enterobacter cloacae (n=8 ; 10%), Hafnia alvei (n=9 ;
10%), Morganella morganii (n=4 ; 4%) et Citrobacter (n=1 ; 1%). Parmi ces germes,
trois souches productrices de betalactamase à spectre élargie ont été identifiées (2
Escherichia coli et 1 Enterobacter cloacae), et une souche d’ Escherichia coli sécréteur
d’une pénicillinase de haut niveau a été retrouvée. Le reste des souches était sauvages
ou à faible niveau de résistance.
Pseudomonas aeruginosa a été isolée dans 8% des cas (n=7). La majorité des souches
étaient sensibles à la ticarcilline, à l’exception d’une souche sécrétant une pénicillinase
de haut niveau. Stenotrophomonas maltophilia n’a été mis en évidence que chez un seul
patient.
Staphylococcus aureus a été isolé sur 5% des prélèvements (n=5). Seul un prélèvement a
mis en évidence une souche résistante à la méticilline (1%). Streptococcus a été identifié
sur 6% des cultures (n=6), la majorité étant sensible à l’amoxicilline, en dehors d’un
Streptococcus mitis de sensibilité intermédiaire (1%).
Des levures ont été isolées dans 17% des cas (n=16), avec une majorité de Candida
albicans.
La totalité des résultats des cultures de bile est rapportée dans le tableau 5 et les
graphiques 1 et 2.
15
6) Antibiothérapie péri-‐opératoire administrée
L’association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine a été administrée dans la
majorité des cas (n= 53 ; 58%). Par ordre décroissant, les patients ont ensuite reçu
l’association pipéracilline/tazobactam et ciprofloxacine (n= 12 ; 13%),
pipéracilline/tazobactam et gentamicine (n= 8 ; 9%), céfoxitine (n= 8 ; 9%). Le
protocole d’antibiothérapie prévu n’a pas toujours été appliqué, soit en raison d’une
méconnaissance de celui-‐ci, soit du fait d’une colonisation spécifique des patients
connue en préopératoire et ayant justifié un protocole antibiotique spécifique.
L’antibiothérapie reçue par les patients est résumée dans le graphique 3.
1 -‐ Taux d’adaptation de l’antibiothérapie péri-‐opératoire
L’antibiothérapie administrée aux patients s’est révélée adaptée à la flore bactérienne
isolée dans 88% des cas (n=81). Une des causes d’inadaptation de l’antibiothérapie était
un non respect du protocole (n=4 ; 4%), tandis que trois patients ont présenté des
germes sécrétant une betalactamase à spectre élargie (3%), et deux patients des germes
producteurs d’une pénicillinase de haut niveau (2%).
L’ensemble des causes d’inadaptation de l’antibiothérapie péri-‐opératoire reçue par les
patients est résumé dans le tableau 6.
2 -‐ Durée de l’antibiothérapie péri-‐opératoire et curative postopératoire
La durée médiane de l’antibiothérapie péri-‐opératoire a été de 5 jours [5 – 6].
En postopératoire, 28% des patients (n=26) ont reçu une antibiothérapie en traitement
curatif de complications infectieuses : la durée médiane de cette antibiothérapie était de
10 jours [7 – 15]. Au total, le nombre de jours médian durant lesquels un traitement
antibiotique était administré en péri-‐opératoire était de 5 jours [5 – 10]. Le pourcentage
de patients exposés à un traitement antibiotique de plus de 7 jours était de 30% (n=28).
L’ensemble des données concernant l’antibiothérapie reçue par les patients est résumé
dans le tableau 7.
16
3 -‐ Efficacité des différents protocoles d’antibiothérapie péri-‐opératoire La céfoxitine et l’association imidazolés/gentamicine sont adaptées chez seulement
46% des patients, l’association amoxicilline/acide clavulanique n’est adaptée que dans
59% des cas. Les protocoles d’antibioprophylaxie recommandés par la SFAR se sont
avérés non adaptés à la flore biliaire des malades étudiés dans près d’un cas sur deux.
En revanche, la bithérapie ticarcilline/acide clavulanique + gentamicine a atteint un
taux d’adaptation de 93%.
L’efficacité des différents protocoles d’antibiothérapie est résumée dans le graphique 4.
17
II -‐ EVALUATION DE L’EFFICACITE DE LA MODIFICATION DU PROTOCOLE ANTIBIOTHERAPIE PERI-‐OPERATOIRE Afin d’évaluer l’impact clinique du nouveau protocole d’antibiothérapie péri-‐opératoire,
nous avons donc comparé de manière rétrospective notre cohorte de 92 malades
opérés entre 2004 et 2009, à la cohorte historique de 35 malades opérés d’une
duodénopancréatectomie céphalique avec culture de bile positive entre 2002 et 2003
(dont les données ont été publiées par Cortes et al. en 2006) 18.
1) Données préopératoires et peropératoires Aucune différence significative entre les groupes n’a été retrouvée concernant les
caractéristiques démographiques. L’âge, le sexe, et les comorbidités des patients des
étaient comparables. Les données biologiques préopératoires étaient similaires entre
les deux cohortes. On observait toutefois une tendance à une proportion plus
importante de patients de classe ASA 3 dans la cohorte 2004 – 2009 (9% contre 0% ;
p=0,10).
Les données peropératoires ne différaient pas entre les groupes en dehors du type
d’anastomose réalisée, avec une plus grande proportion d’anastomose pancréatico-‐
gastrique dans les patients opérés de 2004 à 2009 (67% contre 31% ; p<0,01). Cette
différence est expliquée par la modification des pratiques chirurgicales à partir de 2004,
favorisant une reprise de l’alimentation orale précoce par la réalisation d’anastomose
pancréatico-‐gastrique.
Les caractéristiques préopératoires et peropératoires des deux cohortes sont résumées
dans les tableaux 1 et 2.
