Farmacologia di base dei farmaci anticoagulanti

Farmacologia di base dei farmaci anticoagulanti

Il farmaco anticoagulante ideale dovrebbe prevenire la trombosi patologica e limitare il danno da riperfusione, consentire una risposta normale alla lesione vascolare e limitare il sanguinamento.

Un farmaco di tal genere al momento non esiste; tutti i farmaci anticoagulanti e fibrinolitici sono caratterizzati, in termini di tossicit prevalente, dal rischio dellaumento di emorragie.Inibitori indiretti della trombina

Queste sostanze vengono cos denominate poich il loro effetto antitrombotico deriva da interazione con lantitrombina. Leparina non frazionata (UFH), leparina a basso peso molecolare (LMWH) ed il pentasaccaride di sintesi fondaparinux si legano allantitrombina aumentandone leffetto di inattivazione a livello del fattore Xa. UFH e, in misura minore, LMWH incrementano linattivazione della trombina (ha) da parte dell antitrombina.

Eparina

Chimica e meccanismo di azione

Leparina consiste in una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solforati; si lega alla superficie delle cellule endoteliali e ad una serie di proteine plasmatiche. La sua attivit biologica richiede la presenza di un anticoagulante endogeno, lantitrombina. Lantitrombina inibisce i fattori proteasici della coagulazione, soprattutto trombina (ha), IXa e Xa. In assenza di eparina, dette reazioni sono lente; in caso contrario sono accelerate. Tali molecole, altamente attive, si legano fortemente allantitrombina, determinando alterazioni conformazionali dellinibitore. Le modifiche conformazionali dellantitrombina espongono il suo sito attivo per una pi rapida interazione con le proteasi ovvero i fattori attivati della coagulazione. Leparina catalizza la reazione antitrombina-proteasi senza essere consumata; essa, allorch si formato il complesso antitrombina-proteasi, viene nuovamente resa disponibile per legarsi a nuova antitrombina.Il sito legante lantitrombina delleparina commerciale non frazionata consiste in unit ripetitive di disaccaridi solforati composti da acido D-glucosaminoL-iduronico e da acido D-glucosamino-D-glucuronico. Le frazioni di eparina ad alto peso molecolare (HMW) e ad alta affinit per lantitrombina esercitano una marcata attivit inibitrice sulla coagulazione ematica tramite inibizione dei tre detti fattori (soprattutto trombina e fattore Xa). Le frazioni a pi corta catena e basso peso molecolare (LMW) inibiscono, invece, il fattore X attivato mentre sono meno efficaci a livello di trombina (e, in generale, di coagulazione) rispetto alle frazioni ad alto peso molecolare. E stato ampiamente dimostrato, tuttavia, che eparine a basso peso molecolare quali enoxaparina, dalteparina e tinzaparina sono efficaci in corso di evenienze tromboemboliche. Le stesse eparine hanno uguale efficacia, a confronto con leparina classica (UFH), presentando biodisponibilit maggiore per iniezione sottocutanea e richiedendo somministrazioni meno frequenti.

Leparina normalmente impiegata come sale sodico; leparina calcica altrettanto efficace. Quale sale di litio, leparina usata in vitro come anticoagulante per campioni di sangue. Lenoxaparina si ottiene dalle stesse fonti delleparina classica, ma le dosi vengono espresse in milligrammi. Dalteparina, tinzaparina e danaparoid vengono espressi, daltronde, in unit anti-fattore Xa.La somministrazione endovenosa continua di eparina praticata mediante una pompa da infusione. Leparina non deve mai essere somministrata per via intramuscolare a motivo del rischio di formazione di ematomi al punto di iniezione.In via profilattica, lenoxaparina viene somministrata per via sottocutanea alla dose di 30 mg, due volte/die o di 40 mg, una volta/die, dopo gli interventi chirurgici. La terapia a dose piena con enoxaparina viene condotta con dose di 1 mg/kg, ogni 12 ore, per via sottocutanea.

Fondaparinux, molecola pentasaccaridica di sintesi, si lega con alte affinit ed attivit specifica allantitrombina con conseguente ed efficace inattivazione del fattore Xa. Detta molecola caratterizzata da lungo tempo di emivita (15 ore) consentendo una somministrazione/die per via sottocutanea. Fondaparinux efficace nella prevenzione e trattamento del tromboembolismo venoso.Tossicit

A. Emorragie

Il sanguinamento rappresenta il principale effetto sfavorevole delleparina. Donne anziane e pazienti con insufficienza renale sono pi soggetti ad emorragie. Sono state descritte aumentata perdita di capelli ed alopecia reversibile.

