Informe de Caso Clnico N5:

Fibrosis Qustica: el mal de los besos salados.

Alumnos: Beln Cornejo Arriagada, Melissa Mellado Prez, Diego Ortega Mondaca, Esteban Parra Valencia. Curso: Segundo Medicina Asignatura: Bioqumica II Docentes: Reginald del Pozo PhD., Valeska Ormazabal,

Mirna Muoz, Tutor: Valeska Ormazabal. Fecha: Jueves 4 de Julio 2013

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Tabla de Contenido

1. Introduccin .............................................................................................................................................3

2. Objetivos Generales y Especficos ...........................................................................................................4

3. Caso Clnico N5 .......................................................................................................................................5

4. Epidemiologa Mundial y Realidad Nacional de la Fibrosis Qustica .......................................................6

5. Etiogenia de la Fibrosis Qustica ..............................................................................................................7

6. Fisiologa y Fisiopatolgica del Canal CFTR .............................................................................................8

7. Signos & Sntomas Generales ................................................................................................................11

8. Diagnosticando la Fibrosis Qustica .......................................................................................................12

Test del sudor.........................................................................................................................................12

Estudio Gentico de la Fibrosis Qustica ................................................................................................13

Elastasa fecal a partir del recin nacido .................................................................................................14

Tamizaje (Screening) neonatal ...........................................................................................................14

9. Tratamiento/Medidas paliativas en la Fibrosis Qustica ........................................................................15

10. Pronstico de la Fibrosis Qustica ........................................................................................................16

11. Actualizacin sobre Fibrosis Qustica ...................................................................................................17

12. Discusin del caso clnico .....................................................................................................................19

13. Conclusiones Finales ............................................................................................................................21

14. Referencias Bibliogrficas ....................................................................................................................23

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1. Introduccin

Ay, de aquel nio que al ser besado en la frente sabe salado.

l est embrujado y pronto debe morir.

(Frase del folklore irlands del siglo XV)

La Fibrosis Qustica (FQ) o Mucoviscidosis es la ms importante de las enfermedades genticas

peditricas. Es muy frecuente y a menudo mortal en la niez y al principio de la vida adulta. (Davis,

1991). Escritos de 1595 ya hacan referencia a esta patologa. El famoso profesor de anatoma y botnica

de Leiden, Holanda, Peter Pauw realiz la autopsia de una nia de 11 aos que estaba muy delgada

debido a una fiebre hctica (sptica). En el informe, el doctor anot: "... se supona que la nia estaba

hechizada ... la nia estaba muy flaca ... el pncreas estaba abultado, cirroso y color blanco brillante...".

(Astudillo, Historia de la fibrosis qustica).

Un sntoma caracterstico de esta enfermedad es el sabor salado de la piel, se le llama la

enfermedad del beso salado porque la sudoracin tiene un exceso de sal. (Soro, 2012)

Fundamentalmente, se trata de un trastorno generalizado del transporte epitelial que afecta la

secrecin de las glndulas exocrinas as como al revestimiento epitelial y reproductor. La secrecin de un

moco con una viscosidad anormal provoca la obstruccin de los conductos orgnicos, responsable de la

mayora de las caractersticas clnicas de esta enfermedad, como las infecciones respiratorias

recurrentes, que conducen a una neumopata crnica secundaria; la insuficiencia pancretica, la

esteatorrea, la mal nutricin, la cirrosis heptica, la obstruccin intestinal y la infertilidad masculina.

Estas manifestaciones pueden aparecer en cualquier momento de la vida desde antes del nacimiento

hasta mucho despus en la niez o incluso la adolescencia (Robbins, 2003).

El presente informe tiene como fin dar a conocer esta importante patologa peditrica,

consignando principios moleculares, bioqumicos y clnicos importantes en el diagnostico oportuno de

esta enfermedad gentica, y junto con esto actualizar sobre las diferentes terapias correctivas y

paliativas desarrolladas en los ltimos aos.

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2. Objetivos Generales y Especficos

Dar a conocer la tasa de incidencia de esta patologa a nivel mundial y nacional.

Dar a entender los principios moleculares, bioqumicos y anatopatolgicos que se desarrollan en

la Fibrosis Qustica.

Dar a conocer las manifestaciones clnicas secundarias a la alteracin ms frecuentes en la

Fibrosis Qustica, junto con explicar el mecanismo por el cual se producen.

Informar sobre actualizaciones considerables en torno a la Fibrosis Qustica.

Destacar la importancia del laboratorio clnico en el diagnostico oportuno en Fibrosis Qustica.

A partir de un caso clnico, aplicar los fundamentos antes nombrados y poner en evidencia que

la calidad de vida y la sobrevida de pacientes con fibrosis qustica guarda relacin con el

diagnostico oportuno de la patologa.

A continuacin presentamos el caso de un nio de 8 aos de edad, con antecedente de

reiteradas hospitalizaciones por causa respiratoria, desde el mes de vida, el cual recibi un diagnstico

tardo de Fibrosis Qustica, a pesar de que la sospecha de que padeca la enfermedad se mantuvo por

ms de cuatro aos.

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3. Caso Clnico N5

..."Escolar de ocho aos de edad el cual

inici su padecimiento al nacer, ya que present

ileo-meconial, y que a los tres meses curs con

gastroenteritis, deshidratacin, cuadro de

bronconeumona, por lo que permaneci diez

das hospitalizado.

A los siete meses presenta otro cuadro de

bronconeumona, por lo que ingresa nuevamente

al servicio de urgencias. La madre refiere que ha

notado desde hace algunos meses que al besar al

nio este "sabe mucho a sal", motivo por el cual se

realizan determinaciones de cloro en el sudor, con resultados no

concluyentes. Se da de alta del servicio de urgencia por presentar

mejora.

A los tres aos siguientes presenta un cuadro de dos

semanas de evolucin, caracterizado por aumento de tos y

expectoracin mucosa, compromiso del estado general y palidez,

por lo que acude al servicio de urgencias del hospital Padre

Hurtado, pesquisndose al examen fsico: taquicardia, polipnea,

fiebre de 39C y saturacin de 91% con oxigeno ambiental.

