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Rafael MALDONADO
Lab of NeuropharmacologyUniversitat Pompeu Fabra
Barcelona, Spain
FARMACOLOGÍA Y BASES BIOLÓGICAS DE LA
ADICCIÓN A LA NICOTINA
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RECEPTORES COLINÉRGICOS NICOTÍNICOS
Receptors directly coupled to ion channels
Rapid increase in Na+ and K + permeability
DEPOLARIZATION
Pentameric proteinsDistint subunits (α, β, γ, δ, ε)α subunit is present in at least two copies (binding site)
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PLACA NEUROMUSCULAR Contracción del músculo esquelético
GANGLIOS AUTONÓMICOS Despolarización de neuronas postganglionares
MEDULA ADRENAL Secreción de catecolaminas
SNC Efectos psicoactivos
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RECEPTORES COLINÉRGICOS NICOTÍNICOS EN EL SNC
Tan solo dos subunidades: α y β
Múltiples subtipos de α y β: α2−α10 y β2−β4
α4 y β2: Efectos reforzantes
Locomoción, Analgesia, Ansiedad, Aprendizaje, Refuerzo,
Dependencia física
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ReceptoresNicotínicos
NICOTINA
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ADICCIONEstado que lleva al consumo abusivo de una sustancia con el fin de obtener una sensación de bienestar y/o prevenir las consecuencias negativas de su abstinencia, y que conlleva una búsqueda compulsiva, pérdida de control en el consumo a pesar de las consecuencias negativas del mismo y recaídas sucesivas
INICIO DE LA ADICCION: Búsqueda de los efectos placenteros
MANTENIMIENTO DE LA ADICCION: Evitación de las consecuencias negativas de la abstinencia
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PARADIGMA DE AUTOESTIMULACIÓN
INTRACRANEAL
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Substrato Neurobiológico de los Efectos Reforzantes de las Diferentes Drogas de Abuso
Administración aguda de diferentes drogas de abuso :Incrementa de la actividad dopaminérgica en el sistema mesolímbico
Sistema Límbico
Area TegmentalVentral
N. accumbens
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SISTEMA MESOLÍMBICO Y NEOCÓRTEX
Córtex frontal
Sistema límbico
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Neuroimagen mediante resonancia magnética funcional : disminución de la actividad
cortical en sujetos cocainómanos
Volkow et al., Nature Rev, 2008
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¿ La administración de nicotina produce efectos reforzantes en
roedores ?
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PRE-
CO
ND
ITION
ING
PHA
SE
TESTING
PHA
SEC
ON
DITIO
NIN
G PH
ASE
MODELOS ANIMALES DE REFUERZO :
CONDICIONAMIENTO ESPACIAL
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NICOTINE-INDUCED CONDITIONEDPLACE PREFERENCE IN MICE
Nicotine (mg/kg, sc)
-100
0
50
100
150
200
250
0.1 0.25 0.50
Scor
e
1 2
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MODELOS ANIMALES DE REFUERZO : AUTO-ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA
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Nicotine self-administration in mice
Training FR1nicotine 30 μg/kg/inf
02468
101214
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Day
Nos
e-po
kes
in 1
h
activeinactive
N=91
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NUCLEUS ACCUMBENS
A
B
In vivo microdialysis studies
Administración aguda de nicotina :Incrementa actividad dopaminérgica en el sistema mesolímbico
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ACUTE NICOTINE REWARDING EFFECTS
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NICOTINE REWARDING EFFECTS AFTER CHRONIC ADMINISTRATION
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PARCHES Y CHICLES DE NICOTINA
BUPROPION
VARENICLINA
TERAPIA DE SUBSTITUCIÓN DE NICOTINA
INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE DOPAMINA
AGONISTA PARCIAL DE LOS RECEPTORES α4 y β2
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SUSTITUTOS DE NICOTINA
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BUPROPIONInhibidor de la recaptación de dopamina
Neurona dopaminérgica
DA
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Abstinencia continua al final del periodo de tratamiento (7 semanas)
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Abstinencia continua al cabo de un año tras finalizar el periodo de tratamiento
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GANANCIA DE PESO
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VARENICLINAAgonista parcial de las subunidades α4 y β2
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NUEVAS PERSPECTIVAS
Antagonistas cannabinoides
Antagonistas opioides
Immunoterapia
Agonistas GABA B
Ligandos serotonérgicos
Modificación de actividad MAO
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Antagonistas CB1
Maldonado et al., TINS, 2006 Sistema Límbico
Area TegmentalVentral
Córtex frontal
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Rimonabant(antagonista cannabinoide CB1)
Comercializado para el tratamiento de la obesidad y alteraciones metabólicas en Europa
desde 2006 (Junio)
Resultados prometedores en ensayos clínicos para combatir el tabaquismo (STRATUS-EU,
STRATUS-USA, STRATUS-WW)
Interrumpida su comercialización en 2008 (noviembre) debido a efectos indeseables en la
esfera psiquiátrica
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Perspectivas para los antagonistas cannabinoides CB1
Obesidad y alteraciones metabólicas
Antagonistas periféricos
Tabaquismo
1. Antagonistas neutros sin efectos agonista inverso
2. Identificación de genes candidatos que favorezcan la aparición de los efectos indeseables
(estudios de microarrays en roedores)
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NUEVAS PERSPECTIVAS
Antagonistas cannabinoides
Antagonistas opioides
Immunoterapia
Agonistas GABA B
Ligandos serotonérgicos
Modificación de actividad MAO