Farmacovigilanza

Non tutti i rischi possono essere individuati prima che il farmaco venga messo in commercio.

Né gli studi sugli animali né i trials clinici in pazienti riveleranno sempre tutti i possibili effetti collaterali di un farmaco.

Questi potranno essere noti solo quando il farmaco sarà stato somministrato ad un gran numero di pazienti e per un prolungato periodo di tempo

Il 51% dei farmaci approvati presentano gravi reazioni avverse non scoperte prima della approvazione alla commercializzazione.

Farmaci ritirati dal commercio in Gran Bretagna nel periodo 1972-1994 per effetti collaterali gravi (2).

Farmaco e anno introduzione Classe terapeutica Motivo ed anno del ritiro

Alfaxolone/alfadolone (1972) Anestetico Anafilassi (1984)

Polidexide (1974) Cardiovascolare Impurità (1979)

Perexilina (1974) Cardiovascolare Neuro/epatotossicità (1985)

Nomifensina (1976) SNC Anemia emolitica (1986)

Clomacron (1977) SNC Epatotossicità (1982)

Triazolam (1978) SNC Reazioni psichiatriche (1991)

Fenclofenac (1978) Muscolo-scheletrico Sindrome di Lyell (1984)

Feprazone (1978) Muscolo-scheletrico Tossicità multisistemica (1984)

Zomepirac (1980) Muscolo-scheletrico Anafilassi (1983)

Suprofene (1980) Muscolo-scheletrico Nefrotossicità (1986)

Benoxaprofene (1980) Muscolo-scheletrico Tossicità muscolo-sistemica (1982)

Zimeldina (1981) SNC Neurotossicità (1983)

Brotizolam (1982) SNC Carcinogeno nel roditore (1989)

Indoprofene (1982) Muscolo-scheletrico Tossocità gastrointestinale (1982)

Terodilina (1986) Urinario Aritmie (1991)

Metipranolo (1986) Occhio Uveite (1990)

Dilevalolo (1990) Cardiovascolare Epatotossicità (1990)

Remoxipride (1990) SNC Anemia aplastica (1994)

Temafloxacina (1991) Antinfettivi Tossicità multisistemica (1992)

Nebacumab (1991) Antinfettivi Mortalità (1993)

Fosequinan (1992) Cardiovascolare Mortalità (1993)

Principali cause di morte negli Stati Uniti nel 1994 (90).

Cause Numero di morti

Malattie cardiovascolari 743.460

Tumori 529.904

Stroke 150.108

Malattie polmonari 101.077

Incidenti 90.523

ADRs *76.000

Polmoniti 75.719

Diabete 53.894

*Le ADRs diventano la 4a causa di morte se si considera il limite fiduciale superiore (137.000).

ADRs: Adverse Drug Reactions

Tabella XIII. Numero di pazienti ospedalizzati per ADRs negli Stati Uniti (x 1000) (95% CI) nel 1994, basato sulla stima di ospedalizazione di 33.125.492 pazienti (67).

ADRs ADRs intraospedaliere

ADRs extra-ospedaliere ADR totali

Di tutti i tipi

3607 (2618-4596) *1547 (1033-2060) 4986 (3976-5995)

Serie 702 (635-770) 1547 (1033-2060) 2216 (1721-2711)

Fatali 63 (41-85) 43 (15-71) **106 (76-137)

*Per definizione le ADRs che causano ammissione ospedaliera sono serie, pertanto non esistono dati per ADRs non serie in questo gruppo. **Basandosi su questi dati Lazarou e coll. (67) sostengono che le ADRs sono fra la quarta e la sesta causa di morte negli Stati Uniti (Tabella XV).

• Gli studi animali hanno molte limitazioni nella loro capacità di predire la tossicità umana

• Esempio: practololo (ß1-bloccante) per alcuni anni ampiamente impiegato in terapia.

• Il farmaco nell'uomo ha causato una sindrome definita "oculomucosocutanea" caratterizzata da dermatite, cheratocongiuntivite e peritonite sclerosante, che ha portato nel 1976 al ritiro del farmaco dal commercio.

• Questa sindrome non era mai stata osservata negli studi pre-clinici: successive indagini condotte su animali di piccola taglia (sia quelli che metabolizzano il practololo in maniera simile all'uomo, sia quelli che lo metabolizzano in maniera molto più estesa) hanno dimostrato che non esiste un modello animale in cui sia possibile osservare questa reazione

I trials clinici non sono in grado di rivelare tutte le reazioni avverse al farmaco perché:

1. numero ristretto di pazienti. Il numero di soggetti su cui viene studiato un farmaco, fra volontari sani e volontari pazienti, non supera le 5000-6000 unità. Per avere il 95% di probabilità di individuare una o più reazioni avverse, in base all'incidenza della stessa reazione avversa sono necessari spesso numeri molto elevati. Ne consegue che solo reazioni avverse con incidenza approssimativa di 1 a 1000 o maggiori possono essere individuate negli studi pre-marketing.