Presenta signos de hipoxia crnica, como hipocratismo digital. Al

examen fsico pulmonar, se encuentran crepitaciones en el lbulo

superior derecho. Se realiza una tomografa axial computada - TAC

- (Figura 1) y dos test de sudor, los cuales resultan positivos, con

valores de 124 mEq Na mmol/L y 123 mEq Cl mmol/L (valor normal

< 60 mEq mmol/L). Para evaluar el compromiso sistmico de la

enfermedad, se realizan exmenes de hematologa general,

diagnosticndose anemia normoctica normocrmica con

hemoglobina de 12,3 g/dL. El laboratorio heptico se encuentra sin alteraciones. Mediante el examen

fsico y las alteraciones en la TAC (Figura 1), se evidencia dao pulmonar crnico. A travs de una

ecografa abdominal (Figura 2), se aprecia un clculo de 12mm de dimetro en la vescula, la cual se

encuentra distendida, los niveles de fosfatasa alcalina son de 285 U/L, por lo que se diagnostica

colelitiasis. Adems se pesquisa insuficiencia pancretica exocrina..."

Figura 1: Tomografa axial computada de trax: TAC de trax en que se evidencian signos de neumopata crnica bila-teral, mltiples bronquiectasias, algunas con contenido en su interior compatibles con tapones mucosos, se observan adems, imgenes en patrn de mosaico.

Figura 2: Ecotomografa abdominal: Ecotomografa abdominal que muestra vescula de paredes finas, parcialmente distendida, con clculo mvil de 12 mm de dimetro.

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4. Epidemiologa Mundial y Realidad Nacional de la Fibrosis Qustica

La Fibrosis Qustica es la enfermedad gentica mortal ms frecuente que afecta a la poblacin

blanca. Es rara entre los asiticos y la raza negra (Robbins,

2003). Su herencia es autosmica recesiva (Astudillo, Fibrosis

qustica en Chile, 2010). Los homocigotos expresan el

sndrome completo, en cambio, los heterocigotos no tienen

sntomas clnicos reconocibles. Este patrn de herencia

implica que una pareja de portadores tiene una probabilidad

de 25% de tener un hijo con Fibrosis Qustica en cada

embarazo - Figura 3. (Unidad de Salud Respiratoria, 2012)

(Robbins, 2003)

Un Estudio que data del 2002 demuestra que la

incidencia es esta patologa vara entre los distintos grupos

raciales, desde 1/3.000 recin nacido vivos (RNV) en

caucsicos, 1/8.000-9.000 RNV en hispanos, 1/15.300 en

personas de origen africano, hasta 1/32.000 en los de origen

asitico, lo que es paralelo con una prevalencia de portadores

(heterocigotos) de 1/29, 1/46, 1/62 y 1/90, respectivamente

(Wilson et al, 2002).

En relacin a la prevalencia en Chile, una publicacin de 2001, calcul una incidencia nacional de

Fibrosis Qustica cercana a 1/4.000 RNV, (Snchez I, 2001) cifra que fue seguramente sobreestimada,

siendo lo ms probable que la real incidencia en nuestro pas oscile alrededor de 1/8.000-10.000 RNV,

cifra ms acorde con nuestra mezcla racial, y que significara en Chile unos 30 pacientes nuevos cada ao

(Unidad de Salud Respiratoria, 2012) (Ministerio de Salud, Gua Clnica: Fibrosis Qustica, 2007).

Se han identificado al menos 1300 mutaciones asociadas a Fibrosis Qustica (Minasian,

McCullagh, & Bush, 2005). La ms frecuente es la mutacin F508, llegando a ser 29,2% en Chile

(Morales-Machin, 2004) (Rios J, 1994)

Figura 3: Herencia mendeliana autosmica recesiva: Dos mutaciones de lnea germinal (una de cada uno de los padres) para desarrollar la enfermedad; igualmente transmitida por hombres y mujeres.

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5. Etiogenia de la Fibrosis Qustica

Un grupo de investigadores liderados por

Lap-CheeTsui y John R. Riordan, del Hospital for

Sick Children, en Toronto, y por Francis S Collins, de

la Universidad de Michigan, identificaron el gen

responsable de la fibrosis qustica. A la protena

codificada por este gen y relacionada con el

gradiente del cloro la denominaron cystic fibrosis

transmembrane conductance regulator o CFTR

(Figura 4). Esta se localiza en el cromosoma 7 -q 31-

32-. (Girn-Moreno RM, 2005). Adems este canal

guarda relacin con el transporte de HCO3- a nivel

epitelial en algunos rganos. (Boucher, 2009) La

ausencia o defecto funcional de la protena produce

efectos en la hidratacin de conductos epiteliales, y

tambin predispone a mayor adherencia

bacteriana. (Lay-Son, 2005)

El resultado final de todas las mutaciones

detectadas que alteran la funcin de CFTR es el

mismo: la imposibilidad de transportar cloruro.

(Moreno Chacn, 2013)

La alteracin ms frecuente en el gen de la fibrosis qustica es la delecin de los tres nucletidos

que codifican la fenilalanina en la posicin de aminocido 508 (F508). La mutacin F508 da lugar a

una alteracin en el procesamiento de la protena desde el retculo endoplsmico hasta el aparato de

Golgi; la protena no queda completamente plegada y glicosilada por lo que es degradada antes de

alcanzar la superficie celular. (Robbins, 2003).

Figura 4: Representacin grfica de la protena CFTR en la membrana celular.

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6. Fisiologa y Fisiopatolgica del Canal CFTR

Normalmente el cloro es transportado a travs de la membrana plasmtica por canales de cloro,

la protena denominada CFTR. Esta se expresa en la porcin luminal de las membranas de epitelios

secretores y de absorcin, y cumple un rol predominante en la secrecin de electrolitos activada por

AMPc y calcio (Ca2+) intracelular (Salcedo & Garca, 1998).