18
2) Données postopératoires La mortalité et le nombre total de complications n’ont pas différé entre les groupes.
En revanche, une réduction significative des complications infectieuses a été observée
dans la cohorte 2004 – 2009 (31% contre 66% ; p=0,01). Cette diminution concernait
les abcès de paroi (4% contre 20% ; p=0,01) infections liés aux cathéters centraux (5%
contre 26% ; p<0,01) et les bactériémies (6% contre 26% ; p<0,01). Une tendance à la
diminution des infections de site opératoires était aussi retrouvée (17% contre 34% ;
p=0,06). Il n’a pas été retrouvé de différences entre les deux groupes concernant les
abcès intra-‐abdominaux profonds, les pneumopathies et les infections urinaires. La
survenue d’insuffisance rénale postopératoire était diminuée (1% contre 14% ; p<0,01)
dans la cohorte 2004 -‐ 2009. Le taux de troubles de la vidange gastrique n’a pas différé
mais une tendance à l’augmentation des fistules pancréatiques a été observée chez les
patients opérés de 2004 à 2009 (31% contre 14% ; p=0,07).
Les durées d’hospitalisation étaient significativement inférieures dans le groupe 2004 -‐
2009, avec une réduction médiane de 9 jours pour la durée de séjour totale (p=0,03) et
de 5 jours pour la durée de séjour en soins intensifs (p<0,01).
Le nombre de patients recevant une antibiothérapie curative postopératoire était
diminué dans la cohorte 2004 – 2009 (28% contre 77% ; p<0,01), de même que la durée
médiane d’antibiothérapie (5 contre 7 jours ; p<0,01) et la proportion de patients
recevant une antibiothérapie supérieure à 7 jours (30% contre 71% ; p<0,01).
Les données postopératoires des deux cohortes sont résumées dans les tableaux 3 et 4.
19
DISCUSSION Cette étude apporte plusieurs résultats essentiels pour l’administration d’une
antibiothérapie efficace chez les malades opérés d’une DPC avec biliculture positive. En
effet, ce travail révèle que dans notre centre, les protocoles proposés par la SFAR pour
les patients opérés d’une DPC et présentant des facteurs de risque de colonisation
biliaire ne sont pas adaptés à l’écologie bactérienne de ces malades 25. En revanche,
l’association ticarcilline/acide clavulanique avec gentamicine s’est avérée être un
protocole antibiotique adapté pour ces patients.
Les données bactériologiques confirment que la contamination biliaire peropératoire
chez les malades étudiés revêt plusieurs spécificités dont la connaissance est
indispensable : d’une part, les cultures sont fréquemment plurimicrobiennes, d’autre
part, il existe une fréquence importante d’entérocoques et d’entérobactéries
nosocomiales résistantes aux antibiotiques. Ces résultats sont en accord avec ceux
d’études précédentes dans lesquelles les molécules antibiotiques classiquement
recommandées s’avèrent inadaptées à la flore biliaire dans 50 à 90% des cas selon les
séries 18, 27, 28. La résistance naturelle des entérocoques aux céphalosporines explique la
fréquente inefficacité de la céfazoline ou de la céfoxitine. La présence récurrente de
bacilles Gram négatifs nosocomiaux doit aussi être prise en compte. Les entérobactéries
de groupe 3 sécrétant des céphalosporinases, telles qu’Enterobacter, Hafnia, Citrobacter,
et Morganella étaient ainsi retrouvées chez 25% des patients, tandis que trois cas
d’entérobactéries productrices de betalactamase à spectre élargi et quelques cas de
germes sécréteurs de pénicillinase haut niveau ont été rapportés. De par ces
mécanismes de résistance, les aminopénicillines et les céphalosporines de première et
deuxième générations étaient constamment inefficaces. L’émergence de cette
population bactérienne est probablement expliquée par les hospitalisations antérieures
et l’exposition des patients à une antibiothérapie préalable, quelle soit curative, lors
d’épisodes d’angiocholite, ou prophylactique lors de sphinctérotomie ou la pose
d’endoprothèse préopératoire, procédures durant lesquelles l’administration de
céfazoline est recommandée en pratique courante 25. Aussi, la résistante naturelle des
entérocoques aux céphalosporines, ainsi que l’émergence de ces entérobactéries
20
nosocomiales résistantes aux aminopénicillines et céphalosporinases expliquent le
caractère non adapté des protocoles d’antibioprophylaxie actuellement recommandés
par la SFAR sur l’écologie bactérienne de ces patients : céfoxitine, amoxicilline/acide
clavulanique ou l’association d’un imidazolés avec la gentamicine 25.
Au regard de ces données, et à la suite du travail de Cortes et al, de nouveaux protocoles
d’antibioprophylaxie avaient été proposés dans notre service. L’association
pipéracilline/tazobactam et gentamicine a dans un premier temps été préconisée
jusqu’en 2006, permettant de couvrir les entérocoques et les entérobactéries
nosocomiales. Si cette antibiothérapie apparaît adaptée, elle semble néanmoins d’un
spectre un peu trop large et expose au risque d’émergence de mutants résistants. Dans
le but de réguler l’écologie bactérienne, et afin notamment de préserver l’efficacité de
pipéracilline/tazobactam, molécule fréquemment utilisée en curatif de diverses
infections suspectes de germes nosocomiaux, le protocole ticarcilline/acide
clavulanique et gentamicine a finalement été choisi à partir de 2006 et reste
actuellement en vigueur dans le service. Cette association qui couvre les entérocoques
et la quasi totalité des entérobactéries isolées dans la bile de nos patients, a en plus
pour intérêt de présenter un spectre d’activité plus restreint et de n’être que très
rarement utilisée comme traitement curatif dans notre établissement. Dans notre étude,
le taux d’efficacité de cette association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine
était de 93%. Chez les patients restants (7%), pour qui cette antibiothérapie était prise
en échec, la connaissance de leur colonisation antérieure par des germes multirésistants
(entérobactéries productrices de betalactamase à spectre élargi ou de pénicillinase de
haut niveau, Pseudomonas aeruginosa, staphylocoques résistants à la méticilline) a la
plupart du temps permis la prescription peropératoire de molécules adaptées
(imipenem, tazocilline, vancomycine). Les indications de ces molécules semblent
toutefois exceptionnelles. L’association ticarcilline/acide clavulanique avec gentamicine
semble donc être un protocole antibiotique adapté pour les patients opérés de DPC avec
facteurs de risque de biliculture positive. Dans le but de prévenir l’émergence de
résistance et afin d’adapter au mieux l’antibiothérapie préventive périopératoire, il
nous semble utile de rappeler que cette stratégie doit être réservée aux patients à haut
risque colonisation biliaire (drainage biliaire préopératoire et ampullomes) et qu’il est
21
nécessaire de surveiller de façon régulière l’évolution de la colonisation bactérienne de
ces patients 18.