Osteoporosi e fratture spontanee caratterizzano la terapia eparinica a lungo termine. Il suo utilizzo cronico determina insufficienza mineralcorticoidea.B. Trombocitopenia da eparina

La trombocitopenia da eparina (HIT) uno stato di ipercoagulabilit sistemica ricorrente nell 1-4% dei soggetti trattati con UFH per almeno 7 giorni. I pazienti chirurgici presentano il rischio pi elevato. Morbilit e mortalit da HIT sono correlate ad eventi trombotici. Pi frequente la trombosi venosa, ma non rara locclusione di arterie periferiche e centrali.

I soggetti sviluppanti HIT devono sospendere 1eparina ed assumere un inibitore diretto della trombina o fondaparinux.Controindicazioni

Leparina controindicata in pazienti con HIT, ipersensibili al farmaco, emorragie in atto o con emofilia, trombocitopenia significativa, porpora, ipertensione di grado elevato, emorragie intracraniche, endocarditi infettive, tubercolosi in fase attiva, lesioni ulcerose del tratto gastrointestinale, con minaccia di aborto, carcinomi e viscerali ed affezioni epatiche o renali in stadio avanzato.

Leparina non va utilizzata nei pazienti reduci da interventi chirurgici a livello di sistema nervoso centrale od apparato visivo n in soggetti in procinto di puntura lombare o blocco anestetico regionale.

Inibitori diretti della Trombina

Gli inibitori diretti della trombina (DTI) rappresentano una classe di farmaci relativamente recenti ad azione anticoagulante tramite legame diretto al sito attivo della trombina, in tal modo inibendone gli effetti. Tale fatto differenzia i DTI dagli inibitori indiretti della trombina quali eparina e LMWH (si veda precedentemente). Irudina e bivalirudina sono DTI bivalenti in quanto leganti sia il sito catalitico sia quello attivo della trombina nonch un sito di ricognizione del substrato. Argatroban e melagatran sono piccole molecole leganti soltanto il sito attivo della trombina.

Lirudina inibitore specifico ed irreversibile della trombina ottenuto dalla saliva della sanguisuga, attualmente disponibile in forma ricombinante come lepirudina. La sua azione indipendente dallantitrombina e, pertanto, essa pu raggiungere ed inattivare la trombina legata alla fibrina a livello dei trombi. Lepirudina risulta approvata per uso in pazienti con trombosi correlata a trombocitopenia eparino-indotta. Il farmaco viene escreto per via renale e deve essere usato con grande cautela in pazienti con insufficienza renale non sussistendo antidoti per esso. Tali complessi antigene-anticorpo non vengono eliminati per via renale, circostanza potenzialmente idonea a determinare un effetto anticoagulante potenziato.

La bivalirudina, altro inibitore bivalente della trombina somministrato per via endovenosa, caratterizzata da rapido inizio e rapida estinzione delleffetto. Il farmaco ha un breve tempo di emivita; la clearance renale per il 20% e metabolica per la quota rimanente. La bivalirudina inibisce lattivazione piastrinica ed stata approvata per limpiego in corso di angioplastica coronarica percutanea.

Largatroban una piccola molecola inibente la trombina ed approvata dalla FDA per luso in pazienti con HIT, in presenza od in assenza di trombosi od angioplastica coronarica. Anche questo farmaco ha un breve tempo di emivita; esso viene somministrato per infusione endovenosa continua. La sua clearance dipende dalla funzionalit epatica richiedendosi, pertanto, riduzione del dosaggio in pazienti con affezioni epatiche.

Largatroban dovrebbe prevalere in corso di insufficienza renale grave; la lepidurina sembrerebbe migliore in caso di marcata insufficienza epatica.

Lo ximelagatran un profarmaco ad uso orale che viene trasformato in melagatran.

Caratteristiche interessanti di ximelagatran sono le prevedibili farmacocinetica e biodisponibilit, che consentono un dosaggio fisso e di ottenere una risposta anticoagulante determinata.Tali composti sono attivi quanto e pi dellenoxaparima, non necessitano di controllo e non sembra abbiano importanti effetti di sanguinamento, n alla sospensione danno fenomeni di ipercoagulazione. Warfarin ed anticoagulanti cumarinici

Chimica e farmacocinetica

Limpiego clinico degli anticoagulanti cumarinici pu ricondursi alla scoperta di una sostanza anticoagulante presente nel foraggio dolce immagazzinato e deteriorato determinante sindromi emorragiche nel bestiame.