Numero di pazienti che sarebbero necessari per avere 95% di probabilità di individuare uno, due o tre casi di reazioni

avverse in base alle sotto-indicate incidenze di detta reazione. I numeri si riferiscono ad un evento avverso di cui non si abbia

conoscenza dell’incidenza.

Numero di pazienti che debbono essere osservati per individuare uno, due o tre casi di reazioni avverse

Reazione avversa con una

incidenza attesa di:

1 2 3

1 su 100 300 480 650

1 su 200 600 960 1300

1 su 1000 3000 4800 6500

1 su 2000 6000 9600 13000

1 su 10000

30000 48000 65000

2. breve durata della sperimentazione clinica. Per farmaci che saranno di uso cronico (es. antiepilettici, antiinfiammatori, antiipertensivi, ecc.) la sperimentazione pre-marketing non potrà mai essere condotta per il periodo di tempo (anni, tutta la vita del paziente, ecc.) in cui è prevedibile che il farmaco verrà poi utilizzato.

3. popolazione selezionata. Nell'interesse del paziente volontario, e dello sperimentatore, gli studi clinici sono condotti selezionando i pazienti sulla base di criteri di inclusione ed esclusione. Verranno pertanto volontariamente esclusi neonati, donne in gravidanza, pazienti molto anziani o con patologie complicanti o con politerapie (es. pazienti con trapianto o con ipercolesterolemia, come nel su citato caso del mibefradil), ecc.

4. indicazione ristretta. Il farmaco verrà sperimentato nell'uomo in base alla indicazione per cui è stato previsto e precedentemente studiato negli animali. L'amantadina (farmaco oggi utilizzato anche nel morbo di Parkinson) fu pensato come farmaco antivirale e gli studi pre-clinici furono ovviamente condotti allo scopo di dimostrare questa attività. Pertanto in tali studi furono volutamente esclusi i pazienti con morbo di Parkinson.

5. ambiente della sperimentazione. La maggior parte degli studi clinici viene condotta in strutture ospedaliere, spesso molto prestigiose, dove i pazienti sono sottoposti a regimi dietetici e comportamentali strettamente controllati ed il paziente non è libero di gestire le proprie abitudini (alimentari, voluttuarie, ecc.) secondo una propria scelta.

numero di pazientinumero di pazienti

duratadurata

popolazionepopolazione

problema clinico problema clinico

indicazioniindicazioni

numero di farmacinumero di farmaci

dosedose

profilo d’usoprofilo d’uso

assistenza assistenza pazientepaziente

follow-upfollow-up

RCTsRCTs

101022 -10 -1033

breve terminebreve termine

gruppi a rischio gruppi a rischio esclusiesclusi

ben definitoben definito

precise e limitateprecise e limitate

1 o pochi1 o pochi

costantecostante

continuocontinuo

precisa e rigorosaprecisa e rigorosa

eventi ben raccoltieventi ben raccolti

Normale praticaNormale praticaclinicaclinica

fino a 10fino a 1066

lunga duratalunga durata

potenzialmente la potenzialmente la popolazione generalepopolazione generale

spesso poco definitospesso poco definito

allargateallargate

a volte moltia volte molti

spesso variabilespesso variabile

intermittenteintermittente

variabilevariabile

meno accuratomeno accurato

Differenza tra studi clinici controllati (RCTs) e normale pratica clinica

Negli studi clinici la sicurezza (safety) dei farmaci non è spesso sufficientemente controllata e riportata.

Risultati dall’analisi di 192 trials

•Clinical adverse events• Adequate reporting• Partially adequate reporting• Inadequate reporting

•Laboratory-defined toxicity• Adequate reporting• Partially adequate reporting• Inadequate reporting

•Discontinuations due to toxicity• Number per arm not given• Reasons per arm not given

No. (%)No. (%)

7575 (39)(39)2222 (11)(11)9595 (50)(50)

5656 (29)(29)1515 (8)(8)

121121 (63)(63)

4949 (25)(25)104104 (54)(54)

J.P. Ioannidis, J.L. Lau JAMA 24/31, 2001

“The absolute space allocated to safety information was limited (median 0.3 page, interquartile range 0.1-0.7 page). Overall the space given to safety information was the same as or less than the space given for the names of Authors and their affiliations”