En comparant les patients de notre cohorte opérés entre 2004 et 2009 aux patients de
la cohorte historique opérés en 2002-‐2003, qui n’ont reçu qu’une antibioprophylaxie
peropératoire par céfazoline, nous avons évalué l’efficacité clinique de cette
antibiothérapie adaptée aux données microbiologiques de la bile des patients. Les
résultats observés démontrent une réduction des complications infectieuses dans le
groupe ayant reçu le nouveau protocole. Cette diminution concernait principalement les
abcès de paroi, les infections liées aux cathéters, les bactériémies, et à moindre mesure
les infections de site opératoire. Une diminution de l’incidence postopératoire de
l’insuffisance rénale était aussi observée. Cette prise en charge spécifique
périopératoire était de plus associée à une réduction de la gravité des complications et
leur impact clinique comme en témoigne la tendance à la diminution des complications
dites majeures et la réduction de la durée totale d’hospitalisation et la durée médiane de
séjour en unités de soins intensifs. Néanmoins, le taux global de complications
postopératoires n’a pas été pas modifié, probablement en raison d’une augmentation de
l’incidence des fistules pancréatiques, les troubles de la vidange gastrique restant à un
niveau stable. L’augmentation des fistules peut être expliquée par un meilleur dépistage
de cette complication dans le groupe de patients opérés entre 2004 et 2009, chez qui
des dosages d’amylase dans le liquide de drainage étaient réalisés de manière
systématique à partir du troisième jour postopératoire, alors que ces dosages n’étaient
demandés qu’en cas de suspicion de fistule pour les patients étudiés entre 2002 et
2003. Nos résultats sont en accord avec ceux de Sudo et al. qui observait un taux
d’infections postopératoires similaire entre les patients sans colonisation biliaire et les
patients avec colonisation biliaire ayant reçu une antibiothérapie adaptée 28. En
revanche, notre étude est la première à observer une diminution spécifique des
complications infectieuses associée à une antibiothérapie administrée en périopératoire
d’une DPC. Il est important de noter que la durée totale d’antibiothérapie et le nombre
de patients recevant une antibiothérapie totale d’une durée supérieure à 7 jours ont
aussi été réduits : on aurait en effet pu craindre qu’une antibiothérapie
systématiquement poursuivie pendant cinq jours en postopératoire soit associée à une
durée totale d’antibiothérapie allongée. Au contraire, cette prise en charge a permis de
22
réduire la prescription d’une antibiothérapie curative postopératoire, témoin indirect
de l’efficacité de notre protocole sur la prévention des infections postopératoires.
Enfin, nos résultats confirment que bien que la mortalité postopératoire de la
duodénopancréatectomie reste faible (1%), les complications postopératoires des
patients présentant une culture de bile positive en peropératoire restent fréquentes
avec un taux de 70%. Ces complications sont pour la majorité des complications
infectieuses (31%), des fistules pancréatiques (31%) et des troubles de la vidange
gastrique (13%). Parmi les infections, la majorité concernait le site opératoire (16%)
incluant les abcès de paroi et intra-‐abdominaux, et celles-‐ci étaient souvent associées à
la présence d’une fistule pancréatique. Ces résultats concordent avec les données
actuelles de la littérature 3, 34. L’un des intérêts de ce travail est de hiérarchiser ces
complications selon leur impact clinique à travers la classification des complications
postopératoires chirurgicales de Clavien-‐Dindo 33. On constate ainsi que la plupart des
événements étaient classés grade 2 (47%) ne nécessitant qu’un traitement médical
spécifique mais non agressif, alors qu’un traitement interventionnel radiologique ou
chirurgical n’était indiqué que dans 16 % des cas (grade 3). Sous réserve d’une prise en
charge postopératoire adaptée permettant le dépistage et le traitement précoce des
complications postopératoires, on peut donc dire que l’impact clinique des
complications était modéré, seulement 3% des patients développant une défaillance
d’organe menaçant le pronostic vital (grades 4 et 5 de la classification de Clavien-‐
Dindo).
Des progrès sont donc encore nécessaires afin de réduire la morbidité périopératoire de
cette chirurgie, incluant notamment la réduction des indications de drainage biliaire
préopératoire. En effet, l’efficacité clinique de cette procédure est actuellement
controversée. De nombreuses études rétrospectives, prospectives contrôlées
randomisées et plusieurs méta-‐analyses ont échoué à démontrer un bénéfice en terme
de la mortalité, durée d’hospitalisation, et complications postopératoires 11, 35-‐43. Sa
pratique était justifiée par le fait que l’ictère préopératoire, conséquence de
l’obstruction des voies biliaires par la tumeur, est un facteur de risque de morbi-‐
mortalité périopératoire 9, 10. L’hyperbilirubinémie provoque en effet une réaction
inflammatoire, une altération des fonctions hépatique, immunitaire et rénale, ainsi
23
qu’un dysfonctionnement de la barrière gastro-‐intestinale 44-‐47. Le drainage biliaire
préopératoire a donc été proposé avant DPC afin de limiter ces désordres
physiopathologiques. L’intérêt de cette procédure avait été supposé par les résultats de
travaux expérimentaux montrant que la levée de l’obstacle biliaire améliorait les
fonctions hépatique et immunitaire ainsi que le statut nutritionnel des animaux 48-‐52.