Il warfarin viene di solito impiegato come sale sodico ed caratterizzato da biodisponibilit del 100%. Una quota superiore al 99% del warfarin racemico legata allalbumina plasmatica; tale fatto pu contribuire alla lunga emivita plasmatica (36 ore) ed alla mancanza di escrezione urinaria del farmaco immodificato.

Il warfarin di impiego clinico consiste in una miscela racemica caratterizzata da uguali aliquote di due enantiomorfi. S-warfarin levogiro 4 volte pi potente di R-warfarin destrogiro.

Gli anticoagulanti cumarinici bloccano la -carbossilazione di alcuni residui glutammici della protrombina e dei fattori VII, IX e X cos come gli anticoagulanti endogeni proteine C e S. Al blocco consegue incompletezza delle molecole che risultano, pertanto, biologicamente inattive. Detta carbossilazione proteica fisiologicamente accoppiata alla deattivazione ossidativa della vitamina K. La vitamina deve, quindi, essere ridotta per riattivarsi. Gli anticoagulanti cumarinici prevengono il metabolismo della vitamina K epossido alla rispettiva forma idrochinonica attiva (fig. 34-6).

Lazione del warfarin richiede un tempo di latenza di 8-12 ore. Leffetto anticoagulante la risultante di inibizione parziale della sintesi e degradazione invariata dei quattro fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Dosi iniziali di warfarin pi elevate, superiori a circa 0,75 mg/kg, anticipano linizio delleffetto anticoagulante; oltre tale dosaggio, la velocit di inizio delleffetto indipendente dallentit della dose. Il trattamento con warfarin deve essere iniziato a dosi standard, 5-10 mg, senza ricorrere ai dosaggi elevati. Lintervallo necessario per stabilizzare inizialmente il tempo di protrombina dellordine di una settimana; in seguito si richiedono, generalmente, dosi di mantenimento di 5-7 mg/die.

Tossicit

Il warfarin attraversa facilmente la barriera placentare e pu determinare affezioni emorragiche nel feto. Le proteine fetali, inoltre, evidenziate nel tessuto osseo e nel sangue possono essere interessate dal warfarin; il farmaco pu, determinare gravi malformazioni apparenti alla nascita per difetti di formazione delle ossa. Se ne deduce che il warfarin non deve mai essere somministrato durante la gravidanza. Talvolta, durante le prime settimane di terapia, si osservano fenomeni di necrosi cutanea con ridotta attivit della proteina C.

Interazioni tra farmaci

I meccanismi farmacodinamici implicati nelle interazioni con il warfarin consistono in sinergismo (emostasi compromessa, sintesi ridotta di fattori della coagulazione, come nel caso di affezioni epatiche), antagonismo competitivo (vitamina K) ed alterazione dei circuiti di controllo fisiologico per la vitamina K.

Le interazioni pi pregiudizievoli con il warfarin sono quelle che aumentano leffetto anticoagulante ed il rischio di emorragie. Le pi pericolose di tali interazioni sono quelle, su base farmacocinetica. con:

fenilbutazone

sulfinpirazone.

farmaci del gruppo dei pirazolonici

che non soltanto aggravano lipoprotrombinemia, ma anche inibiscono la funzione piastrinica e possono determinare ulcere peptiche.

Laspirina, le affezioni epatiche e lipertiroidismo incrementano gli effetti del warfarin in via farmacodinamica.

Le cefalosporine di terza generazione sopprimono, apparentemente, i batteri che producono vitamina K a livello intestinale e, come il warfarin, inibiscono direttamente la vitamina K-epossidoriduttasi.

I barbiturici e la rifampicina provocano forte riduzione delleffetto anticoagulante in via farmacocinetica, con meccanismo di induzione degli enzimi epatici che trasformano metabolicamente il warfarin racemico.

Farmacologia di base dei farmaci fibrinolitici

I farmaci fibrinolitici causano lisi rapida dei trombi per formazione di plasmina, proteasi serinica, a partire dal plasminogeno (zimogeno). Essi, quando somministrati per via endovenosa, determinano uno stato generalizzato di lisi. In tal modo sia i trombi a funzione emostatico-protettiva sia i trombo-emboli bersaglio sono soggetti ad azione di lisi.