P/ 1P/ 1

FARMACOVIGILANZAFARMACOVIGILANZA

I nsieme delle attività che vengono Insieme delle attività che vengono

intraprese allo scopo di garantire intraprese allo scopo di garantire

un utilizzo appropriato e sicuro dei un utilizzo appropriato e sicuro dei

farmacifarmaci

La farmacovigilanza ha 4 obiettivi principali:

1. riconoscere, il più rapidamente possibile, nuove ADRs

2. migliorare ed allargare le informazioni su ADRs sospette o già note

3. valutare i vantaggi di un farmaco su altri o su altri tipi di terapia

4. comunicare l'informazione in modo da migliorare la pratica terapeutica.

Il principale obiettivo della farmacovigilanza, riconoscendo il più precocemente possibile nuove ADRs, è quello di fornire un precoce segnale d’allarme :a) generazione di una ipotesi;b) rafforzamento dell'ipotesi e valutazione preliminare dei dati disponibili;c) verifica, valutazione e spiegazione del segnale

Decisioni normative (ritiro, limitazioni e precauzioni d’uso)

Ciclo di vita di un medicinale

Clinical Clinical trialstrials

Pratica Pratica clinicaclinica

Immissione in Immissione in commerciocommercio

Sicurezza clinicaSicurezza clinica

SorveglianzaSorveglianza

PreclinicaPreclinica

PassivaPassiva

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza• IdentificazioneIdentificazione• Segnali di allarmeSegnali di allarme

Strumenti:Strumenti:• Segnalazioni Segnalazioni

spontaneespontanee• LetteraturaLetteratura• Valutazione di serie Valutazione di serie

di casidi casi

AttivaAttiva

FarmacoepidemiologiaFarmacoepidemiologia•Verifica/confermaVerifica/conferma•Quantificazione dei rischiQuantificazione dei rischi

Strumenti:Strumenti:

•Studi descrittiviStudi descrittivi

•Studi analiticiStudi analitici

GESTIONEGESTIONEORGANIZZAZIONEORGANIZZAZIONE

INTEGRAZIONEINTEGRAZIONE

Letteratura scientificaLetteratura scientifica PSURPSUR

Segnalazioni spontaneeSegnalazioni spontanee

Uso nella popolazioneUso nella popolazioneSistemi di FV altri PaesiSistemi di FV altri Paesi

Studi ad hocStudi ad hoc

Autorità europeeAutorità europee

CUFCUF

VALUTAZIONEVALUTAZIONE

INTERVENTI REGOLATORIINTERVENTI REGOLATORI

COMUNICAZIONECOMUNICAZIONE

ProblematicheProblematicheemergentiemergenti

P/P/ 33

EVENTO AVVERSOEVENTO AVVERSO

Qualsiasi Qualsiasi episodioepisodio sfavorevolesfavorevole di natura di natura

medica che si verifichi in un paziente al medica che si verifichi in un paziente al

quale sia stato somministrato un prodotto quale sia stato somministrato un prodotto

farmaceutico e che farmaceutico e che non deve avere non deve avere

necessariamente una relazione causale necessariamente una relazione causale

con tale trattamentocon tale trattamento

P/ 4P/ 4

REAZIONE AVVERSA DA FARMACIREAZIONE AVVERSA DA FARMACI(WHO, 1970)(WHO, 1970)

Reazione indesiderata e dannosa Reazione indesiderata e dannosa

che si verifica in risposta ad un che si verifica in risposta ad un

farmaco somministrato a dosaggi farmaco somministrato a dosaggi

normali per la profilassi, la diagnosi normali per la profilassi, la diagnosi

o la terapia di una malattia o per la o la terapia di una malattia o per la

modificazione di una funzione modificazione di una funzione

fisiologicafisiologica

CRITICHE ALLA DEFINIZIONE “CLASSICA” DI REAZIONE AVVERSA

• il termine “dannosa” è troppo vago, e rischia di includere anche reazioni decisamente minori.

• le ADRs dovute ad “errori” di trattamento non sono espressamente considerate

• le potenziali reazioni avverse da contaminanti (ad es. in preparazioni erboristiche) o da eccipienti non sono incluse nella dizione “ADRs”

PROPOSTA DI EDWARDS e ARONSON (2000)

• “An appreciably harmful or unpleasant reaction, resulting from an intervention related to the use of a medicinal product, which predicts hazard from future administration and warrants prevention or specific treatment, or alteration of dosage regimen, or withdrawl of the product”.