Cualquiera que sea la mutacin en el gen CFTR, cada paciente muestra las siguientes

anormalidades en distintos grados:

a) Concentracin anormal de los iones en las secreciones de las glndulas serosas, manifestada por

aumento en la concentracin de cloro y sodio en el sudor.

b) Incremento en la viscosidad de las secreciones de las glndulas secretoras de moco, asociado

con obstruccin y prdida secundaria de la funcin glandular.

c) Aumento en la susceptibilidad a la colonizacin endobronquial crnica por grupos especficos de

bacterias (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa,

Burkholderia cepacia).

Esto explica la historia natural de la enfermedad en las glndulas sudorparas, el aparato

respiratorio, el pncreas, el aparato genital masculino y el sistema hepatobiliar. (Moreno Chacn, 2013)

Los epitelios alterados por la Fibrosis Qustica muestran funciones diferentes en su estado

natural; es decir, en condiciones normales, algunos absorben volumen (vas respiratorias y epitelio

intestinal), otros absorben sal pero no volumen (conductos sudorparos), y otros secretan volumen

(intestino proximal y pncreas). dado este conjunto diverso de

actividades naturales, no debe sorprender que la Fibrosis

Qustica produzca efectos muy diferentes sobre los patrones de

transporte de los electrolitos y el agua. no obstante, el concepto

unificado es que todos los tejidos afectados presentan una

funcin anmala del transporte inico. (Boucher, 2009)

Uno de los sistemas ms afectados en la Fibrosis Qustica

es el sistema respiratorio. Los epitelios respiratorios de los

pacientes Fibrosis Qustica muestran anormalidades tanto en la

absorcin activa de sodio, como en la secrecin activa de cloro.

La expulsin de moco es principal mecanismo de defensa innato

de las vas respiratorias contra la infeccin por las bacterias

inhaladas. Las vas respiratorias modifican su absorcin activa de

Figura 5: Representacin grafica de un bronquiolo tpico en la Fibrosis Qustica. En la luz de la vas respiratorias se puede encontrar gran cantidad de secrecin mucosa densa.

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sodio y secrecin de cloro para ajustar el volumen de liquido, es decir, la hidratacin de la superficie

respiratoria para la expulsin eficiente de moco. La hiptesis central de la fisiopatologa de las vas

respiratorias de los pacientes Fibrosis

Qustica postula que la regulacin

defectuosa de la absorcin de sodio y la

imposibilidad para secretar cloruro por

medio de la CFTR reducen el volumen del

liquido en la superficie respiratoria, es decir,

se deshidratan. Tanto el moco espeso, como

la falta de liquido periciliar desencadenan la

adherencia del moco a la superficie de las

vas respiratorias, lo que provoca la

imposibilidad de despejar las vas

respiratorias por medio de mecanismos

ciliares y la tos. (Boucher, 2009). En sntesis, la

actividad mucociliar defectuosa secundaria a la insuficiente hidratacin del moco hace que las vas respiratorias

sean incapaces de eliminar bacterias. Se producen infecciones intermitentes y crnicas por Staphylococcus aureus

y Pseudomonas.; adems de reacciones humorales y celulares que inducen destruccin tisular adicional a la

infeccin. (Robbins, 2003)

Los efectos de la Fibrosis Qustica sobre el aparato digestivo son diversos. En el pncreas

exocrino, parece que la ausencia del canal

en la membrana apical del epitelio ductal

pancretico, altera la funcin de

intercambiador de Cl-/HCO3- de dicha

membrana para secretar HCO3- y Na+

hacia el conducto. La incapacidad de

secretar sodio, bicarbonato y agua, dan

lugar a una retencin de enzimas en el

pncreas y finalmente a una destruccin

de casi todo el tejido pancretico

(Boucher, 2009). Especficamente, cuando

hay una alteracin en la protena CFTR se

alteran la formacin del lquido

pancretico, producindose un lquido ms

viscoso de lo normal y adems que tiene baja concentracin de bicarbonato, esto hace que disminuya el

pH de la secrecin favoreciendo la activacin enzimtica de los cimgenos contenidos en ella lo que

ocasionara el dao pancretico. Algunos pacientes producto de esta destruccin masiva del pncreas

pueden tener solo la porcin endocrina del pncreas (Islotes) sin alteracin. (Lizarazo, July/Sept. 2008)

Figura 6: Pulmn en Fibrosis Qustica: Se logra apreciar el tejido fibroso presente en esta patologa.

Figura 7: Pncreas en Fibrosis Qustica: Se logra apreciar la degeneracin del tejido pancretico producto de la activacin cimgena posterior a la disminucin de bicarbonato en la secrecin pancretica y a la obstruccin ductal pancretica.

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Junto con esto, el epitelio intestinal, por la falta de secrecin de cloro y agua, tiene alterada la

capacidad de limpiar las mucinas secretadas y otras molculas de las criptas intestinales. La secrecin

reducida de lquidos mediada por la CFTR empeora por la absorcin excesiva de los mismos en la

porcin distal del intestino que reflejan las anomalas en la regulacin de la absorcin de sodio mediada

por CFTR. Estas dos disfunciones provocan la desecacin del contenido intraluminal y la obstruccin de

los intestinos delgado y grueso. (Boucher, 2009) Muchas veces se pueden encontrar gruesos tapones

viscosos de moco en el intestino delgado (ID) de pacientes recin nacidos; estos, provocan la

obstruccin del ID lo que se conoce como leo-meconial. (Robbins, 2003)

En el sistema hepatobiliar, la secrecin deficiente de cloro y agua, en los conductos hepticos

ocasiona retencin de las secreciones biliares y cirrosis biliar local, as como proliferacin de los

conductos biliares. La incapacidad del epitelio de la vescula biliar para secretar sal y agua puede originar

colelitiasis. Las molculas de colesterol tenderan a decantar y producto del enlentecimiento de la

movilizacin de las secreciones se potenciaran mecanismos de generacin de clculos. Adems el

volumen de bilis expulsado se vera disminuido, quedando un volumen residual significativo en la

vescula.

Los pacientes con Fibrosis Qustica secretan una cantidad casi normal de sudor hacia el acino

glandular, pero son incapaces de absorber el NaCl del sudor durante su paso por el conducto glandular

puesto que las clulas epiteliales ductales no pueden absorber cloro. (Boucher, 2009)

En relacin al sistema genitourinario masculino, se desarrollan mecanismos similares.

