FUNKCE, REGULACE A SEKRECE GLUKOKORTIKOIDŮ

Jan Burian2.LF UK18.4.2011Kruh 7

Úvod Kůra nadledvin – žláza s vnitřní sekrecí,

produkuje steroidní hormony – glukokortikoidy, mineralokortikoidy, androgeny

Vznikají biosyntézou z cholesterolu Hlavním fyziologicky významnými

glukokortikoidy jsou kortizol a kortikosteron (7:1)

Glukokortikoidy umožňují přednostní energetické využití bílkovin a tuků. Ve svalech, kostech a tukové tkáni mají katabolický účinek, ale v játrech mají anabolický účinek, zvyšují syntézu glukózy a glykogenu

Sekrece glukokortikoidů

Kůra nadledvin

Zona fasciculata

Zona reticularis

Glukokortikoidy v krvi

Vázané (90-95%) – na globulin alfa zvaný transkortin = globulin vázající kortikosteroidy (CBG)

A část na albumin (nižší afinita než transkortin)

Vázané jsou fyziologicky inaktivní, slouží jako zásobárna

Kortikosteron se váže v menší míře, než kortizol má kratší poločas v cirkulaci

hormon Poločas v cirkulacikortizol 60-90 minut

kortikosteron 50 minut

Glukokortikoidy v krvi

Volná frakce – jen asi 5-10% Fyziologicky aktivní

Metabolismus a exkrece glukokortikoidů Metabolizovány v játrech Kortizol redukován

dihydrokortizol tetrahydrokortizol + konjugace s kys.glukoronovou

Metab.kortikosteronu velmi podobný (netvoří se 17-ketosteroidní deriváty)

vzniklé látky nemají glukokortikoidní aktivitu

25% do žluči – stolicí ven, 75% vyloučeno močí

Buněčný mechanismus účinků kortizolu

Buněčný mechanismus účinků kortizolu Po průchodu buněč.membránou (lipofilní

částice) se váže na cytoplazmatický vazebný protein (cytoplazmatický receptor)

Komplex hormon-receptor + TF (AP-1) interagují se specifickými regulačními DNA sekvencemi (glucocorticoid response elements)

Indukuji x reprimují transkripci genů do mRNA

Syntéza proteinů začíná cca po 45-60 minutách

Účinky glukokortikoidů Na metabolismus sacharidů Proteinů Tuků Rezistence vůči stresu Permisivní působení Vaskulární reaktivita Účinky na nervový systém Na metabolismus vody Antizánětlivé účinky

Účinky na metab.sacharidů Kortizol stimuluje glukoneogenezi v

játrech (6-10x) a glykogenezi (z glukózy)Dvojí účinek

Snižuje vychytávání glukózy ve svalech a tukuStoupá glykémie v

plazměZvyšuje množství enzymů zodpovědných za konverzi

AK na glukózustoupá schopnost glukoneogeneze v

játrech

Diabetes nadledvin

!!! Vysoké hladiny glukokortikoidů z dosud ne zcela jasných důvodů snižují citlivost tkání (svalová, tuková) na stimulační účinky inzulinu na vychytávání glukózy

Možná kvůli zvýšené hladině mastných kyselin způsobené glkk. Horší citlivost tkání

Hladina glukózy nad 50% normálu je diabetes nadledvin

glykémi

einzulin

Účinky na metab.proteinů

Redukce intracelulárních

proteinů

• Snížená tvorba RNA - syntéza proteinů

• Snížený transport AK do extrahepatických tkání

• Zvýšený katabolismus proteinů přítomných v buňce

• Celkový úbytek proteinů v buňkách (kromě jater)

• Vysoké množství GKK.může vést k svalové slabosti

Zvýšené množství

jaterních a plazmatických

proteinů

• Všude jinde kromě plazmy a jater dochází k úbytku koncentrace proteinů

• Plazmatické proteiny produkovány v játrech – uvolňovány do krve

• Vliv na zvýšení dopravy AK do jater a produkci enzymů nutných pro proteosyntézu