P/ 7P/ 7

POSSIBI LI CLASSIFICAZIONI POSSIBI LI CLASSIFICAZIONI DELLE REAZIONI AVVERSEDELLE REAZIONI AVVERSE

Per tipo Per tipo

Per gravitàPer gravità

Per nesso di causalitàPer nesso di causalità

P/P/ 88

CLASSIFICAZI ONE PER TI POCLASSIFICAZI ONE PER TI PO

AA (dose(dose--dipendenti)dipendenti) -- Relativamente frequentiRelativamente frequenti(Effetti collaterali)(Effetti collaterali) -- Correlate al meccanismo d‘azione Correlate al meccanismo d‘azione

del farmacodel farmaco-- PrevedibiliPrevedibili-- Bassa mortalitàBassa mortalità

EsEs: ipotensione da : ipotensione da antiipertensiviantiipertensivi; midriasi da ; midriasi da anticolinergici anticolinergici ecc.ecc.

BB (non dose(non dose--dipendenti)dipendenti) -- RareRare-- Non correlate al meccanismo Non correlate al meccanismo

d’azioned’azione-- I mprevedibiliI mprevedibili-- Elevata mortalitàElevata mortalità

EsEs: ipersensibilità alla penicillina; : ipersensibilità alla penicillina; epatotossicità epatotossicità da da alotano alotano ecc.ecc.

CC (dose(dose-- e tempoe tempo--dipendenti)dipendenti) -- RareRare-- Legate al trattamento ripetutoLegate al trattamento ripetuto

EsEs: : soppresionesoppresione dell’asse ipotalamodell’asse ipotalamo--ipofisiipofisi--surrene da surrene da corticosteroidicorticosteroidi

P/P/ 99

CLASSI FI CAZI ONE PER TI POCLASSI FI CAZI ONE PER TI PO

DD (ritardate)(ritardate) -- RareRare-- Generalmente doseGeneralmente dose--dipendentidipendenti-- Si manifestano diverso tempo dopo Si manifestano diverso tempo dopo

l’usol’usoEsEs: discinesia tardiva da neurolettici, : discinesia tardiva da neurolettici, cancerogenesicancerogenesi

EE (da sospensione)(da sospensione) -- RareRare-- Si manifestano subito dopo la Si manifestano subito dopo la

sospensionesospensione

FF (da inefficacia terapeutica)(da inefficacia terapeutica) -- Relativamente frequentiRelativamente frequenti-- DoseDose--dipendentidipendenti-- Spesso causate da interazioni tra Spesso causate da interazioni tra

farmacifarmaci

EsEs: sindrome da sospensione da oppiacei, : sindrome da sospensione da oppiacei, ischemia miocardicaischemia miocardica da da sospensione di sospensione di --bloccantibloccanti

EsEs: ridotta efficacia di contraccettivi orali usati in associazion: ridotta efficacia di contraccettivi orali usati in associazione ad e ad induttori enzimatici. Lotti inefficaci. Generici.induttori enzimatici. Lotti inefficaci. Generici.

Tabella II. Reazioni avverse di tipo A: Caratteristiche, difficoltà di identificazione e metodologie appropriate per identificarle e differenziarle.

Caratteristiche Difficoltà di identificazione Metodologie per l’identificazione

Relativamente frequente (> 1/100)

Può sembrare coincidente (es. nausea, vertigine)

Trials clinici (fase III e IV)

Dose-dipendente e connessa alla azione farmacologica

E’ rara a dosi basse o moderate Studi di follow up

Può esistere, o mancare, una relazione temporale

Manca di una appropriata relazione temporale

Monitoraggio di eventi di prescrizione

Può, o non, avere carattere di specificità

Occorre in situazioni particolari (escluse nei trials)

Rapporti aneddotici o spontanei

Può, o non, essere seria Può essere dovuta ad interazioni Studi sperimentali (es. sugli animali)

Può essere studiata sperimentalmente

Ha un meccanismo non chiarito

Può essere prevedibile Gli studi sperimentali possono essere difficoltosi (es. cefalea negli animali)

Insorge quando il farmaco è assunto in politerapia

Tabella III. Reazioni avverse di tipo B: Caratteristiche, difficoltà di identificazione e metodologie appropriate per identificarle e differenziarle.