Caractersticamente se producen lesiones producto de la obstruccin del epiddimo y del conducto

deferente por un fluido ms denso de normales, responsable de la azoospermia y la infertilidad. En el

caso del sistema femenino, alrededor del 20% de las mujeres Fibrosis Qustica son estriles por los

efectos de la neumopata crnica sobre el ciclo menstrual; por la consistencia y la densidad del moco

cervical que bloquea la migracin de la esperma y quizs por las alteraciones de las trompas de

Falopio/Pared uterina en el transporte de lquidos. (Boucher, 2009)

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7. Signos & Sntomas Generales

Podemos diferenciar cinco etapas en las cuales se evidencian los signos y sntomas ms

frecuente en la Fibrosis Qustica. Estos deben ser observados oportunamente por el agente de la salud,

ya que a estadios tardos, es decir, una vez que el nio crece, el pronstico empeora. Ante la mnima

sospecha de esta patologa el mdico debe derivar a un centro de referencia de mayor complejidad para

realizar la confirmacin del diagnstico, basndose en una historia sugerente o hallazgos clnicos

significativos. El paciente debe ser derivado de inmediato, ya que requiere de un inicio precoz de

cuidados multidisciplinarios (Ministerio de Salud, Gua Clnica: Fibrosis Qustica, 2007). Las

manifestaciones clnicas que suelen presentarse en esta patologa se muestran a continuacin:

Tabla 1: Sintomatologa predominante en Fibrosis Qustica por etapas etarias.

1. Recin nacidos y lactantes menores que presenten historia de:

2. Lactantes:

Ileo-meconial.

Ictericia neonatal prolongada

Sndrome de edema, anemia, desnutricin.

Esteatorrea, sndrome de mala-absorcin.

Incremento ponderal inadecuado.

Vmitos recurrentes.

Tos y/o sibilancias recurrentes o crnicas.

Neumona recurrente o crnica.

Retardo del crecimiento.

Diarrea crnica.

Prolapso rectal.

Sabor salado de piel.

Hiponatremia e hipocloremia crnicas

3. Pre-escolar: 4. Escolares:

Tos y Sibilancias crnicas inexplicadas sin respuesta a tratamiento.

Incremento deficiente de peso y talla.

Dolor abdominal recurrente.

Prolapso rectal.

Invaginacin intestinal.

Diarrea crnica.

Hepatomegalia inexplicada.

Plipos nasals.

Sntomas respiratorios crnicos inexplicados.

Sinusitis crnica, poliposis nasal.

Bronquiectasias.

Diarrea crnica.

Sndrome de obstruccin intestinal distal.

Pancreatitis.

Prolapso rectal, hepatomegalia.

5. Adolescentes y adultos:

Enfermedad pulmonar inexplicada.

Dolor abdominal recurrente.

Pancreatitis.

Sndrome de obstruccin intestinal distal.

Cirrosis heptica e hipertensin portal.

Retardo del crecimiento.

Esterilidad masculina con azoospermia y disminucin de la fertilidad en mujeres.

La mayora de los sntomas respiratorios se desarrollan en etapas tempranas de la vida. La

enfermedad pulmonar como forma de presentacin primaria de la enfermedad ocurre en

aproximadamente un 40% de los casos de Fibrosis Qustica. La tos recurrente y persistente es frecuente

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entre las manifestaciones clnicas. Eventualmente esta tos puede ser diaria, transformndose a menudo

en una tos paroxstica. La constante inflamacin producto de las infecciones conducen progresivamente

al dao tisular de la va area. Adems de esto, la infiltracin de neutrfilos contribuye aun mas a la

destruccin progresiva de las paredes de la va area. (Ministerio de Salud, Gua Clnica: Fibrosis

Qustica, 2007)

8. Diagnosticando la Fibrosis Qustica

El examen Gold Standar destinado al diagnostico de la Fibrosis Qustica es el Test del Sudor. Este

es uno de los aspectos ms relevantes en el manejo de esta patologa y es fundamental realizarlo en

forma precoz. (MedlinePlus, Prueba de electrolitos en el sudor, 2011)

Test del sudor

Es una prueba que mide el nivel de cloruro en el sudor.

Se realiza en dos etapas:

1. Iontoforesis con pilocarpina: Se aplica un qumico

incoloro e inodoro que causa sudoracin en un rea

pequea de un brazo o una pierna. Luego se coloca un

electrodo al brazo o la pierna y se enva una corriente

elctrica dbil al rea para estimular la sudoracin.

2. Limpieza del rea estimulada y recoleccin y medicin

del sudor: La recoleccin es mediante un pedazo de

papel de filtro o gasa, o en un espiral de plstico.

Despus de 30 minutos, el sudor que se ha recolectado

se enva a un laboratorio clnico para su anlisis y medicin de los niveles de cloro con un

cloridmetro digital.

Para realizar este test, no se necesita de ninguna preparacin previa al paciente. No es doloroso,

algunas personas pueden sentir un leve hormigueo al momento de la iontoforesis. (MedlinePlus, Prueba

de electrolitos en el sudor, 2011).

Dado que la presentacin clnica de la enfermedad es muy variable, hay que considerar que slo

se puede diagnosticar Fibrosis Qustica cuando se piensa en ella, por lo que las pruebas para

diagnosticarla, deben ir respaldadas por criterios de sospechas de la enfermedad. Segn la OMS, los

nios que presenten al menos uno de los antecedentes nombrados a continuacin, deben ser derivados

para que se les aplique test del sudor (Ministerio de Salud, Orientaciones Tcnicas Programticas para

Diagnsitco y Tratamiento 2012, 2012).

Figura 8: Sobre cmo se realiza un Test del sudor.

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Tabla 2: Signos a considerar para realizar Test del Sudor.