Farmacologia

La streptochinasi una proteina sintetizzata dagli streptococchi che interagisce a livello del proattivatore del plasminogeno; il complesso enzimatico catalizza la trasformazione del plasminogeno inattivo a plasmina attiva. La streptochinasi viene somministrata in infusione endovenosa a dosaggio iniziale pari a 250.000 unit seguita da 100.000 unit/ora, di solito per 24-72 ore. I pazienti con anticorpi antistreptococchi possono manifestare febbre, reazioni allergiche e resistenza alla terapia. L urochinasi un enzima di provenienza umana e sintetizzato a livello renale, il quale trasforma direttamente il plasminogeno in plasmina attiva. Lurochinasi richiede un dosaggio dattacco di 300.000 unit in 10 minuti ed un dosaggio di mantenimento pari a 300.000 unit/ora per 12 ore. La plasmina formata da questi attivatori nel contesto del trombo risulta esclusa dallazione delle antiplasmine plasmatiche, con effetto di lisi del trombo dal suo interno.

L anistreplasi (APSAC) consiste di plasminogeno umano purificato e di streptochinasi batterica acilata per proteggere il sito attivo dellenzima. Il gruppo acilico si idrolizza spontaneamente dopo la somministrazione, liberando il complesso streptochinasi attivata-proattivatore. La preparazione idonea alliniezione intravenosa rapida, maggiormente selettiva per il coagulo e pi attiva in senso trombolitico.Il plasminogeno pu essere attivato anche da sostanze endogene denominate attivatori tessutali del plasminogeno (t-PA). Essi attivano preferenzialmente il plasminogeno legato alla fibrina, con effetto fibrinolitico selettivo a livello del trombo. Il t-PA umano ottenuto con il nome di alteplasi. Lalteplasi (t-PA) viene somministrata per infusione endovenosa alla dose di 60 mg entro la prima ora, seguita da una dose di 40 mg (20 mg/h). La reteplasi corrisponde ad un altro t-PA umano; poich manca del settore pi importante per il legame con la fibrina, possiede specificit pi bassa del tPA per questultima. La reteplasi viene somministrata in due iniezioni endovenose in bolo, ciascuna di 10 unit ad intervallo di 30 minuti. La tenecteplasi rappresenta una forma mutante di t-PA con tempo di emivita pi lungo e pu essere somministrata per via endovenosa; il farmaco pi fibrino-specifico del t-PA. La tenecteplasi viene somministrata in unico bolo endovenoso (0,5 mg/kg). Come singola iniezione endovenosa, lanistreplasi somministrata alla dose di 30 unit entro 3-5 minuti. IndicazioniLuso di farmaci fibrinolitici per via endovenosa indicato nei casi di:

embolismo polmonare multiplo con instabilit emodinamica

trombosi di vene profonde,

infarto acuto del miocardio Farmacologia di base dei farmaci antipiastrinici

La funzione piastrinica soggetta a regolazione da parte di tre tipi di farmaci.

1. Il 1 gruppo comprende sostanze di solito attive allesterno della piastrina tramite interazione a livello di recettori di membrana come le catecolamine, il collageno, la trombina e la prostaciclina.

2. Il 2 gruppo comprende invece sostanze sintetizzate allinterno delle piastrine ed interagenti con recettori di membrana come lADP, le prostaglandine D2 ed E2 e la serotonina.

3. Il 3 gruppo annovera sostanze sintetizzate allinterno delle piastrine e che interagiscono allo stesso livello come gli endoperossidi prostaglandinici, il trombossano A2, i nucleotidi ciclici cAMP e cGMP e gli ioni calcio.

Nel contesto delle sostanze predette possono inserirsi due meccanismi dimostrati validi per i farmaci ad azione piastrino-inibitoria:

1. inibizione del metabolismo prostaglandinico (aspirina)

2. inibizione dellaggregazione piastrinica indotto da ADP (clopidogrel, ticlopidina)

3. blocco dei recettori GP IIb/IIIa piastrinici (abciximab, tirofiban ed eptifibatide).

Dipiridamolo e cilostazolo rappresentano ulteriori farmaci antipiastrinici.

AspirinaI farmaci ad azione antagonistica su questo meccanismo interferiscono sullaggregazione piastrinica in vitro e prolungano il tempo di emorragia: laspirina il prototipo di questa classe di farmaci. Laspirina inibisce la sintesi del trombossano A2 tramite acetilazione irreversibile dellenzima ciclossigenasi. Altri salicilati e FANS inibiscono tale enzima evidenziando, peraltro, un effetto pi breve poich non acetilano lenzima; la loro azione , dunque, reversibile.Lutilizzo di 325 mg/die stato approvato per la profilassi primaria dellinfarto miocardico, ma indispensabile usare cautela in questo uso.