Cependant plusieurs travaux ont suggéré une augmentation du taux de complications
postopératoires, des infections postopératoires et une durée d’hospitalisation
prolongée après drainage 11-‐14. En pratique, ce geste n’est plus réalisé
systématiquement avant DPC. Il est réservé à certains cas particuliers tels que la
nécessité d’une cholangiographie percutanée rétrograde endoscopique à visée
diagnostique, ou d’une chimiothérapie néoadjuvante pour réduire la masse tumorale, et
en cas d’épisodes d’angiocholite, d’insuffisance rénale ou de prurit 15, 53.
Notre étude comporte plusieurs limites. La première d’ordre méthodologique repose
sur la nature rétrospective et monocentrique ainsi que sur l’effectif réduit de patients
inclus. Les patients étudiés étaient en effet tous opérés dans le même centre, ce qui rend
les données difficilement extrapolables. Néanmoins les résultats observés en terme
d’écologie bactérienne et de complications postopératoires concordent avec les
données publiées antérieurement, et l’on peut penser que la population étudiée est
sensiblement comparable à celle d’autres centres spécialisés dans la chirurgie
pancréatique carcinologique. Il serait toutefois intéressant de confirmer que l’écologie
bactérienne de la bile peropératoire est identique dans d’autres centres, les profils de
résistance aux antibiotiques pouvant être modifiés par les habitudes de prescriptions
des praticiens.
Par ailleurs, nous avons comparé deux cohortes de malades opérés à des périodes
distinctes. Bien que les populations soient comparables, nous ne pouvons de manière
certaine imputer les différences observées sur les complications postopératoires à la
seule modification du protocole d’antibiothérapie. L’évolution des techniques
opératoires, la sélection des patients, les modifications de prise en charge
postopératoire peuvent aussi avoir influencé l’évolution postopératoire des patients.
Ainsi, le protocole de réalimentation postopératoire des patients a totalement été
modifié entre les deux cohortes. Dans la cohorte historique, en 2002 et 2003, des
24
cathéters centraux étaient posés pendant l’intervention pour administration d’une
alimentation parentérale postopératoire et la reprise de l’alimentation par voie orale
n’était autorisée qu’à partir du 7ème jour postopératoire en l’absence de fistule
pancréatique ou d’autre complication intra-‐abdominale. A partir de 2004, la stratégie de
réalimentation postopératoire prévoyait la reprise d’une alimentation entérale précoce
par sonde naso-‐gastrique post-‐anastomotique ou par voie orale en l’absence de
complication postopératoire et la réalisation d’anastomose pancréatico-‐gastrique était
plus fréquente. Ces changements importants de pratique ont ainsi pu influencer
l’évolution des malades et doivent faire pondérer l’interprétation de nos résultats. La
disparition des cathéters centraux dans le protocole péri-‐opératoire participe
certainement à la réduction du taux d’infections liées aux cathéters.
D’autre part, une des difficultés rencontrées dans ce travail a été la définition et le
recueil des complications postopératoires notamment d’ordre chirurgical. Il s‘est
parfois avéré difficile de retenir de façon formelle le diagnostic infection de site
opératoire. Certains patients ne présentaient pas tous les critères de définition
d’infection de site opératoire, mais ils étaient néanmoins traités par antibiothérapie
curative. Il s’agissait pour la plupart de patients présentant une fistule pancréatique
associés à des signes généraux de sepsis et la présence de germes à la culture des
liquides de drainage, motivant une antibiothérapie curative postopératoire. La
terminologie retenue dans notre étude pour désigner ces patients est la surinfection de
fistule pancréatique. Cette entité n’est pas reconnue par la classification des infections
de site opératoire, mais elle correspond à un nombre non négligeable de cas rencontrés
en pratique clinique quotidienne, pour lesquels un traitement curatif antibiotique est
débuté sur la foi du sens clinique du praticien. Il nous a donc paru important de
recueillir et décrire ces complications comme telles afin aussi de souligner un mode
d’utilisation fréquent des antibiotiques dans les services de chirurgie, qui peut parfois
paraître abusif ou non justifiée par une certitude diagnostique de l’infection.
Enfin, notre étude ne permet pas d’évaluer l’intérêt de la prolongation de
l’antibiothérapie pendant une durée postopératoire de cinq jours. En effet, alors que le
taux d’adaptation de l’antibiothérapie péri-‐opératoire aux germes présents dans la bile
25
des patients opérés de 2004 à 2009 a été de 88%, ce taux n’était que de 1 % dans le
groupe des malades opérés entre 2002 et 2003. La diminution des complications
infectieuses observée dans la seconde période ne peut donc interprétée que comme
l’influence de l’adaptation de l’antibiothérapie à la flore bactérienne de la bile sur
l’évolution postopératoire des patients. Ceci ne permet en aucun cas d’affirmer que la
prolongation de l’antibiothérapie pendant cinq jours péri-‐opératoires diminue les
infections postopératoires. L’hypothèse que l’administration d’une antibioprophylaxie
uniquement pendant la durée de l’intervention puisse aboutir au même effet est
envisageable. La prolongation du traitement pendant la période postopératoire prévue
par le protocole est notamment justifiée par le fait que l’ouverture du tractus biliaire
avec une bile contaminée classe cette chirurgie dans la classe 3 de la classification de la
contamination des interventions chirurgicales selon Altemeier (annexe 1) 23. Cette
classification a pour but répartir les interventions chirurgicales selon le risque de
contamination et d’infection postopératoire. Dans les chirurgies de classe 3, dites
chirurgies contaminées, le taux prévisible d’infections de site opératoire est supérieure
à 15%. Compte tenu des comorbidités importantes des patients proposés à la chirurgie
pancréatique carcinologique (majorité de patients classés ASA 2) qui constituent un
facteur de risque supplémentaire d’infection, l’administration uniquement pendant le
temps peropératoire de l’antibioprophylaxie paraît insuffisante : il semble légitime de
recommander un traitement antibiotique prolongé en postopératoire. Karsten et al. ont
prouvé dans une étude parue en 1996 qu’un traitement antibiotique de 4 jours
permettait de stériliser la culture de bile peropératoire 54. La durée optimale de ce
traitement reste toutefois incertaine et nécessite d’être confirmée par des études
prospectives contrôlées randomisées.