Neumona a repeticin (2 ms anuales)

Sndrome bronquial obstructivo refractario a tratamiento o persistente

Tos crnica de causa no precisada

Diarrea crnica, esteatorrea

Desnutricin crnica

Trada: anemia, edema e hipoproteinemia en el lactante

Deshidratacin hiponatrmica con alcalosis metablica hipoclormica

leo meconial

Prolapso rectal

Ictericia neonatal prolongada

Obstruccin intestinal distal

Hepatomegalia y/o enfermedad heptica inexplicadas

Hermano con diagnstico de Fibrosis Qustica

Hermano fallecido por causas respiratorias

Imgenes radiolgicas intersticiales o retculo-nodulares persistentes o crnicas

Bronquiectasias

Hipocratismo digital

Presencia de Pseudomonas aeruginosa o Estafilococo dorado en esputo a cualquier edad.

Tabla 3: Valores de referencia para el test del sudor.

Nota: En lactantes valores sobre 30 son sospechosos y debe repetirse segn evolucin clnica.

Aunque las pruebas genticas se han convertido en mtodos importantes para diagnosticar la

fibrosis qustica en nios, la prueba del cloruro en sudor sigue siendo la ms importante. Cuando esta se

realiza por tcnicos capacitados, en un laboratorio con experiencia y de confianza, la prueba de sudor

puede ser la mejor prueba para diagnosticar Fibrosis Qustica. Se recomienda ser realizada en un centro

de cuidado acreditado por la Fundacin de Fibrosis Qustica donde se siguen estrictos directivas para

asegurar la exactitud de los resultados. (Cystic Fibrosis Foundation, 2011).

Estudio Gentico de la Fibrosis Qustica

El estudio gentico permite actualmente un diagnstico definitivo en la mayora de los pacientes

(Escobar & Sojo, 2002). Es el nico mtodo capaz de establecer si otros miembros de la familia son

portadores entre los parientes sanos de un caso con mutaciones conocidas (Ministerio de Salud,

Orientaciones Tcnicas Programticas para Diagnsitco y Tratamiento 2012, 2012).

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Se han informado ms de 1300 mutaciones causantes de Fibrosis Qustica distintas que se

analizan gracias a la secuenciacin completa del gen CFTR realizada por algunos laboratorios. El anlisis

de ADN puede confirmar el diagnstico si se encuentra alguna mutacin, pero no excluirlo, pues se han

descrito casos atpicos de Fibrosis Qustica con secuenciacin gnica CFTR completamente normal lo que

refleja probablemente una mutacin en un gen para una protena que participa en el procesamiento

intracelular complejo del CFTR, o una protena con la que interacta en la superficie celular. La toma de

una muestra de sangre del cordn umbilical inmediatamente despus del nacimiento puede ser

recolectada para aplicar pruebas genticas y diagnosticar la Fibrosis Qustica evitando la realizacin del

test del sudor (Minasian, McCullagh, & Bush, 2005).

Actualmente, este tipo de diagnostico cobra una importancia preponderante a la luz de las

nuevas actualizaciones sobre frmacos experimentales, los cuales atenderan a las necesidades

especifcales de los distintos tipos de mutacin que pueden presentar los pacientes con Fibrosis Qustica.

Elastasa fecal a partir del recin nacido

En el periodo neonatal, determinar el estado de la funcin pancretica exocrina es

probablemente es una de las pruebas ms tiles y simples en el diagnostico de la Fibrosis Qustica.

(Minasian, McCullagh, & Bush, 2005). La elastasa es una enzima constitutiva de la secrecin pancretica

exocrina que cataliza la hidrlisis de elastina nativa. Sus caractersticas bioqumicas le confieren

resistencia en su paso a travs del tracto digestivo, concentrndose en deposicin 5 a 6 veces ms que

en lquido pancretico. La determinacin de los niveles de elastasa fecal humana se logra a partir de una

pequea muestra de heces mediante el mtodo ELISA, ya que es altamente sensible y especfico. Este

mtodo permite adems una diferenciacin en insuficiencia pancretica leve, moderada y grave.

(Ministerio de Salud, Orientaciones Tcnicas Programticas para Diagnsitco y Tratamiento 2012, 2012)

Tabla 4: Valores de referencia para elastasa fecal.

Nota: Elastasa debe ser normal al 3 da en recin nacidos de trmino y a las 2 semanas, en prematuros menores de

28 semanas de gestacin.

Tamizaje (Screening) neonatal

Consiste en la determinacin de tripsingeno inmunoreactivo en el perodo neonatal (Ministerio

de Salud, Orientaciones Tcnicas Programticas para Diagnsitco y Tratamiento 2012, 2012), en

muestras de sangre para verificar la funcionalidad del pncreas. Los niveles elevados de tripsingeno

indican fibrosis qustica (MedlinePlus, Examen de tripsingeno, 2011).

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9. Tratamiento/Medidas paliativas en la Fibrosis Qustica

No hay hasta ahora tratamiento que revierta efectivamente el error en las protenas CFTR.

Debido a esto, el enfoque teraputico se ha centrado en buscar medidas paliativas que aminoren los

efectos de esta alteracin gentica. Estos se basa fundamentalmente en tres pilares:

Conseguir una nutricin adecuada,

Utilizar medicamentos que luchen contra la infeccin e inflamacin respiratorias, ya que es la

complicacin ms comn.

Realizar con regularidad la terapia fsica consistente en fisioterapia respiratoria, ejercicios de

fortalecimiento de la musculatura del trax para prevenir deformidades y la prctica de algn

deporte.

El tratamiento debe ser individualizado, riguroso y cubrir todas las necesidades teraputicas del

enfermo, en todas las etapas, tanto estables como en las exacerbaciones.