Clopidogrel & Ticlopidina

Clopidogrel e ticlopidina riducono laggregazione piastrinica inibendo la via dellADP nelle piastrine. Questi farmaci sono derivati tienopiridinici ad azione antipiastrinica mediante inibizione irreversibile del legame tra ADP e suo recettore piastrinico. Essi non hanno effetto sul metabolismo prostaglandinico, al contrario dellaspirina.

Limpiego di clopidogrel o ticlodipina a scopo antitrombotico costituisce attuale pratica abituale in pazienti ospitati in unit coronariche.

Effetti sfavorevoli di ticlopidina sono:

nausea,

dispepsia,

diarrea,

emorragie,

leucopenia.

Il dosaggio del farmaco pari a 250 mg x 2 volte al giorno; esso particolarmente utile nei soggetti non tolleranti laspirina. Dosi di ticlopidina inferiori a 500 mg/die possono essere efficaci con pi scarsi effetti avversi.

Clopidogrel ha meno effetti avversi della ticlopidina e di rado d luogo a neutropenia. Esso preferito alla ticlopidina a ragione del profilo pi vantaggioso per effetti sfavorevoli e dei livelli di dosaggio. La dose di mantenimento del farmaco di 75 mg/die, idonea a determinare massima inibizione piastrinica. La durata delleffetto antipiastrinico di 7-10 giorni.Prasugrel un profarmaco tienopiridinico. che, come gli analoghi clopidogrel e ticlopidina, agisce attraverso un metabolita attivo sul recettore piastrinico, comportandosi da antiaggregante piastrinico. Avrebbe maggior rapidit di azione ed efficacia rispetto al clopidogrel, con cui condivide le indicazioni. Blocco dei recettori piastrinici GP IIB/IIIA

Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa vengono impiegati in pazienti con sindromi coronariche acute. Detti farmaci agiscono a livello del complesso recettoriale piastrinico IIb/IIIa.

Labciximab, anticorpo monoclonale anti-complesso IIb/IIIa comprendente il recettore alla vibronectina, stato il primo farmaco approvato di questa classe per impiego in corso di intervento coronarico percutaneo e di sindromi coronariche acute. Viene somministrato per via parenterale.

Leptifibatide un analogo della sequenza estrema carbossi-terminale sulla catena del fibrinogeno, responsabile del legame di questultimo al recettore. Viene somministrato per via parenterale.

Il tirofiban una piccola molecola con propriet simili. Eptifibatide e tirofiban bloccano il legame di agonisti al recettore IIb/IIIa mediante occupazione dello stesso, ma non bloccano il recettore alla vibronectina. Vengono somministrati per via parenterale.

Altri farmaci antipiastrinici

Il dipiridamolo un vasodilatatore inibente la funzione piastrinica tramite inibizione della captazione di adenosina e dellattivit della fosfodiesterasi del cGMP. Di per s, il farmaco ha effetto scarso e non efficace.

Il dipiridamolo con aspirina (25 mg) ora disponibile per la profilassi secondaria della malattia cerebrovascolare ischemica.

Il cilostazolo un pi recente inibitore fosfodiesterasico determinante vasodilatazione ed inibizione dellaggregazione piastrinica.

I lipidi plasmatici sono trasportati da complessi macromolecolari particolari chiamati ilpoproteine. Alcune alterazioni metaboliche, caratterizzate da aumenti della concentrazione delle lipoproteine nel plasma, sono infatti denominati iperlipoproteinemie o iperlipidemie.Le due principali conseguenze cliniche delle iperlipoproteinemie sono: 1. pancreatite acuta

2. aterosclerosi.

La pancreatite acuta si verifica in pazienti con marcata iperlipemia. Le lipoproteine che contengono apolipoproteina (apoproteina, apo) B-100 sono state identificate come i trasportatori dei lipidi nelle pareti delle arterie. Le lipoproteine aterogene possono essere a bassa densit (LDL), a densit intermedia (IDL) e a densit molto bassa (VLDL), nonch lipoproteine Lp(a).

Le componenti cellulari caratteristiche nella placca aterosclerotica sono le cellule schiumose, che sono macrofagi trasformati e cellule muscolari lisce piene di esteri di colesterolo.

