farmaci simpaticolitici in terapia cardio-vascolare beta-bloccanti corso di farmacologia 2005
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FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE
BETA-BLOCCANTI
Corso di Farmacologia 2005
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 1 ADRENERGICI
PrazosinaDoxazosinaTerazosina
USI CLINICI:
• Ipertensione: la prazosina ha breve durata di azione. Preferiti doxazosina e terazosina, ad azione più prolungata, generalmente inassociazione ad altri farmaci anti-ipertensivi.
• Ipertrofia prostatica benigna: soprattutto il tamsulosin, antagonista selettivo dei recettori 1D.
• Feocromocitoma: nella fase preparatoria pre-chirurgica
FARMACI BLOCCANTI
Definizione:
I BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori adrenergici
Alcuni di essi sono agonisti parziali dei recettori adrenergici
Betablockers are:
“the greatest breackthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness
since the discovery of digitalis 200 years ago”
The Nobel Committee, in recognition of the work of Sir James Black (1988)
rilasciamento muscololiscio uterino
dilatazionearterie
muscolari
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione direnina
stimolazionelipolisi
secrezione di
insulina
secrezioneumor acqueo
stimolazione
glicogenolisi
stimolazioneneoglicogenesi e
glicogenolisi
stimolazione automatismo,contrazione e
conduzione A-V
1
2 22 1
1
2
2 23
catecolamine
MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE
GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLEINFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI
1 2
Frequenza cardiaca diminuita
Velocità di conduzione A-V rallentata
Effetto inotropo negativo:• diminuzione della gittata cardiaca• aumento del volume residuo post-sistolico
Consumo di ossigeno miocardico diminuito
Pressione arteriosa ridotta
Ridotta liberazione di renina
Ridotta secrezione di umor acqueo
Aumento resistenze vie aeree(precipitazione attacchi di asma)
Vasocostrizione arterie muscolari
Diminuzione gluconeogenesi eglicogenolisi
Diminuzione dei tremoriindotti dalle catecolamine
LE INDICAZIONI DEI BLOCCANTI
INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI
Angina pectoris
Prevenzione secondaria dell’infarto
Insufficienza cardiaca
Ipertensione
Aritmie cardiache
Cardiomiopatia ipertrofica
INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
Tireotossicosi
Manifestazioni somatiche dell’ansia
Glaucoma
Profilassi dell’emicrania
I BETA BLOCCANTI RIDUCONO LE MANIFESTAZIONI SOMATICHEDELL’ANSIA
CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI BLOCCANTI
BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE
BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)
BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.)
BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA
LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO E’ INFLUENZATA IN MANIERA MENOSIGNIFICATIVA DA UN BETA BLOCCANTE DOTATO DI I.S.A.
Proteina G
Adenilato-ciclasi
ATPAMPc
12
Proteina G
Adenilato-ciclasi
ATPAMPc
Propranololo
NadololoTimololo
Bisoprololo Atenolol
o Metoprololo
liberazione
di renina
secrezione di
umor acqueo
Beta-bloccanti non selettivi
Beta-bloccanti 1 selettivi
vasocostrizione arterie muscolari resistenze periferiche
broncocostrizione
inibizione della glicogenolisi compenso all’ipoglicemia
frequenza contrattilità conduzione A-V
idrofiliamin max
lipofilia minmax
Propranololo(20)
Alprenololo(10)
Oxprenololo(2,5)
Atenololo
(0,02)
Sotalolo(0,04)
Celiprololo(0,05)
Nadololo(0,07)
Metoprololo(1)
metabolismo epatico (100%)intenso metabolismo di primo passaggiovariazioni inter-individualiemivita brevebassa biodisponibilità (10-50%)alto legame farmaco-proteicopassaggio nel sistema nervoso centrale
eliminazione prevalentemente renale (60-100%)minore assorbimento gastro-intestinaleemivita più prolungataminori variazioni interindividualibasso legame farmaco-proteico
CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI
PROPRIETA’ DEI BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)
INFLUENZA DELLA SELETTIVITA’ RECETTORIALE DEI BETA-BLOCCANTI SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA
EFFETTI METABOLICI MEDIATI DAL SISTEMA SIMPATICO
INFLUENZA DEI BETA-BLOCCANTI SUL RECUPERO DALL’IPOGLICEMIA
METANALISI DISTUDI CLINICI CONTROLLATISULL’EFFETTO DEI BETA BLOCCANTINELLA PREVENZIONE SECONDARIA DELL’INFARTO MIOCARDICO
Fitzgerald J.D. Eur. Heart J. 8, 945, 1987
Beta-bloccanti
inibizione della secrezione di
renina(1)
diminuzione di frequenza
e contrattilità(1)
azione sui centri di regolazionedella funzione cardiovascolare
(solo molecole liposolubili)
prostaciclina
liberazione di sostanze
vasoattive(?)
riaggiustamento della sensibilitàdei barorecettori
(?)
2
2
blocco di recettori presinaptici(2)
facilitanti la liberazione di noradrenalina
IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI
BETA BLOCCANTI
NELL’IPERTENSIONE
BETA BLOCCANTI
NELL’IPERTENSIONE
DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA IN FUNZIONE DELLA GRAVITA’DEL QUADRO CLINICO
Hedilbrunn et al. Increased beta receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during chronic metoprolol therapy in heart failure……. Circulation 79, 483,1989.
(pazienti in lista di attesa per trapianto cardiaco)
A: beta receptor density B: response to dobutamine
U.S. CARVEDILOL TRIAL(1996)
AUSTRALIA/NEW ZEALANDHEART FAILURE TRIAL
(1997)
CARDIAC INSUFFICIENCY BISOPROLOL STUDY II (CIBIS II)
Lancet 353, 9, 1999
Risultati di una meta-analisi di 18 studi randomizzati, doppio cieco, contro placebo (3023 pazienti)
• riduzione del 32 % nel rischio di morte• riduzione del 41% nel rischio di ospedalizzazione • riduzione del 37 % nel rischio combinato di morbilità e mortalità• aumento della frazione di eiezione del 29%
Lechat P., Packer M. et al. Circulation 98, 1184, 1998