Dentro del tratamiento se deben considerar los mltiples

mbitos de afeccin de la Fibrosis Qustica:

1. Respiratorio

a. Infecciones: La identificacin de microorganismos

causantes de infeccin es fundamental para aplicar un

tratamiento antibitico de acuerdo a su sensibilidad, esto

con el fin de disminuir la inflamacin secundaria. Dentro de

los microorganismos ms frecuentes estn: Pseudomonas

aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,

entre otros. Dependiendo de si estos son resistentes o no, se aplicarn los antibiticos

respectivos o la asociacin de varios de ellos para combatir la infeccin. Se utiliza: Cloxacilina,

Vancomicina, Amoxicilina, Ciprofloxacilina. Tambin se administran antibiticos inhalados

(principalmente por Pseudomonas aeruginosa) como:

TOBIR, Colistin y Amikacina.

b. Obstruccin: si hay presencia, se administran

medicamentos como corticoides.

c. Inflamacin: siempre est presente, pero aumenta tras

infeccin. Se utiliza Ibuprofeno, Azitromicina y Corticoides

sistmicos.

d. Kinesioterapia respiratoria: Debe ser diaria, dos veces por

da, aun cuando el estado del afectado sea estable. Puede

Figura 10: Kinesioterapia: Lactante recibiendo masajes respiratorios- Kinesioterapia.

Figura 9: Paciente utilizacin de Fluttler.

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ser aplicada por profesionales y por la misma familia del paciente. A partir de las 5 aos. el uso

del Fluttler 20 min por da es importante en el tratamiento. Tambin el uso de chalecos

vibradores ayuda a la movilizacin y eliminacin de secreciones bronquiales.

2. Nutricin: Es difcil manejar la alimentacin de estos enfermos que habitualmente presentan mal

apetito por el estado infeccioso pulmonar y la sensacin de saciedad dada por la ingesta

permanente de secreciones espesa e infectadas, vaciamiento gstrico lento y reflujo

gastroesofgico (ERGE). El aporte calrico debe ser del 110-200%, en una dieta hiperproteca,

normo o hipergrasa, hidratos de carbono no mayor al 40% del total. Cuando hay presencia de

insuficiencia pancretica se requiere administracin de enzimas pancreticas (lipasa). Se

administran vitaminas liposolubles modificadas (que no requieran de enzimas pancreticas)

3. Trasplante pulmonar: La cada sostenida e irrecuperable del volumen espiratorio forzado del 1

segundo bajo 30%, hacen plantear la necesidad de trasplante. Ha habido notables mejoras en las

tcnicas quirrgicas, por lo que las expectativas de vida post-trasplante han mejorado

considerablemente.

Dentro del tratamiento, el apoyo sicolgico profesional tanto al paciente como a la familia es de

gran importancia en las etapas ms duras de la enfermedad como son, el diagnstico, la adolescencia,

sexualidad y etapa terminal. (Largo Garca, 2009).

10. Pronstico de la Fibrosis Qustica

La realizacin de un diagnstico precoz es crucial, y est directamente relacionado con el

pronstico de la Fibrosis Qustica (Largo Garca, 2009). La evolucin de la enfermedad es muy variable

de acuerdo con su heterognea presentacin clnica. Mayoritariamente est marcada por el

compromiso de la funcin respiratoria, pues el dao pulmonar se va produciendo progresivamente

desde el nacimiento, el enfoque del manejo respiratorio y nutricional es crucial para pronstico de la

Fibrosis Qustica (Snchez I, 2001). Por esta razn, la muerte suele darse, generalmente, como

consecuencia de las complicaciones pulmonares. (Ministerio de Salud, Gua Clnica: Fibrosis Qustica,

2007)

El promedio de vida de las personas que padecen fibrosis qustica y viven hasta la adultez en

pases desarrollados es de 37 aos. En cambio, en nuestro pas, la sobrevida de la fibrosis qustica es de

aproximadamente 12 aos. Esto se explica, en parte, en que el proceso diagnstico y la edad a la cual

este se realiza, son esenciales para el pronstico y la sobrevida de estos pacientes. (Ministerio de Salud,

Gua Clnica: Fibrosis Qustica, 2007).

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11. Actualizacin sobre Fibrosis Qustica

En los ltimos aos se ha avanzado mucho en el conocimiento y tratamiento de la enfermedad,

pero a pesar de eso, sigue siendo una patologa sin curacin. La esperanza de vida se ha incrementado

notablemente gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatologa de esta enfermedad y al tratamiento

multidisciplinario hacia los afectados.

Como la principal causa de muerte son las complicaciones pulmonares (Ministerio de Salud,

Gua Clnica: Fibrosis Qustica, 2007), los cientficos clnicos han centrado sus investigaciones en

encontrar medidas preventivas o tratamientos efectivos contra infecciones pulmonares en pacientes

con Fibrosis Qustica. "Encontrar un antibitico que despus de aplicarse se encuentre en grandes

concentraciones en las vas respiratorias inferiores es difcil, y en especial en pacientes con tantos problemas

como los que sufren de Fibrosis Qustica." (Ocampo, 2013).

A continuacin presentaremos algunas de las ltimas publicaciones en torno al tratamiento de

las infecciones pulmonares en pacientes con Fibrosis Qustica:

Una de las principales complicaciones producto de la alteracin de la secrecin mucosa de los

epitelios es la infeccin por Pseudomonas aeruginosa. (Largo Garca, 2009) (Ministerio de Salud, Gua

Clnica: Fibrosis Qustica, 2007) (Robbins, 2003) A partir de este antecedente, mltiples estudios se han

realizado considerando la aplicacin de antibiticos nebulizados. Por ejemplo, en Junio de 2013,

investigadores espaoles afirman en su publicacin " Inhaled antibiotics for the treatment of chronic

bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis: systematic review of randomised

controlled trials" que los antibiticos inhalados son probablemente el tratamiento ms seguro y efectivo

para infecciones por Pseudomonas, pero es necesario el desarrollo de nuevos antibiticos que cumplan

los objetivos bactericidas y junto con el desarrollo sistemas de inhalacin ms sofisticados. (Miz, y

otros, June 2013)

Otro grupo espaol afirma que el uso de Colistin administrado a travs del sistema de riego

Ineb proporciona beneficios clnicos en relacin a las exacerbaciones de la patologa, mejora de la

funcin pulmonar y la satisfaccin del paciente. (Quintana-Gallego, 2013)

Junto con esto, se ha llegado a pensar que el uso de Glutatin Nebulizado podra mejorar la

funcin pulmonar y disminuir la exacerbacin pulmonar al disminuir el estrs oxidativo pulmonar, pero

finalmente se concluyo que no hay asociacin entre el glutatin inhalado y cambios en los marcadores

de oxidacin, protelisis, o inflamacin. (Griese, y otros, March 2013)

Adems de esto, se ha encontrado que el pH de las secreciones hipermucosas presentes en

animales (cerdos) con Fibrosis Qustica es ms acida de lo normal, esto se explica porque la protena

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CFTR adems de transportar cloruro interviene en la homeostasis del ion bicarbonato (HCO3-).