26
CONCLUSION La morbidité postopératoire de la duodénopancréatectomie céphalique dans le cadre de
la chirurgie carcinologique reste élevée même dans des centres pratiquant cette
chirurgie à haut volume. La colonisation biliaire peropératoire favorisée par le drainage
biliaire préopératoire expose les patients à un risque accru de complications
postopératoires, notamment d’origine infectieuse. Une antibiothérapie péri-‐opératoire
adaptée aux données microbiologiques de la bile, telle que l’association
ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine, semble réduire le développement des
infections postopératoires, la prescription d’antibiothérapie curative postopératoire, et
la durée d’exposition des patients aux antibiotiques. La durée optimale de cette
antibiothérapie reste cependant à déterminer.
27
TABLEAUX ET GRAPHIQUES Caractéristiques préopératoires
2002 -‐ 2003 n = 35
2004 -‐ 2009 n = 92 p
Données démographiques Age (années) 65 [56 – 74] 62 [55 – 70] 0,10 Sexe M/F 24/11 (69/31%) 53/39 (58/42%) 0,31 Comorbidités Diabète 12 (34%) 23 (25%) 0,37 Pathologies cardiovasculaires 14 (40%) 32 (35%) 0,68 Coronaropathie 6 (17%) 6 (7%) 0,09 Hypertension artérielle 8 (23%) 25 (27%) 0,82 Obésité dm 9(12%) Dénutrition dm 40 (43%) Pertes de poids (kg) dm 8 [5 – 12] Pathologies respiratoires dm 8 (9%) Tabagisme dm 25 (27%) Insuffisance rénale dm 13 (14%) Dyslipidémie dm 12 (13%) Ictère dm 72 (78%) Classe ASA 1 6 (17%) 14 (15%) 0,79 2 29 (83%) 70 (76%) 0,48 3 0 (0%) 8 (9%) 0,10 Données biologiques TP (%) 94 [91 – 109] 95 [81 – 108] 0,96 Bilirubine totale (μmol/L) 24 [14 – 51] 17 [9,5 – 42 ,5] 0,06 Hémoglobine (g/dL) 12,7 [11,5 – 14] 13 [12 – 14] 0,88 Créatinine (μmol/L) 85 [67 – 99] 80,5 [72 – 100] 0,83 Indication opératoire Adénocarcinome 16 (46%) 52 (57%) 0,32 Ampullome 9 (26%) 40 (43%) 0,10 Chimiothérapie néoadjuvante dm 9 (10%) Procédure biliaire préopératoire 28 (80%) 63 (68%) 0,27 Endoprothèse 20 (57%) 57 (62%) 0,69 Sphinctérotomie 7 (20%) 3 (3%) <0,01 CPRE isolée 1 (3%) 2 (2%) 1 Drainage externe 0 (0%) 2 (2%) 1
Tableau 1 : Caractéristiques préopératoires des cohortes (2002 -‐2003) et (2004-‐2009).
Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles]. Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%).
(dm = données manquantes)
28
Données peropératoires 2002 -‐ 2003
n = 35 2004 -‐ 2009
n = 92 p
Type d’anastomose pancréatique Pancréatico-‐gastrique 11 (31%) 62 (67%) <0,01 Pancréatico-‐jéjunale 24 (68%) 29 (31%) <0,01 Consistance du pancréas Dur 17 (49%) 48 (57%) 0,55 Souple/ Mou 18 (51%) 37 (43%) Pertes sanguines (mL) 500 [325 – 700] 400 [300 – 650] 0,26 Culots globulaires médiane 0 [0 – 0] 0 [0 – 0] 0,95 Culots globulaire moyenne 0,5 ± 1,04 0,5 ± 1,08 Durée d’intervention (min) 450 [400 – 510] 480 [400 – 540] 0,21 Tableau 2 : Données peropératoires des cohortes (2002-‐2003) et (2004 -‐2009).
Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles]. Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%).
(dm = données manquantes)
29
Données postopératoires 2002 -‐ 2003 n = 35
2004 -‐ 2009 n = 92 P
Décès 1 (3%) 1 (1%) 0,48 Complications totales 23 (77%) 64 (70%) 0,51 Complications « majeures » 25 (71%) 48 (52%) 0,07 Classification de Clavien-‐Dindo 1 dm 4 (4%) 2 dm 42 (46%) 3 dm 15 (16 %) A/B dm 6/9 (7/10 %) 4 dm 2 (2 %) A/B dm 1/1 (1%/1%) 5 dm 1 (1%) Complications infectieuses 23 (66%) 29 (31%) 0,01 Sepsis sévère/Choc septique Fistules pancréatiques 14 (14%) 29 (31%) 0,07 Grade A/B/C 15/14/0 (16/15/0%) Troubles de la vidange gastrique 4 (11%) 12 (13%) 1 Grade A/B/C 4/5/3 (4/5/3 %) Complications respiratoires dm 4 (4%) Hémorragies intra-‐abdominales 1 (3%) 6 (5%) 0,67 Hémorragies digestives dm 2 (2%) Insuffisance rénale 5 (14%) 1 (1%) <0,01 Occlusion dm 1 (1%) Ischémie digestive dm 1 (1%) Embolie pulmonaire dm 2 (2%) Thrombose porte dm 2 (2%) Chylothorax dm 2 (2%) Interventions postopératoires Réintervention chirurgicale dm 10 (11%) Drainage radiologique dm 5 (5%) Durée d’hospitalisation Durée de séjour totale (j) 30 [20 – 38] 21 [15 – 30] 0,03 Durée de séjour en soins intensifs (j) 6 [3 – 7] 1 [0 – 4] <0,01 Tableau 3 : Données postopératoires des cohortes (2002-‐2003) et (2004 -‐2009).
Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles]. Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%).
(dm = données manquantes)
30
Complications infectieuses 2002 -‐ 2003 n = 35
2004 -‐ 2009 n = 92 P
Totales 23 (66%) 29 (31%) 0,01 Infections de site opératoire 12 (34%) 16 (17%) 0,06 Abcès intra-‐abdominal 5 (14%) 4 (4%) 0,11 Abcès de paroi 7 (20%) 4 (4%) 0,01 Péritonite généralisée dm 2 (2%) Surinfection de fistule pancréatique dm 5 (5%) Médicales Infection liée aux cathéters 9 (26%) 5 (5%) <0,01 Infections urinaires 5 (14%) 5 (5%) 0,14 Pneumopathie 2 (6%) 2 (2%) 0,30 Colite à Clostridium difficile dm 3 (3%) Angiocholite dm 2 (2%) Infection de liquide d’ascite dm 1 (1%) Candidémie dm 1 (1%) Candidose buccale dm 1 (1%) Bactériémie 9 (26%) 6 (6%) <0,01 Antibiothérapie Antibiothérapie curative postopératoire 27 (77%) 26 (28%) <0,01 Durée totale d’antibiothérapie (j) 7 [3-‐ 13] 5 [5 – 10] <0,01 Antibiothérapie > 7 jours 25(71%) 28 (30%) <0,01
Tableau 4 : Complications infectieuses et antibiothérapie postopératoires des
cohortes (2002-‐2003) et (2004 -‐2009). Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles].
Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%). (dm = données manquantes)
31
Microorganismes isolés dans la biliculture n / 92 (%) Cocci Gram Positif Enterococcus 43 (46%) Enterococcus faecalis 31 (33%) Enterococcus faecium 7 (8%) Autres (E. gallinarum, E. casseliflavius, E. hirae) 5 (5%) Staphylococcus aureus 5 (5%) Streptococcus 6 (6%) Streptococcus equinus, S. salivarius, S. anginosus 5 (5%) Streptococcus mitis 1 (1%) Streptococcus pneumoniae 2 (2%) Bacilles Gram Négatif Entérobactéries Groupe 1 Escherichia coli 36 (39%) Groupe 2 Klebsiella 24 (26%) Klebsiella pneumoniae 12 (13%) Klebsiella oxytoca 12 (13%) Groupe 3 23 (25%) Enterobacter 9 (10%) Enterobacter cloacae 8 (9%) Enterobacter amnigenus 1 (1%) Hafnia alvei 9 (10%) Morganella morganii 4 (4%) Citrobacter brakii 1 (1%) Proteus 6 (6%) Proteus vulgaris 5 (5%) Proteus mirabilis 1 (1%) Pseudomonas aeruginosa 7 (8%) Stenotrophomonas maltophilia 1 (1%) Anaérobies 3 (3%) Bacteroides fragilis 1 (1%) Lactobacillus 1 (1%) Flore anaérobie 1 (1%) Candida 16 (17%) Candida Albicans 9 (10%) Candida Glabrata 4 (4%) Candida Kefyr 1 (1%) Candida Tropicalis 1 (1%) Candida sp. 2 (2%) Culture polymicrobienne 56 (60%) Tableau 5 : Microorganismes isolées dans la biliculture peropératoire dans la
cohorte (2004 -‐2009). Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%).
32
Graphique 1 : Répartition des microorganismes appartenant à les catégorie des Cocci gram positif dans la cohorte (2004 -‐2009).
Graphique 2 : Répartition des microorganismes appartenant à les catégorie des bacilles gram négatif dans la cohorte (2004 -‐2009).
33
Graphique 3 : Antibiothérapie péri-‐opératoire administrée en peropératoire aux patients de la cohorte (2004 -‐2009).
34
Causes d’antibiothérapie péri-‐opératoire inadaptée n (%) Antibiothérapie inadaptée 11 (12%) Non respect du protocole 4 (4%) Germes résistants 8 (8%) Entérobactéries avec betalactamase à spectre élargi 3 (3%) Escherichia coli avec pénicillinase de haut niveau 2 (2%) Pseudomonas aeruginosa avec pénicillinase de haut niveau 1 (1%) Stenotrophomonas maltophila 1 (1%) Tableau 6 : Résumé des causes d’antibiothérapie péri-‐opératoire inadaptée dans
la cohorte (2004 -‐2009). Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%).
35
Antibiothérapie reçue par les patients n / 92 (%) Antibiothérapie péri-‐opératoire Ticarcilline/acide clavulanique + gentamicine 53 (58%) Pipéracilline/tazobactam + ciprofloxacine 12 (13%) Pipéracilline/tazobactam + gentamicine 8 (9%) Céfoxitine 8 (9%) Pipéracilline + ofloxacine 1 (1%) Pipéracilline + gentamicine 3 (3%) Céfazoline 3 (3%) Imipenem + amikacine 1 (1%) Clindamycine + aztréonam + gentamicine 3 (3%) Antibiothérapie péri-‐opératoire adaptée 81 (88%) Durée (j) 5 [5 – 6] Antibiothérapie curative postopératoire 26 (28%) Durée (j) 10 [7 – 15] Antibiothérapie totale Durée d’antibiothérapie > 7 jours 28 (30%) Durée totale d’antibiothérapie (j) 5 [5 – 10] Tableau 7 : Caractéristiques de l’antibiothérapie administrée en péri-‐opératoire
et postopératoire dans la cohorte (2004 -‐2009). Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles].
Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%).
36
Graphique 4 : Taux d’efficacité de différents protocoles d’antibiothérapie sur la germes isolés dans la culture de bile peropératoire dans la cohorte (2004 -‐2009).
Céfoxitine, amoxicilline/acide clavulanique, l’association imidazolés avec gentamicine sont les protocoles recommandés par la Société Française d’Anesthésie-‐Réanimation 25.
37
ANNEXES Annexe 1 : Classification de Altemeier 23. Classe de contamination des interventions chirurgicales
Type de chirurgie
Type d’intervention
Taux d’infection
Sans antibiotique
Avec antibiotique
Classe 1
Chirurgie propre
Incisions primitivement fermées non
drainées, sans inflammation ni faille dans la technique d’asepsie, en l’absence d’ouverture de l’oropharynx, du tube digestif, de l’appareil génito-‐urinaire ou
des voies respiratoires
1 à 5 %
< 1%
Classe 2
Chirurgie propre -‐
contaminée
Ouverture de l’appareil génito-‐urinaire en l’absence d’uroculture positive ; ouverture des voies respiratoires, du tube digestif dans de bonnes conditions et sans
contamination anormale ; ouverture de l’oropharynx ou des voies biliaires en l’absence de bile infectée ; ruptures
minimes d’asepsie et drainages mécaniques
5 à 15 %
< 7 %
Classe 3
Chirurgie
contaminée
Plaies traumatiques récentes, ouverture du tractus biliaire ou génito-‐urinaire en présence de bile ou d’urines infectées, contamination importante par contenu digestif, inflammations aigues sans pus
>15 %
< 15 %
Classe 4
Chirurgie sale
Plaies traumatiques souillées, tissus dévitalisés, pus -‐, contamination fécale,
perforation viscérale
> 30 %
Diminué
38
Annexe 2 : Définition des infections de site opératoire Rapport du Comité Technique des Infections Nosocomiales et des Infections Liées aux Soins (mai 2007) 29.
Infection superficielle de l'incision Infection survenant dans les 30 jours suivant l'intervention, et affectant la peau (ou les muqueuses), les tissus sous-‐cutanés ou les tissus situés au dessus de l'aponévrose de revêtement, diagnostiquée par : Cas 1 Ecoulement purulent de l'incision Cas 2 Micro-‐organisme associé à des polynucléaires neutrophiles à l’examen direct, isolé par culture obtenue de façon aseptique du liquide produit par une incision superficielle ou d'un prélèvement tissulaire. Cas 3 Ouverture de l’incision par le chirurgien Et présence de l'un des signes suivants : douleur ou sensibilité à la palpation, tuméfaction localisée, rougeur, chaleur Et micro-‐organisme isolé par culture OU culture non faite. (Une culture négative, en l’absence de traitement antibiotique, exclut le cas) Remarque : L'inflammation minime confinée aux points de pénétration des sutures ne doit pas être considérée comme une infection. Infection profonde (de l'incision ou de l’organe-‐espace) Infection survenant dans les 30 jours suivant l'intervention, ou dans l'année s'il y a eu mise en place d'un implant, d'une prothèse ou d’un matériel prothétique, affectant les tissus ou organes ou espaces situés au niveau ou au dessous de l'aponévrose de revêtement, ou encore ouverts ou manipulés durant l’intervention, diagnostiquée par : Cas 1 Ecoulement purulent provenant d'un drain sous-‐aponévrotique ou placé dans l'organe ou le site ou l'espace. Cas 2 Déhiscence spontanée de l’incision ou ouverture par le chirurgien et au moins un des signes suivants : fièvre > 38°C, douleur localisée, ou sensibilité à la palpation Et micro-‐organisme isolé par culture, obtenue de façon aseptique, d'un prélèvement de l'organe ou du site ou de l'espace OU culture non faite (une culture négative, en l’absence de traitement antibiotique, exclut le cas). Cas 3 Abcès ou autres signes d'infection observés lors d'une réintervention chirurgicale, d'un examen histopathologique, d’un examen d’imagerie ou d’un acte de radiologie interventionnelle.
39
Annexe 3 : Diagnostic des infections liées aux cathéters centraux. Rapport du Comité Technique des Infections Nosocomiales et des Infections Liées aux Soins (mai 2007) 29.
La bactériémie/fongémie liée au CVC est définie par :
-‐ l’association d’une bactériémie/fongémie survenant dans les 48 h encadrant le retrait du
CVC (ou la suspicion diagnostique d’infection de cathéter si celui-‐ci n’est pas retiré
d’emblée)
Et :
-‐ soit une culture positive avec le même micro-‐organisme sur l'un des prélèvements
suivants : culture du site d’insertion ou culture du CVC ³ 103 UFC/ml
-‐ soit des hémocultures périphérique et centrale positives au même micro-‐organisme avec
un rapport hémoculture quantitative centrale/hémoculture périphérique > 5 ou un délai
différentiel de positivité des hémocultures centrale/périphérique > 2 h, avec une positivité
plus rapide pour l'hémoculture centrale.
En l’absence de bactériémie le diagnostic d’ILC repose sur :
-‐ ILC locale : culture de CVC ³ 103 UFC/ml et la purulence de l’orifice d’entrée du cathéter ou
une tunnelite,
-‐ ILC générale : culture de CVC ³ 103 UFC/ml et une régression totale ou partielle des signes
infectieux généraux dans les 48 h suivant l’ablation du cathéter.