Caratteristiche Difficoltà di identificazione Metodologie per l’identificazione

Poco frequente (spesso < 1/1000) e con una frequenza di fondo bassa

La reazione è rara o molto rara Segnalazione spontanea

Esistono fattori (spesso ancora ignoti) di predisposizione

La reazione è inaspettata e/o imprevedibile

Monitoraggio di eventi di prescrizione

Meccanismo patogenetico spesso ignoto

Non esiste una appropriata relazione con la dose

Studi caso-controllo e sorveglianza caso controllo

Esiste una indicativa relazione temporale

Spesso manca di un test diagnostico

Cartelle cliniche

E’ specifica per il farmaco Può non essere riproducibile sperimentalmente

Grandi banche dati di morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage

E’ spesso seria, ma reversibile

Insorge quando il farmaco è assunto in politerapia

Tabella IV. Reazioni avverse di tipo C: Caratteristiche, difficoltà di identificazione e metodologie appropriate per identificarle e differenziarle.

Caratteristiche Difficoltà di identificazione Modalità di identificazione

Aumentata frequenza di malattia "spontanea". La frazione indotta dal farmaco può essere piccola

Inaspettata, imprevedibile Studi caso-controllo

Spesso con una frequenza di fondo (relativamente) elevata

Studi di follow up per lungo periodo

Meccanismo incerto Può non essere riproducibile spontaneamente

Grandi banche dati di morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage

Avviene dopo intervalli di tempo casuali o dopo un lungo periodo di induzione

Fattori causali multipli Monitoraggio di eventi di prescrizione per lungo periodo

Ha spesso caratteristiche di specificità

Storia farmacologica multipla ed incompleta

E’ spesso grave e persistente Assenza di confronti adeguati (pazienti non trattati)

Elevato potenziale di confusione

P/ 10P/ 10

REAZIONE AVVERSA GRAVEREAZIONE AVVERSA GRAVE

è mortaleè mortale

mette il paziente in pericolo di vitamette il paziente in pericolo di vita

causa o prolunga l’ospedalizzazionecausa o prolunga l’ospedalizzazione

determina determina disabilitàdisabilità permanentepermanente

provoca danni al prodotto del concepimentoprovoca danni al prodotto del concepimento

P/ 11P/ 11

I n relazione al nesso di causalità, una I n relazione al nesso di causalità, una reazione avversa viene classificata reazione avversa viene classificata come:come:

CertaCerta

ProbabileProbabile

PossibilePossibile

ImprobabileImprobabile

SconosciutaSconosciuta

(non classificata o non classificabile)(non classificata o non classificabile)

Come stabilire se l’evento Come stabilire se l’evento osservato è stato causato osservato è stato causato

effettivamente dal farmaco?effettivamente dal farmaco?

I procedimenti utilizzabili per stabilire il I procedimenti utilizzabili per stabilire il nesso di causalità tra farmaco ed evento nesso di causalità tra farmaco ed evento sono diversi:sono diversi:

-- giudizio clinicogiudizio clinico

-- utilizzo di linee-guida per patologiautilizzo di linee-guida per patologia

-- applicazione di una serie di criteri di tipoapplicazione di una serie di criteri di tipo““farmacologico”farmacologico”

-- utilizzo di alberi decisionali o di algoritmiutilizzo di alberi decisionali o di algoritmiformaliformali

P/ 15P/ 15

CRITERI DI KARCHCRITERI DI KARCH

(1) Reazione avversa già nota

(2) I ntervallo temporale ragionevole

(3) Scomparsa della reazione avversa in seguito a sospensione o a riduzione di dosaggio del farmaco

(4) Nessuna possibile spiegazione alternativa

(5) Ricomparsa dei sintomi alla risomministrazione, oppure dimostrazione di livelli tossici del farmaco o di anomalie metaboliche farmaco-indotte

Valutazione della relazione causale:Valutazione della relazione causale:Certa = tutti i criteri soddisfatti

Probabile = soddisfatti i criteri (1), (2), (3) e (4)

Possibile = soddisfatti i criteri (1), (2), (3)

Improbabile/ sconosciuta = mancanza di informazioni essenziali, o sequenza temporale atipica, o esistenza di altre cause più probabili

ALGORITMO DI NARANJO.