(Lizarazo, July/Sept. 2008) Sin CFTR, la secrecin epitelial de HCO 3- en las vas respiratorias es

defectuoso, por lo que el pH cae e inhibe la funcin de los antimicrobianos, y por lo tanto impide la

destruccin de las bacterias que entran en los pulmones del recin nacido. Estos hallazgos sugieren que

el aumento del pH en las secreciones mucosas podra prevenir y enfrentar de mejor manera la infeccin

inicial en los pacientes con Fibrosis Qustica. (Pezzulo, July 2012).

Los tratamientos futuros estn orientados a la terapia gnica y activacin de las formas mutadas

de la CFTR. Una de estas terapias es a base de Lumacaftor (VX-809), frmaco diseado para ser eficaz

en pacientes que tienen la mutacin F508. Su mecanismo de accin tiene como fin aumenta el trfico de

la protena CFTR mal plegada a la membrana celular (Sheridan, 2011). Actualmente se encuentra en

Fase IIa. Particularmente en un estudio realizado en EEUU durante 2011 se demostr que Vx-809 tiene

actividad biolgica con un impacto positivo sobre la funcin de CFTR en la glndula sudorpara. (Clancy,

Rowe, Accurso, Aitken, & Amin, 2011)

La mutacin G551D, caracterizada por un cambio de aminocidos, glicina por aspartato, tiene

como resultado la codificacin de un canal CFTR que desde su sntesis queda cerrado. Este a pesar de

ser capaz de traslocar hacia la membrana, no tiene la capacidad de transportar cloruro. Se descubri

que el frmaco experimental VX-770, podra aliviar la enfermedad en algunos pacientes. El compuesto

abre el canal CFTR que se encuentra cerrado en esta mutacin. En sus primeros ensayos con pacientes

se observo que haba una significativa mejora de la capacidad respiratoria luego de algunas semanas de

tratamiento. los resultados beneficiosos se mantuvieron todo el ao que duro el estudio, entre ellos

destaca que la tasa de incidencia hospitalaria por infecciones pulmonares decreci, adems de

aumentar su peso entre tres y cuatro kilogramos. (Rowe, Clancy, & Sorscher, 2011)

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12. Discusin del caso clnico

A continuacin se presenta un cuadro resumen con todos los padecimientos que el paciente

experimento en vida.

Tabla 5: Padecimientos del paciente.

Padecimiento Nota

Ileo-meconial Al nacer

Cuadro de Gastroenteritis, Bronconeumona, Deshidratacin Tres meses de vida

Bronconeumona Siete meses de vida

Madre refiere que nio sabe a sal Cloro en sudor, no concluyentes.

Tos y expectoracin mucosa, hipoxia crnica, hipocratismo digital, crepitaciones. --> Dao Pulmonar Crnico

A los tres aos siguientes

2 Test de sudor --> 124 mEq Na y 123 mEq Cl Positivo

Anemia normoctica normocrmica Hb = 12,3 g/dL

Colelitiasis, calculo de 12mm de dimetro, ALP = 285 U/L

Insuficiencia Pancretica Exocrina

Esta patologa al ser gentica comienza a desarrollar su fenotipo desde tempranas etapas del

desarrollo intrauterino. Todos los sntomas presentados por el paciente guardan relacin con la Fibrosis

Qustica. Como se expuso anteriormente en la seccin 6. "Fisiologa y Fisiopatolgica del Canal CFTR",

muchos pacientes con Fibrosis Qustica presenta Ileo-meconial, que es producto entre dos mecanismos

fisiopatolgicos que afectan el aparato digestivo, la hiposecrecin de bicarbonato en sistema ductal

pancretico con resultado de activacin de cimgenos, y la mala absorcin de nutrientes producto del

desbalance electroltico que se da a lo largo del intestino delgado. Los cuadros infecciosos pulmonares

recurrentes tambin son caracterstico de los pacientes con Fibrosis Qustica (Boucher, 2009) (Robbins,

2003).

Una de las claves en la pesquisa de esta patologa se relaciona con el discurso emitido por la

madre del paciente, ella ha notado que desde hace algunos meses al besar al nio este sabe mucho a

sal". Si bien no es un signo o un sntoma que cause problemas al paciente, la referencia de este indicio

hacen pensar inmediatamente al mdico esta afeccin, por lo cual indicar realizar un test de sudor el

cual fue inconcluso. El por qu de que el examen Gold Standar de la Fibrosis Qustica diera un resultado

negativo siendo positivo se relaciona principalmente con metodologa no estandarizada y a errores

tcnicos (espordica realizacin de la prueba, personal inexperto, inadecuada estimulacin y toma de

muestra, contaminacin, evaporacin, condensacin, transporte, errores en el peso, en la dilucin y

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elucin, en el anlisis de electrlitos, en los clculos de los resultados y en la interpretacin equivocada

de stos) (Arch. Argentinos de Pediatra, 1999).

Si bien el diagnostico a travs del test del sudor fue decisivo y respaldado por la sintomatologa

presentada, es necesario realizar estudios genticos, gastrointestinales, respiratorios, evaluacin

nutricional, entre otros, con el fin de generar un tratamiento personalizado que cumpla con todos los

requerimientos necesarios. Cabe destacar que la mayora de los pacientes con Fibrosis Qustica cursan

con alteraciones alimentarias, siendo en este caso, un indicador de esta situacin la anemia normoctica

normocrmica sugerente de enfermedad crnica que el laboratorio clnico logro pesquisar. Junto con lo

anterior, se demostr una creatinina plasmtica de 0,3 mg/dl, para un valor mnimo de 0,7 mg/dl, lo que

hace pensar en una emaciacin muscular producto de la Fibrosis Qustica. Adems de esto, los niveles

sricos de ALP se encuentran elevado, concentraciones concordantes con una alteracin obstructiva de

los conductos de secrecin de bilis.