40
Annexe 4 : Classification des fistules pancréatiques postopératoires 31.
Fistules pancréatiques
Grade A Grade B Grade C
Etat clinique
Bon Souvent bon Mauvais
Traitement spécifique
(nutrition parentérale ou entérale, somatostatine, antibiotiques, drainage)
Non Fréquent Oui
Drainage prolongé (> 3 semaines)
Non Fréquent Oui
Réintervention chirurgicale
Non Non Oui
Décès
Non Non Possible
Signes infectieux locaux
Non Oui Oui
Signes infectieux généraux
Non Non Oui
Réhospitalisation
Non Possible Possible
41
Annexe 5 : Classification des troubles de la vidange gastrique 32.
Troubles de la
vidange gastrique
Grade A Grade B Grade C
Etat clinique Bon Souvent bon / inconfort minime
Mauvais/inconfort majeur (risque accru de complications et de traitement interventionnel)
Comorbidités Non Possible (fistule
pancréatique, abcès intra-‐abdominal)
Possible (fistule
pancréatique, abcès intra-‐abdominal)
Traitement spécifique Possible (prokinétiques)
Possible
(prokinétiques, sonde naso-‐gastrique)
Possible (prokinétiques, sonde naso-‐gastrique)
Nutrition artificielle (entérale ou parentérale)
Possible (retard à l’alimentation orale)
Oui (nutrition parentérale partielle)
Oui (nutrition parentérale
exclusive, nutrition entérale > 3 semaines)
Nécessité d’examens diagnostiques Non
Possible
(endoscopie, TOGD, scanner)
Oui (endoscopie, TOGD, scanner)
Traitement interventionnel Non Non
Possible (drainage, laparotomie)
Hospitalisation Prolongée
Possible Oui Oui
Délai à un éventuel traitement adjuvant
Non Non Oui
42
Annexe 6 : Classification des complications chirurgicales postopératoires selon Clavien – Dindo 33.
Grade
Définition
1
Pas de traitement / traitement médical non spécifique (électrolytes, antalgiques, antiémétiques, antipyrétiques, diurétiques) kinésithérapie, prise en charge des plaies au lit du malade
2
Traitement médical spécifique (antibiotiques, anticoagulants, transfusion, nutrition parentérale exclusive)
3
Traitement interventionnel (radiologique, endoscopique ou chirurgical) 3 A : sans anesthésie générale 3 B : avec anesthésie générale
4
Complication menaçant le pronostic vital et nécessitant une prise en charge en réanimation ou soins intensifs) 4 A : une seule défaillance d’organe 4 B : défaillance multi-‐viscérale
5
Décès
43
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48
Introduction La colonisation bactérienne de la bile augmente la survenue de complications notamment infectieuses au décours duodénopancréatectomie céphalique réalisée pour tumeurs périampullaires. Parmi les germes isolés, les entérocoques et les entérobactéries nosocomiales sont fréquents et présentent un taux de résistance élevé aux protocoles d’antibioprophylaxie actuellement recommandés. Cette étude a pour but d’évaluer l’influence d’un nouveau protocole d’antibiothérapie péri-‐opératoire adapté à la flore bactérienne observée sur la morbidité postopératoire des patients opérés d’une duodénopancréatectomie céphalique avec culture de bile peropératoire positive. Méthodes Nous avons étudié 92 patients opérés d’une duodénopancréatectomie céphalique entre 2004 et 2009, présentant une culture de bile peropératoire positive et ayant reçu un protocole d’antibiothérapie péri-‐opératoire associant ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine. Nous avons ensuite comparé ces malades à une cohorte historique de 35 patients opérés ente 2002 et 2003, présentant aussi une colonisation biliaire peropératoire, mais n’ayant reçu qu’une antibioprophylaxie peropératoire par céfazoline. Résultats La mortalité et le nombre total de complications n’a pas différée entre les groupes. Le nouveau protocole d’antibiothérapie a été associé à une réduction significative des complications infectieuses totales (31% contre 66% ; p=0,01), des abcès de paroi (4% contre 20% ; p=0,01), des infections liés aux cathéters centraux (5% contre 26% ; p<0,01), des bactériémies (6% contre 26% ; p<0,01), des infections de site opératoires (17% contre 34% ; p=0,05) et de la survenue d’insuffisance rénale postopératoire (1% contre 14% ; p<0,01). Une diminution des durées médianes de séjour totale et en soins intensifs a aussi été retrouvée (21 j contre 30 j ; p=0,03 et 1 j contre 6 j ; p<0,01) Le nombre de patients recevant une antibiothérapie curative postopératoire a été diminué (28% contre 77% ; p<0,01) ainsi que la durée médiane d’antibiothérapie (5 contre 7 jours ; p<0,01) et la proportion de patients recevant une antibiothérapie supérieure à 7 jours (30% contre 71% ; p<0,01). Les principales espèces isolées dans les cultures de bile peropératoire étaient Enterococcus (46%), Escherichia coli (39%), Klebsiella (26%), et les entérobactéries du groupe 3 (25%). Le nouveau protocole d’antibiothérapie associant ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine a atteint un taux d’adaptation de 93%, supérieur à celui des protocoles recommandés par la SFAR (46% pour la céfoxitine et l’association imidazolés/gentamicine, et 59% pour l’association amoxicilline/acide clavulanique). Conclusion Chez les patients opérés d’une duodénopancréatectomie céphalique avec facteurs de risque de colonisation biliaire peropératoire (drainage biliaire préopératoire et/ou ampullome), une antibiothérapie périopératoire adaptée aux germes colonisant la bile, telle que la bithérapie ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine, est associée à une réduction des complications infectieuses postopératoires. Des études supplémentaires sont nécessaires pour définir la durée optimale de ce traitement.