Le lipoproteine ad alta densit (HDL) esplicano diversi effetti antiaterogeni. Esse partecipano a processi metabolici che allontanano il colesterolo dalla parete arteriosa ed inibiscono lossidazione di lipoproteine aterogene. Inibitori competitivi della HMG-CoA reduttasi (Inibitori della reduttasi; Statine)

Questi composti sono strutturalmente analoghi dellHMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A). La HMG-CoA riduttasi media la prima tappa obbligata nella biosintesi degli steroli. Le forme attive degli inibitori della riduttasi sono analoghi strutturali dellintermedio dellHMG-CoA che formato dalla HMG-CoA riduttasi nella sintesi del mevalonato. Lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina e rosuvastatina appartengono a questa classe. Essi sono moto efficaci nel ridurre le LDL. Altri effetti comprendono diminuiti stress ossidativo e infiammazione vascolare insieme ad una aumentata stabilit delle lesioni aterosclerotiche.

Chimica e farmacocinetica

Lovastatina e simvastatina sono profarmaci inattivi in forma lattonica che vengono idrolizzati nel tratto gastrointestinale a -ossidrilderivati attivi, mentre la pravastatina presenta un anello lattonico aperto. Atorvastatina, fluvastatina e rosuvastatina sono analoghi strutturali contenenti fluoro che sono attivi come tali. Lassorbimento delle dosi di inibitori della HMG-CoA riduttasi somministrati per os varia da circa il 40% al 75%, tranne la fluvastatina che assorbita quasi completamente. Tutti gli inibitori della riduttasi subiscono un elevato effetto di primo passaggio nel fegato.

La maggior parte della dose assorbita escreta con la bile, laltra parte escreta con le urine. Lemivita plasmatica di questi farmaci varia da 1 a 3 ore, tranne che per la atorvastatina la cui emivita di 14 ore, e la rosuvastatina, che ha una emivita di 19 ore.

Indicazioni terapeutiche e posologia

Gli inibitori dellHMG-CoA riduttasi sono utili, da soli o associati a resine leganti gli acidi biliari o allniacina, nel trattamento delle iperlipoproteinemie caratterizzate da elevati livelli di LDL. Donne gravide, o che allattano non dovrebbero essere trattate con tali farmaci. Questi, inoltre, non dovrebbero essere somministrati ai bambini, tranne quelli con ipercolesterolemia familiare.

Generalmente, lassorbimento (con leccezione della pravastatina) aumentato se lassunzione avviene con i pasti. Le dosi giornaliere di lovastatina variano da 10 a 80 mg. La pravastatina altrettanto potente della lovastatina fino alla dose massima giornaliera raccomandata, 80 mg. La simvastatina 2 volte pi potente ed data in dosi giornaliere di 5-80 mg. La fluvastatina, se data in dosi giornaliere di 10-80 mg, due volte meno potente della lovastatina. Latorvastatina somministrata a dosi di 10-80 mg al giorno e la rosuvastatina, il farmaco pi efficace nellipercolesterolemia grave, somministrata a dosi di 5-40 mg al giorno.Tossicit

Aumento delle transaminasi plasmatiche (fino a 3 volte i valori normali) si verificano in alcuni pazienti trattati con inibitori della riduttasi. Questo effetto pu provocare epatotossicit pi grave. I pazienti con effetti epatotossici possono avere diminuzione improvvisa di LDL, malessere ed anoressia. Il trattamento dovrebbe essere sospeso immediatamente in questi pazienti. In alcuni pazienti trattati con inibitori della riduttasi si osservano aumenti pi modesti, di solito intermittenti, della attivit creatinchinasica (CK) plasmatica. Tali aumenti sono di frequente associati ad intensa attivit fisica.

Se il farmaco non sospeso, ne pu risultare rabdomiolisi con mioglobinuria, che pu provocare insufficienza renale. Sebbene non ancora riportata con la fluvastatina, dovrebbe essere prevista la possibilit di una miopatia. La miopatia pu presentarsi in corso di monoterapia, ma la sua frequenza aumentata in pazienti che ricevono contemporaneamente un inibitore della riduttasi ed alcuni altri farmaci. Se compaiono significativi dolori muscolari, flaccidit o debolezza muscolare, la creatinchinasi dovrebbe essere misurata immediatamente ed il farmaco sospeso. La miopatia regredisce rapidamente con la sospensione della terapia. Niacina (Acido Nicotinico)

La niacina (ma non la nicotinamide) diminuisce VLDL, LDL e Lp(a) nella maggior parte dei pazienti con diverse forme di iperlipidemia. Spesso, essa aumenta significativamente i livelli di HDL. La niacina (vitamina B3) si trasforma nellorganismo nell ammide che va a far parte del nicotinamide-adenin-dinucleotide (NAD). E escreta nelle urine inalterata e sotto forma di diversi altri metaboliti.Meccanismo dazione

Il principale meccanismo di azione della niacina probabilmente implica linibizione della secrezione delle VLDL, con conseguente diminuita produzione di LDL. Il farmaco non ha effetto sulla produzione di acidi biliari. La escrezione degli steroli neutri con le feci aumenta notevolmente per la mobilizzazione del colesterolo dai depositi tessutali.