Las manifestaciones sindromtica en este caso clnico son las tpicas, siendo lo ms cuestionable

el retraso en el diagnostico. El retraso en el diagnstico de este paciente, al parecer, no se debi a una

mala interpretacin clnica o sindromtica del cuadro, ni tampoco al hecho de que fuera un cuadro

atpico o de que no haya estado la sospecha clnica, si no a una falta de seguimiento por parte del

personal de salud. De haberse tomado las medidas necesarias de seguimiento del paciente y de la

certeza de la realizacin de exmenes, el diagnstico hubiese sido con mucha anterioridad, teniendo

posiblemente una mayor sobrevida y una funcin pulmonar y pancretica en mejor estado. En el

contexto de que el nivel de subdiagnstico en nuestro pas es superior al 50%, el seguimiento durante el

proceso diagnstico es fundamental para disminuir este porcentaje, sin dejar de lado los gastos

econmicos y emocionales para la familia de los pacientes. Adems, muchas veces, los pacientes son

diagnosticados con otras patologas, lo que deriva en gastos innecesarios para el sistema de salud.

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13. Conclusiones Finales

En los aos 30 cuando se describi la enfermedad, menos del 50% de las personas con Fibrosis

Qustica superaba el ao de vida. Tras aportaciones importantes en las descripciones clnico-patolgicas

de la Fibrosis Qustica y el desarrollo de tcnicas de biologa y gentica molecular se ha logrado avanzar

en el conocimiento de esta patologa y por tanto la esperanza de vida de los pacientes ha aumentado

considerablemente (Federacion Espaola de Fibrosis Qustica, 2013).

Sin dudas, cabe recalcar alguno de los principios importantes que rigen la Fibrosis Qustica,

como por ejemplo que:

La Fibrosis Qustica es una patologa de herencia autosmica recesiva con una incidencia en

Chile de unos 30 pacientes nuevos cada ao y una sobrevida aproximada de 12 aos. Est

relacionada con una mutacin del gen correspondiente a la protena CFTR, encargada del

transporte de Cl-, siendo el resultado final una alteracin en su funcin y por tanto, la

imposibilidad de transporte de esta sustancia.

Los tejidos afectados presentarn una funcin anmala del transporte inico no solo de cloruro,

sino tambin de Na+, HCO3- y de agua, que estn relacionados con la funcin de CFTR, lo que

provocar anomalas en transporte, secrecin y revestimiento epitelial. Mltiples sistemas se

ven afectados en esta patologa, por lo que la sintomatologa es muy variable. El principal

sistema afectado es el respiratorio y la enfermedad pulmonar es la representacin primaria,

donde el dao pulmonar se va produciendo progresivamente desde el nacimiento. Solo se

puede diagnosticar Fibrosis Qustica cuando se piensa en ella, lo que quiere decir que el

diagnstico debe ir respaldado por sospechas clnicas. El test del sudor es considerado el mejor

mtodo diagnstico cuando se realiza por tcnicos capacitados en un laboratorio con

experiencia y de confianza.

Aun no se ha desarrollado un tratamiento que cure la Fibrosis Qustica, por lo que estos estn

direccionados a aminorar los efectos de esta alteracin, principalmente en lo que respecta a la

nutricin y al sistema respiratorio, donde el uso de antibiticos inalados y la kinesioterapia

respiratoria ha tomado gran relevancia. ltimamente el trasplante pulmonar es considerado un

tratamiento eficaz y que mejora considerablemente la sobrevida de los pacientes ms

afectados. Es importante destacar que el apoyo sicolgico brindado al paciente y a su familia es

de gran importancia, sobre todo en las etapas ms duras de la enfermedad.

En la Fibrosis Qustica, as como en muchas otras patologas, prima evidenciar los signos y

sntomas caractersticos en los pacientes, a una edad temprana y de una forma oportuna y

precoz, lo que est directamente relacionado con un pronstico favorable de la enfermedad. La

supervivencia a largo plazo es notablemente mejor en los pacientes sin insuficiencia

pancretica. La muerte sobreviene generalmente por complicaciones pulmonares.

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Es importante una correcta interpretacin clnica del cuadro sindromtico y un efectivo

seguimiento de la enfermedad por parte del personal de salud para que no se produzcan

retrasos en el diagnstico de patologas con un pronstico tal como la Fibrosis Qustica. Las

revisiones peridicas, por tanto, sern bsicas para alcanzar una buena calidad de vida y buen

pronstico

Dentro del diagnstico, la realizacin de pruebas bioqumicas y su correcta interpretacin

cobran una gran relevancia, puesto que son vitales para determinar la sospecha y confirmacin

precoz de la Fibrosis Qustica y por tanto, un correcto direccionamiento en el tratamiento,

mejorando as el pronstico de esta patologa.

Actualmente existen mltiples investigaciones en bsqueda de una cura para la Fibrosis

Qustica, donde la terapia gnica ha cobrado relevancia pero sin lograr ntegramente este

objetivo. Existen numerosos estudios cuyo fin es la bsqueda del tratamiento ms adecuado

para la Fibrosis Qustica, los que se basan principalmente en la utilizacin de diversos

antibiticos que van en direccin de mejorar la funcin pulmonar y la satisfaccin del paciente.

Para concluir, es necesario recalcar que el mdico de atencin primaria juega un papel

preponderante en relacin a la calidad de vida y la sobrevida de pacientes con fibrosis qustica, ya que es

responsabilidad de los agentes de salud el seguir acuciosamente a los pacientes, aun ms si se sospecha

una enfermedad con un pronstico tal como la Fibrosis Qustica, puesto que si no se toman medidas

teraputicas oportunas y personalizadas en torno al fenotipo del paciente, la calidad de vida y el

pronstico de este mal se ven afectadas negativamente.

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14. Referencias Bibliogrficas

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