SI NO NON SO

1. Ci sono rapporti precedenti conclusivi su questa reazione?

+1 0 0

2. L’evento è comparso dopo la somministrazione del farmaco?

+2 -1 0

3. La reazione è migliorata alla sospensione del farmaco?

+1 0 0

4. La reazione è ricomparsa alla risomministrazione del farmaco?

+2 -1 0

5. Ci sono cause alternative? -1 +2 0

6. La reazione è ricomparsa dopo somministrazione di un placebo?

-1 +1 0

7. Sono state rinvenute concentrazioni tossiche del farmaco nell’organismo?

+1 0 0

8. La gravità della reazione era dose-dipendente?

+1 0 0

9. Il paziente aveva già presentato una reazione di questo tipo ad un farmaco uguale o simile?

+1 0 0

10. L’evento avverso era stato confermato da elementi oggettivi?

+1 0 0

<= 0 DUBBIA

1-4 POSSIBILE

5-8 PROBABILE

NTERPRETAZIONE:

>= 9 CERTA

P /P / 1 61 6

A L G O R I T M O D I H U T C H I S O NA L G O R I T M O D I H U T C H I S O N

E L E M E N T I A F A V O R E I N C E R T I C O N T R A R I

E s p e r i e n z a p r e c e d e n t e + 1 0 - 1

C a u s e a l t e r n a t i v e + 2 0 - 1

F a t t o r e t e m p o r a l e + 1 0 - 2

L i v e l l i d i f a r m a c o + 1 0 - 1

D e c h a l l e n g e + 1 0 - 1

R e c h a l l e n g e + 1 0 - 1

T o t a l e + 7 0 - 7

V a l u t a z i o n e d e l l a p r o b a b i l i t à d i a s s o c i a z i o n e c a u s a l e c o n i l f a r m a c o i n s o s p e t t e r e a z i o n i a v v e r s e

I n t e r p r e t a z i o n e : < 0 = i m p r o b a b i l e

0 - 3 = p o s s i b i l e

4 , 5 = p r o b a b i l e

6 , 7 = c e r t a

Qualunque metodo si scelga, gli Qualunque metodo si scelga, gli elementi fondamentali da prendere in elementi fondamentali da prendere in considerazione sono i seguenti:considerazione sono i seguenti:

-- intervallo temporaleintervallo temporale

-- presenza di cause alternativepresenza di cause alternative

-- risposta alla sospensione (risposta alla sospensione (dechallengedechallenge))

-- risposta alla risomministrazione (risposta alla risomministrazione (rechallengerechallenge))

Tabella IX. Validazione delle segnalazioni (14).

Valutazione caso per caso delle singole segnalazioni

Rilevanza della segnalazione:

ADR ignota ADR seria reazione avversa da nuovo farmaco frequenza elevata di segnalazione importanza a fini scientifici ed educativi

Qualità della segnalazione

completezza del dato (co-medicazione ed outcome) evento avverso con follow-up

Codificazione della segnalazione, per quel che riguarda:

classificazione dell’evento (secondo i termini WHO-ART*) farmaco sospettato (secondo la classificazione ATC**)

Valutazione della imputabilità (probabilità del rapporto di causalità)

Valutazione delle segnalazioni aggregate e interpretazione dei dati

Studio sistematico ed interpretazione di tutte le segnalazioni concernenti lo stessa ADR per:

valutare il segnale di allarme prendere misure regolatorie pubblicare l’informazione

* WHO-ART = World Health Organization Adverse Reactions Terminology ** ATC = Anatomical Therapeutic Chemical Classification.

REAZIONE AVVERSAREAZIONE AVVERSA

GENERAZIONE DI UN GENERAZIONE DI UN SEGNALESEGNALE

APPROFONDIMENTO APPROFONDIMENTO FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO

STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI

CONFERMA DELL’IPOTESICONFERMA DELL’IPOTESI

IDENTIFICAZIONE DI EVENTUALI IDENTIFICAZIONE DI EVENTUALI FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIO

segnale d’allarme : generazione di una ipotesi “il farmaco è legato ad un determinato effetto avverso”

rafforzamento dell'ipotesi (altre segnalazioni, altre informazioni sul farmaco) e valutazione preliminare dei dati

disponibili verifica e valutazione (e spiegazione) del segnale

Decisioni normative (ritiro, limitazioni e precauzioni d’uso)

VALUTAZIONE DELLA POSSIBILITÀ DI VALUTAZIONE DELLA POSSIBILITÀ DI CONTROLLARE IL RISCHIOCONTROLLARE IL RISCHIO

RIVALUTAZIONE DELRIVALUTAZIONE DELRAPPORTO RISCHIO/BENEFICIORAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO

(ANCHE IN CONSIDERAZIONE DI POSSIBILI (ANCHE IN CONSIDERAZIONE DI POSSIBILI ALTERNATIVE TERAPEUTICHE)ALTERNATIVE TERAPEUTICHE)