La niacina, quando utilizzata in associazione con resine leganti gli acidi biliari o un inibitore della riduttasi, in grado di normalizzare i livelli di LDL nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e altre forme di ipercolesterolemia. Questa associazione di farmaci anche indicata in alcuni casi di sindrome nefrosica.

Per un trattamento dellipercolesterolemia familiare eterozigote, generalmente si somministrano 2-6 g di niacina al giorno per os; questa dose non dovrebbe essere superata. Per altri tipi di ipercolesterolemia e per lipertrigliceridemia, dosi giornaliere per os di 1,5-3,5 g sono generalmente sufficienti. Il farmaco dovrebbe essere somministrato a dosi refratte ai pasti, iniziando con 100 mg 2-3 volte al giorno ed aumentando gradualmente la dose.

Tossicit

Nella maggior parte dei pazienti si verifica, allinizio del trattamento farmacologico o quando la dose di farmaco viene aumentata, uninnocua vasodilatazione cutanea o una fastidiosa sensazione di caldo dopo ogni somministrazione. Sono stati documentati casi di prurito, eruzioni, cute secca. In alcuni pazienti si hanno anche nausea e dolori addominali. Pu comparire grave epatotossicit che richiede la sospensione del farmaco. Iperuricemia si presenta in circa un quinto dei pazienti trattati e occasionalmente precipita un attacco di gotta. Fibrati

Gemfibrozil e fenofibrato riducono i livelli di VLDL e, in alcuni pazienti, anche le LDL. Un altro analogo strutturale, il bezafibrato. Il gemfibrozil assorbito in misura considerevole dallintestino e si lega fortemente alle proteine plasmatiche. E sottoposto al circolo enteroepatico ed oltrepassa facilmente la barriera placentare. La sua emivita plasmatica di 1 ora e mezza. Il 70% eliminato attraverso i reni, per la maggior parte inalterato.

Fenofibrato disponibile come metil-estere che idrolizzato nellintestino. L emivita plasmatica dei fenofibrato di 20 ore e tale farmaco escreto come glucuronide nelle urine e per il 25% circa eliminato nelle feci.

Meccanismo dazione

Questi farmaci agiscono principalmente come ligandi di un recettore nucleare regolatore della trascrizione, il recettore aproliferatore attivato dei perossisomi (PPARa). Essi aumentano la lipolisi dei trigliceridi delle lipoproteine mediante la LPL.

La lipolisi intracellulare del tessuto adiposo diminuita. Si verifica una diminuzione dei livelli plasmatici d VLDL, dovuta parzialmente a diminuita secrezione da parte del fegato. dei livelli di LDL. In altri, tuttavia, soprattutto in quelli con iperlipidemia combinata, i livelli di LDL spesso aumentano, mentre quelli di trigliceridi si riducono. Si ha un moderato aumento dei livelli di colesterolo HDL.La dose generalmente consigliata di gemfibrozil di 600 mg per os 1-2 volte al giorno. La posologia del fenofibrato da una a tre compresse da 48 mg (o una singola compressa da 145 mg) al giorno. Lassorbimento di gemfibrozil aumenta con la sua somministrazione ai pasti.Tossicit

Sono stati riportati raramente casi di eruzioni cutanee, sintomi gastrointestinali, miopatia, aritmie, ipokaliemia, elevati livelli di transaminasi e fosfatasi alcalina nel sangue. In alcuni pazienti si ha diminuzione dei leucociti o dellematocrito.

Entrambi i farmaci potenziano lattivit degli anticoagulanti cumarinici ed indandionici, per cui le dosi di questi farmaci devono essere ridotte durante la terapia con fibrati.