Účinky GKK. na metab.proteinů - souhrn

Mobilizace AK z periferních tkání

Zvýšená koncentrace AK v plazmě a jejich lepší transport do jaterních

buněk

Zvýšení jaterních enzymů potřebných pro syntézu

proteinů

Deaminace AK – tvorba

kys.močové a moči

Zvýšená syntéza

bílkovin v játrech

Zvýšená konverze AK na glukózu

Zvýšená tvorba plazmatické bílkoviny v

játrech

Účinky GKK. na metab.tuků

Mobilizují mastné kyseliny (MK) z tukové tkáně, podněcují buňky k oxidaci MK – získávání energie

Mechanismus není zcela znám Nejspíš v důsledku nižších konc.glukózy v

tukových buňkách – glukóza se mění glykolýzou na glycerol-3-fosfát, ten nutný pro ukládání triacylglycerolů (TAG), v jeho nepřítomnosti dochází k úniku TAG z buněk

Metabolismus se posouvá – nejdříve dochází k využití glukózy, později může (v řádu několika hodin) využívat tuky -například v době hladovění

Permisivní působení

Nutnost přítomnosti malého množství GKK.pro metabolické reakce, ačkoli samy tyto reakce nevyvolávají

Kalorigenní účinek = zvýšení spotřeby kyslíku a produkce tepla glukagonu a katecholaminů

Vaskulární reaktivita

Při nedostatku GKK.přestanou hladké svaly cév reagovat na noradrenalin a adrenalin

Nedostate

k GKK.

• Nereagují na adrenalin a noradrenalin

• Kapiláry se dilatují

Hladké svaly cév

• Podáním GKK.se obnoví vaskulární reaktivita

• Zpomaluje rozvoj šoku

Vaskulární

kolaps

Antizánětlivé účinky kortizolu

1) •Blokuje raná stádia zánětu•Nedovolí ani nástup zánětu

2) •Zánět zahájen•Potlačení zánětu, zvyšuje rychlost hojení – mobilizace AK k opravě tkání, glukoneogeneze, energie z MK

Antizánětlivé účinky kortizolu v (prevenci) zánětu1) •Stabilizuje lysozomální membrány

•Zamezuje ruptuře membrány a vylití proteolytických enzymů – způsobují zánět

2) •Snižuje propustnost kapilár•Zamezuje ztrátě plazmy do okolních tkání

3) •Snižuje migraci leukocytů do zanícené oblasti•Snižuje fagocytózu

4)• Potlačuje imunitní systém – redukuje

reprodukci lymfocytů• Snížené množství lymfocytů a protilátek

snižuje tkáňovou reakci, která by jinak vyvolávala zánět

5) •Tlumí horečku – snižuje uvolňování interleukinu 1, který působí na hypotalamický teplotní kontrolní systém

Regulace sekrece

Reakce na stres

Diurnální rytmus

Diurnální rytmus

Sekrece ACTH v nepravidelných pulsech během dne

Nejvíce ráno (4-10.h) , nejméně večer Cyklus se přizpůsobuje vstávání – před

probuzením se produkce ACTH zvyšuje Když se den ,,natáhne´´, cyklus se prodlouží Biologické hodiny v suprachiasmatických

jádrech hypotalamu (vlákna ze 3.neuronů sítnice odbočují v místě chiasma opticum do těchto jader) – střídání tmy a světla

Regulace - shrnutí

HypotalamausCRH

ACTH

Emoční stres - Dráhy z jader

amygdaly- Strach, úzkost,

obavy

Nociceptivní dráhy, dráhy

RF- Při poranění

Diurnální rytmus- Aferentace ze

suprachiasmatických jader (inf.z

retinohypothalamické dráhy)

Ncl.tractus solitarius

- Inhibiční přívod z baroreceptorů

(IX.X. nerv)

Sumárně fce.GKK.Játra – stimulace glukoneogeneze, zvýšení přísunu substrátů pro metabolismus z jiných tkání

Svaly, tuková tkáň – snížení vychytávání glukózy, zvýšená lipolýza, proteokatabolické účinkyOstatní tkáně – snížení migrace zánětových buněk do tkání, imunosuprese, nervy – nadbytek GKK.vede k dráždivosti a emoční labilitě, deficit k apatii a depresi

Literatura

Atlas fyziologie člověka – Silbernagl Přehled lékařské fyziologie –

Gannong Lékařská fyziologie – Trojan Poznámky k přednáškám z lékařské

fyziologie Medical physiology – Guyton Anatomie 3 – Radomír Čihák