FAVOREVOLEFAVOREVOLE SFAVOREVOLESFAVOREVOLE

DEAR DOCTOR LETTER DEAR DOCTOR LETTER MODIFICA POSOLOGIAMODIFICA POSOLOGIA

E/O INDICAZIONIE/O INDICAZIONI RITIRORITIROCONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI

AVVERTENZE SPECIALIAVVERTENZE SPECIALI

STRETTO MONITORAGGIOSTRETTO MONITORAGGIO

EventoEvento

aa 11

aa22

aaaa11

bbaa11

aa

bb

riconosciutoriconosciuto

non riconosciutonon riconosciuto

sospettosospetto

non attribuitonon attribuito

segnalatosegnalato

non segnalatonon segnalato

RICONOSCIMENTORICONOSCIMENTO ATTRIBUZIONEATTRIBUZIONE SEGNALAZIONESEGNALAZIONE

a + b = incidenza veraa + b = incidenza vera

aaaa11 = a -= a - aa22 bbaa11-- = reports spontanei= reports spontanei

Diagramma di flusso delle segnalazioni

spontanee

Le Segnalazioni Spontanee

Fattori che influenzano il reporting, a parità di altre condizioni (atteggiamento/sensibilità dei medici, organizzazione del sistema, ecc. ecc.):

Elementi necessari per una valutazione:

la rilevanza e la gravità degli eventila rilevanza e la gravità degli eventi la novità dell’evento come ADRla novità dell’evento come ADR la novità del farmacola novità del farmaco

il rischio (incidenza) di base dell’evento nella il rischio (incidenza) di base dell’evento nella popolazionepopolazione

il numero di pazienti trattati in termini di il numero di pazienti trattati in termini di mesi/persona mesi/persona

l numero di casi segnalati in un intervallo l numero di casi segnalati in un intervallo temporaletemporale

Quale livello ottimale di segnalazioni?

• 300 segnalazioni anno/milione di abitanti;• 30% di natura grave e provenienti da almeno il

10% dei medici. • In queste condizioni la comunità può essere

ragionevolmente sicura che ADR importanti siano identificate in un tempo ragionevolmente breve.

• In Italia 120 segnalazioni anno/milione di abitanti

Decreto Legislativo 8 aprile 2003, n. 95

"Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali"

Art. 1.

Art. 2. - 1. Il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo alla Direzione generale per la valutazione dei medicinali e per la farmacovigilanza del Ministero della salute, di seguito denominato "Direzione".2. La Direzione…:a) raccoglie e valuta informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali con particolare riguardo alle reazioni avverse, all'uso improprio, nonche' all'abuso degli stessi tenendo conto anche dei dati relativi ai consumi dei medesimi;b) promuove il processo di informatizzazione di tutti i flussi di dati necessari alla farmacovigilanza gestendo e coordinando, in particolare, la rete telematica nazionale di farmacovigilanza, che collega le strutture sanitarie, le regioni e le aziende farmaceutiche

ecc.

3. Le regioni, singolarmente o di intesa fra loro, collaborano con la Direzione nell'attivita' di farmacovigilanza, fornendo elementi di conoscenza e valutazione ad integrazione dei dati che pervengono alla Direzione ai sensi dell'articolo 4. Le regioni, inoltre provvedono, nell'ambito delle proprie competenze, alla diffusione delle informazioni al personale sanitario ed alla formazione degli operatori nel campo della farmacovigilanza. Le regioni collaborano inoltre a fornire i dati sui consumi dei medicinali mediante programmi di monitoraggio sulle prescrizioni dei farmaci a livello regionale. Le regioni si possono avvalere per la loro attivita' anche di appositi Centri di farmacovigilanza.

• «Art. 3. - 1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e' tenuto a registrare in modo dettagliato tutte le sospette reazioni avverse da farmaci osservate in Italia, nell'Unione europea o in un Paese terzo. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e' tenuto, altresi', a registrare e a notificare immediatamente, e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto notizia, qualunque sospetta reazione avversa grave da farmaci verificatasi in Italia segnalatagli da personale sanitario alla struttura sanitaria di appartenenza del segnalatore e, ove non fosse possibile identificare tale struttura, alla Direzione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e' tenuto, altresi', a registrare e a notificare immediatamente, e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto notizia, qualunque altra sospetta reazione avversa grave da farmaci di cui sia venuto a conoscenza alla Direzione. Eventuali aggiornamenti sulle segnalazioni di reazioni avverse ricevute possono essere richieste esclusivamente al Responsabile di farmacovigilanza mittente della segnalazione stessa quale il Ministero o la struttura sanitaria.