I fibrati dovrebbero essere somministrati con cautela nei pazienti con patologie delle vie biliari e in donne, individui obesi.Resine leganti gli acidi biliari

Il colestipolo e la colestiramina sono utili solo nel trattamento delle iperlipoproteinemie che comportano aumentati livelli delle LDL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia associata ad elevati livelli di LDL, durante il trattamento con le resine leganti gli acidi biliari si possono manifestare aumenti del livello delle VLDL.

Chimica e farmacocinetica

Colestipolo e colestiramina sono resine, costituite da polimeri molto grandi, scambiatrici di cationi, insolubili in acqua. Esse legano gli acidi biliari nel lume intestinale, prevenendone il riassorbimento.

Gli acidi biliari sono scambiati col cloro che viene rilasciato dal sito di legame dellammonio quaternario cationico, mentre la resina non viene assorbita.Meccanismo dazione

Gli acidi biliari, sono riassorbiti per circa il 95% nel digiuno e ileo. Dopo somministrazione delle resine leganti gli acidi biliari la loro escrezione aumenta fino a 10 volte. Laumento della clearance degli acidi biliari provoca aumento del metabolismo del colesterolo ad acidi biliari nel fegato attraverso 7-ossidrilazione, normalmente controllata con meccanismo di retroinibizione negativa dagli acidi biliari.

Il colestipolo e la colestiramina sono disponibili come preparazioni granulari. E necessario aumentare la posologia da 4 o 5 g fino a 20 g al giorno per os. Perch leffetto sia massimo, sono necessarie dosi di 30-32 g al giorno. La dose abituale per un bambino di 10-20 g al giorno. I granuli contenenti le resine leganti gli acidi biliari sono mescolate con succo di frutta o acqua e lasciate idratare per un minuto.

Tossicit

Gli effetti collaterali pi comuni sono stipsi ed una sensazione di gonfiore addominale facilmente alleviabile con lingestione di fibre. Le resine leganti gli acidi biliari non dovrebbero essere somministrate nei pazienti con diverticolite. A volte sono stati riportati casi di pirosi gastrica e diarrea.

Le resine leganti gli acidi biliari possono ridurre 1assorbimento di alcuni farmaci come: glicosidi digitalici, tiazidi,

warfarin,

tetraciclina,

tiroxina,

sali di ferro,

pravastatina, fluvastatina,

acido folico,

fenilbutazone,

aspirina,

acido ascorbico. Inibitori dellassorbimento intestinale degli steroli

Lezetimibe il primo rappresentante di un gruppo farmaci capace di inibire selettivamente lassorbimento intestinale dei fitosteroli e del colesterolo assunti con la dieta. Il suo effetto principale costituito dalla riduzione dei livelli di LDL.Lezetimibe assorbito e coniugato nellintestino ad un glucuronide attivo e raggiunge i livelli massimi nel sangue in 12-14 ore. E soggetto a circolazione enteroepatica e la sua emivita di 22 ore. Circa 1 80% del farmaco escreto con le feci. Non si hanno significative interazioni con warfarin o digossina.

Lezetimibe un inibitore selettivo dellassorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. Una proteina di trasporto, sembra essere il bersaglio del farmaco. Esso efficace anche in assenza di colesterolo proveniente dalla dieta perch inibisce il riassorbimento del colesterolo escreto nella bile.Leffetto sullassorbimento del colesterolo costante per un dosaggio di 5-20 mg/die. Perci, usata una dose giornaliera di 10 mg. La riduzione media di LDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria trattati con ezetimibe di circa il 18%. Esso anche efficace sinergicamente con gli inibitori della riduttasi, producendo riduzioni fino al 25% nelle LDL colesterolo.Tossicit

Lezetimibe non un substrato del citocromo P450. Vi una bassa incidenza di alterata funzione epatica reversibile, con un aumento dellincidenza quando associato ad un inibitore della riduttasi. La miosite stata riportata raramente.

Trattamento con associazione di farmaci1. Fibrati e resine leganti gli acidi biliari ( iperlipidemia famigliare)2. Inibitori della HMG-CoA riduttasi e resine leganti gli acidi biliari (ipercolesterolemia famigliare)3. Niacina e resine leganti gli acidi biliari (ipercolesterolemia famigliare)4. Niacina e inibitori della riduttasi (ipercolesterolemia famigliare)5. Inibitori della riduttasi ed ezetimibe (ipercolesterolemia famigliare)6. Inibitori della riduttasi e fibrati ( iperlipoproteinemia famigliare)7. Associazione triplice di resine leganti gli acidi biliari, niacina ed inibitori della riduttasi (iperlipidemia grave)