• 2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio provvede a che tutte le sospette reazioni avverse gravi ed inattese verificatesi nel territorio di un Paese terzo e segnalate da personale sanitario siano immediatamente e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto notizia, notificate alla Direzione secondo le modalita' previste dal comma 5, lettera d).3. Per i medicinali disciplinati dall'articolo 9, comma 3, del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e dall'articolo 9-bis del decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, ai quali sono state applicate le procedure di mutuo riconoscimento e per i quali l'Italia e' il Paese membro di riferimento, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio provvede inoltre a segnalare alla Direzione, secondo le modalita' ed i tempi stabiliti in accordo con essa, qualunque sospetta reazione avversa grave verificatasi nella Comunita' europea.

• 4. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali deve disporre, a titolo stabile e continuativo, di un responsabile del servizio di farmacovigilanza, in possesso della laurea in medicina e chirurgia o in farmacia, o in chimica e tecnologia farmaceutica, o in biologia o in chimica ….

Le competenze del responsabile si estendono a tutti i medicinali della cui autorizzazione all'immissione in commercio e' titolare l'azienda da cui egli dipende, anche se commercializzati da altre aziende.

5. Il responsabile del servizio di farmacovigilanza assicura:a) l'istituzione e il funzionamento di un sistema atto a garantire che le informazioni su tutte le presunte reazioni avverse comunicate al personale della società ed agli informatori medico-scientifici, siano raccolte, ordinate e accessibili in un unico luogo;b) che tutte le informazioni relative alla sicurezza dei prodotti, successive all'atto dell'autorizzazione siano portate rapidamente a conoscenza del personale sanitario anche tramite i contatti del servizio di informazione scientifica della propria azienda;c) l'elaborazione dei rapporti di cui al successivo comma 6 [PSUR], da sottoporre alle autorità competenti ..

d) la trasmissione.. per via telematica al sistema nazionale di farmacovigilanza, delle segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi e inattese verificatesi in un Paese terzo..;e) la trasmissione alla struttura sanitaria di pertinenza delle segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi o inattese avvenute sul territorio nazionale ricevute direttamente dal segnalatore e non tramite la rete nazionale di farmacovigilanza;f) la trasmissione, in maniera rapida ed esauriente, ad ogni richiesta della Direzione, di informazioni supplementari ai fini della valutazione dei rischi di un medicinale, comprese le informazioni riguardanti i volumi di vendita dello stesso.

6. …E' fatto obbligo al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di presentare alle autorità competenti le informazioni sulle sospette reazioni avverse in forma di rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza o immediatamente su richiesta, oppure ad intervalli regolari come da schema seguente: ogni sei mesi per i primi due anni dalla data di rilascio della prima autorizzazione internazionale e successivamente ogni anno per i successivi due anni e in coincidenza del primo rinnovo dell'autorizzazione. In seguito tali rapporti periodici devono essere presentati ogni cinque anni congiuntamente alla domanda di rinnovo dell'autorizzazione. Essi devono contenere una valutazione scientifica dei benefici e dei rischi del medicinale in questione…..I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza - PSUR - sono presentati secondo la scadenza prevista, sulla base delle modalita' stabilite dalla Direzione.

7. Le Aziende titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio comunicano al Ministero della salute, ufficio di farmacovigilanza, qualsiasi iniziativa adottata da altri competenti organismi sui propri prodotti per motivi di sicurezza, prima che tali interventi siano resi di dominio pubblico.8. E' fatto obbligo al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di diffondere ai medici prescrittori le note informative e gli aggiornamenti sulla sicurezza dei farmaci, secondo indicazioni, tempi e modalità stabilite dalla Direzione, ogni qualvolta emergano nuove informazioni relative al profilo di tollerabilità del prodotto.9. Le aziende titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio di farmaci sono tenute a trasmettere trimestralmente per via informatica i dati di vendita delle specialita' medicinali utilizzando la procedura prevista dal decreto dirigenziale in data 24 maggio 2002 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 132 del 7 giugno 2002.

• Art. 4. - 1. Le strutture sanitarie - Aziende unita' sanitarie locali, Aziende ospedaliere, Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico - devono nominare un responsabile di farmacovigilanza della struttura che provvede a registrarsi alla rete nazionale di farmacovigilanza al fine dell'abilitazione necessaria per la gestione delle segnalazioni. Le strutture sanitarie private, al fine di assolvere ai compiti di farmacovigilanza, fanno riferimento al responsabile di farmacovigilanza della Azienda unita' sanitaria locale competente per territorio.2. I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nell'ambito della propria attivita'. Vanno comunque segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non gravi, attese ed inattese da tutti i vaccini e da farmaci posti sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della salute.

Per ulteriori informazioni sulla farmacovigilanza:

• http://www.farmacovigilanza.org/